ROCTAVIAN

ROCTAVIAN musi być podawany w infuzji dożylnej. Nie podawać w szybkim wlewie ani w bolusie.

Produkt leczniczy należy podawać w miejscu, w którym w razie konieczności leczenia reakcji na infuzję bezzwłocznie dostępny jest zarówno odpowiedni personel, jak i sprzęt.

Podawanie produktu leczniczego ROCTAVIAN można rozpocząć od prędkości infuzji 1 ml/min, którą można zwiększać co 30 minut o 1 ml/min do maksymalnej prędkości 4 ml/min. Prędkość infuzji można zmniejszyć lub infuzję można wstrzymać, jeżeli u pacjenta wystąpi reakcja związana z infuzją.

Opis ogólny

Waloktokogen roksaparwoweku to produkt leczniczy przeznaczony do terapii genowej, który powoduje ekspresję postaci SQ pozbawionego domeny B ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (hFVIII-SQ). Jest niereplikującym, rekombinowanym wektorem opartym na serotypie wirusa towarzyszącego adenowirusom AAV zawierającym cDNA postaci SQ pozbawionego domeny B genu ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII pod kontrolą promotora specyficznego dla wątroby.

Waloktokogen roksaparwoweku jest wytwarzany z wykorzystaniem systemu ekspresji bakulowirusa, który pochodzi z komórek Spedoptera frugiperda (linia komórek Sf9), i przy użyciu techniki rekombinowanego DNA

Skład jakościowy i ilościowy

Każdy ml roztworu do infuzji waloktokogenu roksaparwoweku zawiera 2 × 10 ¹³ genomów wektora. Każda fiolka zawiera 16 × 10 ¹³ genomów wektora waloktokogenu roksaparwoweku w 8 ml roztworu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera 29 mg sodu na fiolkę.

Przed podaniem waloktokogenu roksaparwoweku należy dokonać przeglądu istniejących produktów leczniczych pacjenta w celu ustalenia, czy nie należy ich zmodyfikować, aby zapobiec spodziewanym interakcjom opisanym w tym punkcie.

Po podaniu waloktokogenu roksaparwoweku należy monitorować przyjmowane przez pacjenta leki towarzyszące, zwłaszcza w trakcie pierwszego roku i ocenić ewentualną konieczność zmiany produktów leczniczych towarzyszących w oparciu o stan wątroby pacjenta i możliwe ryzyko. Po rozpoczęciu leczenia nowym lekiem zaleca się ścisłe monitorowanie poziomów aktywności ALT i czynnika VIII (np. co tydzień lub co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc) w celu oceny możliwego wpływu na aktywność obu tych parametrów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji in vivo. Produkty lecznicze lub substancje hepatotoksyczne

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków lub substancji hepatotoksycznych z powodu ograniczonego doświadczenia. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności waloktokogenu roksaparwoweku w tych okolicznościach.

Przed podaniem waloktokogenu roksaparwoweku pacjentom przyjmującym produkty lecznicze o możliwym działaniu toksycznym na wątrobę lub spożywającym inne środki o takim działaniu (w tym alkohol, preparaty ziołowe lub suplementy diety o możliwym działaniu toksycznym na wątrobę) oraz przed podjęciem decyzji co do dopuszczalności tego rodzaju środków po leczeniu waloktokogenem roksaparwoweku lekarze powinni wziąć pod uwagę, że mogą one obniżać skuteczność leczenia i zwiększać ryzyko wystąpienia cięższych reakcji ze strony wątroby, zwłaszcza w pierwszym roku po podaniu waloktokogenu roksaparwoweku.

Izotretynoina

U jednego pacjenta stwierdzono obniżoną aktywność czynnika VIII bez podwyższenia aktywności ALT po rozpoczęciu leczenia izotretynoiną o działaniu ogólnoustrojowym, po infuzji waloktokogenu roksaparwoweku; aktywność czynnika VIII wynosiła 75 j.m./dl w tygodniu 60 i przejściowo spadła do < 3 j.m./dl w tygodniu 64, po rozpoczęciu leczenia izotretynoiną. Po zakończeniu leczenia izotretynoiną w tygodniu 72, aktywność czynnika VIII wróciła do poziomu 46 j.m./dl w tygodniu 122. Badanie in vitro w ludzkich pierwotnych hepatocytach wskazało, że izotretynoina tłumiła ekspresję czynnika VIII niezależnie od hepatotoksyczności. Izotretynoina nie jest zalecana u pacjentów odnoszących korzyści z waloktokogenu roksaparwoweku.

Efawirenz

U jednego pacjenta z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV przyjmującego leczenie przeciwretrowirusowe obejmujące efawirenz, lamiwudynę i tenofowir stwierdzono podwyższenie wyników ALT, AST i GGT (> 5,0 × GGN) stopnia 3 według powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) oraz podwyższenie stężenia bilirubiny w surowicy stopnia 1 (> GGN oraz do 1,5 × GGN) w tygodniu 4 bez towarzyszących objawów, co wydaje się świadczyć o interakcji z efawirenzem. Reakcja nie uległa złagodzeniu pod wpływem leczenia kortykosteroidami, lecz odpowiedź zaobserwowano po odstawieniu efawirenzu, natomiast reakcja ustąpiła po zmianie schematu leczenia przeciwretrowirusowego na schemat bez efawirenzu.

U pacjenta wznowiono później leczenie profilaktyczne koncentratami czynnika VIII / środkami hemostatycznymi. Badanie in vitro w ludzkich pierwotnych hepatocytach wskazało, że efawirenz tłumił ekspresję czynnika VIII niezależnie od hepatotoksyczności. Efawirenz nie jest zalecany u pacjentów odnoszących korzyści z waloktokogenu roksaparwoweku. Należy rozważyć stosowanie terapii innych niż efawirenz.

Interakcje ze środkami, które mogą zmniejszać lub zwiększać stężenia kortykosteroidów w osoczu

Środki, które mogą obniżać lub zwiększać stężenie kortykosteroidów w osoczu (np. środki będące induktorami lub inhibitorami cytochromu P450 3A4) mogą obniżać skuteczność schematu leczenia kortykosteroidami lub nasilać u nich działania niepożądane.

Szczepienia

Przed infuzją waloktokogenu roksaparwoweku należy upewnić się, że szczepienia pacjenta są aktualne. Harmonogram szczepień pacjent może wymagać dostosowania, aby uwzględnić towarzyszące leczenie immunomodulacyjne. W trakcie leczenia immunomodulacyjnego pacjentom nie należy podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Aktywne zakażenia, zarówno ostre, jak i przewlekłe niekontrolowane; pacjenci ze znanym istotnym włóknieniem lub marskością wątroby.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występujące działania niepożądane na ROCTAVIAN to podwyższenie poziomu ALT (83%), AST (70%), LDH (57%) i CPK (48%), nudności (37%) i ból głowy (35%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Następujące opisane działania niepożądane opierają się na łącznie 141 pacjentach z badań 270-201 i 270-301, z których wszyscy otrzymywali dawkę 6 × 10 ¹³ vg/kg i byli obserwowani przez okres do 375 tygodni.

Działania niepożądane wymieniono według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości. Częstości ich występowania skategoryzowano poniżej: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych waloktokogenu roksaparwoweku

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a Jeden lub więcej przypadków poziomów aktywności czynnika VIII > 170 j.m./dl (GGN zastosowanego CSA) lub > 150 j.m./dl (GGN zastosowanego OSA). Patrz Opis wybranych działań niepożądanych.

^b Uznawane za działanie niepożądane jedynie w trakcie pierwszych 48 godzin po infuzji.

^c Odzwierciedla nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych powyżej GGN.

^d Wysypka obejmuje wysypkę grudkowo-plamistą i pokrzywkę.

^e Zmęczenie obejmuje senność i złe samopoczucie.

^f Reakcje na infuzję obejmują objawy, takie jak skórne, błon śluzowych i dróg oddechowych (w tym pokrzywka, świąd, wysypka grudkowo-plamista, kichanie, kaszel, duszność, wodnisty wyciek z nosa, łzawienie oczu i drapanie w gardle), żołądkowo-jelitowe (w tym nudności i biegunka), układu sercowo-naczyniowego (w tym podwyższone ciśnienie krwi, spadek ciśnienia krwi, tachykardia i stan przedomdleniowy) oraz mięśniowo-szkieletowe (w tym bóle mięśni i dolnej części pleców) jak również gorączka, drżenia i dreszcze.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje na infuzję

U 11 pacjentów (8%; 11/141) wystąpiły reakcje na infuzję, gdzie objawy podczas infuzji lub w ciągu około 6 godzin po jej zakończeniu obejmowały co najmniej jedno z niżej wymienionych: objawy dotyczące skóry, błon śluzowych i układu oddechowego (w tym pokrzywka, świąd, wysypka grudkowo-plamista, kichanie, kaszel, duszność, wodnisty wyciek z nosa, łzawienie oczu i drapanie w gardle), objawy ze strony układu żołądkowo-jelitowego (w tym nudności i biegunka), objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego (w tym podwyższone ciśnienie krwi, spadek ciśnienia krwi, tachykardia i stan przedomdleniowy) oraz objawy ze strony układu mięśniowo-szkieletowego (w tym bóle mięśni i dolnej części pleców), jak również gorączka, drżenia i dreszcze. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 1 godzinę (zakres: 0,25; 5,87) od momentu rozpoczęcia infuzji, a mediana czasu trwania również 1 godzinę. U 4 pacjentów wystąpiły reakcje w trakcie infuzji.

U trzech z nich wystąpiły reakcje nadwrażliwości stopnia 3 według CTCAE i konieczne było czasowe przerwanie infuzji, a następnie ponowne jej rozpoczęcie z mniejszą prędkością. U wszystkich pacjentów, którzy doświadczyli reakcji na infuzję, dokończono infuzję. Siedmiu spośród 11 pacjentów otrzymało jeden lub więcej z następujących leków: leki przeciwhistaminowe o działaniu ogólnoustrojowym, kortykosteroidy i/lub leki przeciwwymiotne. Ponadto 1 pacjent otrzymał płyny podawane dożylnie i epinefrynę. Wszystkie zdarzenia reakcji na infuzję ustąpiły bez następstw.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych czynności wątroby

Tabela 5 zawiera opis nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych czynności wątroby po podaniu produktu leczniczego ROCTAVIAN. Podwyższenia poziomu ALT są dodatkowo charakteryzowane, ponieważ może im towarzyszyć spadek aktywności czynnika VIII i może to wskazywać na potrzebę rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami.

Tabela 5: Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych czynności wątroby u pacjentów otrzymujących 6 × 10 ¹³ vg/kg produktu leczniczego ROCTAVIAN

w badaniach 270-201 i 270-301

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a CTCAE stopnia 2: > 3,0 i do 5,0 × GGN ^b CTCAE stopnia 3: >5,0 × GGN ^c Wartości powyjściowe opierają się na najwyższym stopniu CTCAE ^d Żaden pacjent nie miał podwyższenia CTCAE stopnia 3 ^e CTCAE stopnia 2: > 1,5 i do 3,0 × GGN ^f CTCAE stopnia 3: > 3,0 i do 10,0 × GGN

Podwyższenia poziomu ALT

Czterdzieści cztery procent podwyższeń poziomu ALT powyżej GGN wystąpiło w ciągu pierwszych 26 tygodni: 29% podwyższeń poziomu ALT wystąpiła w okresie od tygodnia 27 do 52, a 27% podwyższeń poziomu ALT wystąpiło po 52 tygodniach od podania. Mediana czasu trwania podwyższenia poziomu ALT powyżej GGN wynosiła 3 tygodnie. Dziewięćdziesięciu siedmiu spośród 141 pacjentów (69%) miało dwa lub więcej epizodów podwyższenia poziomu ALT powyżej GGN.

Dwunastu (9%) pacjentów doświadczyło podwyższenia aktywności ALT stopnia 3 (łącznie 15 epizodów). Zakres podwyższenia aktywności ALT stopnia 3 wynosił od 216 do 623 j.m./dl. Większość przypadków podwyższenia aktywności ALT stopnia 3 (73%) wystąpiła w ciągu pierwszych 26 tygodni, 3 (20%) w tygodniach od 27 do 52, a 1 (7%) po 52 tygodniach od podania. Wszystkie podwyższenia poziomu ALT stopnia 3 ustąpiły po podaniu kortykosteroidów, w tym 2 pacjentów otrzymało dożylnie metyloprednizolon.

U pacjentów z podwyższeniami poziomu ALT powyżej GGN mediana (zakres) czasu do początkowego zmniejszenia poziomu ALT (definiowanego jako pierwszy spadek o co najmniej 10 j./l lub ALT ≤ GGN) po nowym cyklu leczenia kortykosteroidami lub wzroście dawki kortykosteroidów wynosiła 8 (2, 71) dni.

Stosowanie leków immunosupresyjnych w celu zapobiegania lub złagodzenia podwyższenia aktywności ALT

W badaniu 270-301 106 spośród 134 pacjentów (79%) otrzymało leczenie kortykosteroidami (prednizon lub prednizolon) w odpowiedzi na podwyższenia aktywności u ALT począwszy od mediany 8 tygodni po podaniu produktu leczniczego ROCTAVIAN. Większość z tych pacjentów (93%; 99 spośród 106) rozpoczęło leczenie kortykosteroidami w ciągu pierwszych 26 tygodni, 6 pacjentów (6%) rozpoczęło leczenie kortykosteroidami między tygodniem 26 i 52, a 1 pacjent rozpoczął leczenie kortykosteroidami po 52 tygodniach. Zakres czasowy rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami zależał od zmienności czasu pierwszego podwyższenia poziomu ALT wśród pacjentów i różnic kryteriów zdefiniowanej wartości progowej ALT rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, która zmieniały się w trakcie badania. Mediana (zakres) całkowitego czasu trwania stosowania kortykosteroidów (w tym leczenia powtarzanego) wynosił 33 (3, 120) tygodni. U pacjentów, którzy nie osiągnęli aktywności czynnika VIII na poziomie > 5j.m./dl (osoby wykazujące słabą odpowiedź na leczenie), zaobserwowano przedłużone stosowanie schematu leczenia kortykosteroidami. Wydłużenie czasu trwania leczenia kortykosteroidami nie przynosiło istotnych korzyści w odniesieniu do czynnika VIII.

W badaniu 270-301 pacjenci otrzymywali alternatywne leki immunosupresyjne (AIS) inne niż prednizon lub prednizolon z powodu braku tolerancji kortykosteroidów lub nieskuteczności kortykosteroidów. Dziewiętnastu (14%) pacjentów miało przed otrzymywaniem AIS wartości ALT powyżej GGN. Leki te obejmowały jeden lub więcej spośród następujących: takrolimus, mykofenolan i budezonid. Metyloprednizolon dożylnie podawano 2 pacjentom z podwyższeniami aktywności ALT stopnia 3.

Z udziałem 22 pacjentów przeprowadzono badanie prowadzone metodą otwartej próby (270-303) w celu oceny wpływu profilaktycznego leczenia kortykosteroidami rozpoczynającego się w dniu infuzji produktu leczniczego ROCTAVIAN. Pacjenci otrzymujący profilaktyczne kortykosteroidy mieli obniżony poziom aktywności czynnika VIII w 52. tygodniu w porównaniu z pacjentami w badaniu 270-301. Profilaktyczne leczenie kortykosteroidami wiązało się z mniejszym wzrostem aktywności ALT powyżej GGN; jednak stopień nasilenia podwyższenia aktywności ALT był podobny do obserwowanego w przypadku reaktywnego leczenia kortykosteroidami stosowanego w badaniu 270-301 i zalecanego w punkcie 4.4.

Poziomy aktywności czynnika VIII powyżej GGN

W badaniach 270-201 i 270-301 byli pacjenci z jednym lub więcej przypadkami poziomów aktywności czynnika VIII powyżej GGN (patrz Tabela 6). Dwóch pacjentów miało przemijające poziomy aktywności czynnika VIII powyżej granicy oznaczalności testu (> 463 j.m./dl w przypadku CSA i > 500 j.m./dl w przypadku OSA). Jeden pacjent otrzymał enoksaparynę w celu profilaktyki żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych na podstawie indywidualnych czynników ryzyka pacjenta. Trzech spośród 38 (8%) pacjentów w badaniu 270-301 i żaden z pacjentów w badaniu 270-201 miało poziomy aktywności czynnika VIII utrzymujące się powyżej GGN w momencie odcięcia danych.

Tabela 6: Poziomy aktywności czynnika VIII powyżej GGN ^a

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a GGN wynosząca > 150 j.m./dl dla OSA i GGN wynosząca > 170 j.m./dl dla CSA. Immunogenność W badaniach 270–201 i 270–301 wymagano, aby wszyscy leczeni pacjenci uzyskali podczas badań przesiewowych ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko AAV5 oraz ujemny wynik badania na obecność inhibitorów czynnika VIII (< 0,6 BU) w teście metodą Bethesda w modyfikacji Nijmegen po co najmniej 150 dniach ekspozycji na terapię zastępczą czynnikiem VIII w ciągu całego życia.

Po infuzji produktu leczniczego ROCTAVIAN u wszystkich pacjentów utrzymał się we wszystkich punktach czasowych oceny po infuzji ujemny wynik badania na obecność inhibitorów czynnika VIII do czasu odcięcia danych.

W ciągu 8 tygodni od podania produktu leczniczego u wszystkich pacjentów nastąpiła serokonwersja do wyniku dodatniego na obecność przeciwciał przeciwko AAV5. Średnie łączne miano przeciwciał przeciwko AAV5 było najwyższe po 36 tygodniach od podania produktu leczniczego i pozostało stabilne do ostatniego punktu czasowego oceny.

Pacjenci leczeni produktem ROCTAVIAN zostali poddani badaniom w kierunku komórkowej odpowiedzi immunologicznej przeciwko kapsydowi AAV5 i produktowi transgenicznemu czynnika VIII z wykorzystaniem testu IFN–γ ELISpot. Swoiste wobec kapsydu AAV5 immunologiczne odpowiedzi komórkowe wykrywano począwszy od Tygodnia 2 po podaniu dawki i często zmniejszała się ona lub zmieniała na ujemną w ciągu pierwszych 52 tygodni u większości pacjentów z dostępnymi danymi.

Właściwe dla czynnika VIII odpowiedzi wykrywano u mniejszej liczby pacjentów, często sporadycznie w pojedynczym punkcie czasowym i u większości pacjentów zmieniały się one na ujemne. Nie można było ustalić powiązania między immunologiczną odpowiedzią komórkową wobec czynnika VIII a pomiarami aktywności ALT lub czynnika VIII.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

Kobiety w wieku rozrodczym

Nie przeprowadzono specjalnych badań na zwierzętach w zakresie płodności i rozwoju embrionalno-płodowego oceniających, czy stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym i w okresie ciąży może być szkodliwe dla noworodka (teoretyczne ryzyko integracji wektora wirusa w komórkach płodu wskutek transmisji pionowej). Ponadto, nie ma dostępnych danych dotyczących zalecanego, określonego czasu trwania stosowania środków antykoncepcyjnych u kobiet w wieku rozrodczym.

Dlatego produkt leczniczy ROCTAVIAN nie jest zalecany dla kobiet w wieku rozrodczym. Antykoncepcja po zastosowaniu leku u mężczyzn

W badaniach klinicznych po podaniu produktu leczniczego ROCTAVIAN transgeniczny DNA był czasowo wykrywalny w nasieniu.

Przez 6 miesięcy po podaniu produktu leczniczego ROCTAVIAN:

• leczeni pacjenci w wieku rozrodczym oraz ich partnerki w wieku rozrodczym muszą zapobiegać ciąży lub odłożyć plany związane z ciążą, stosując podwójną antykoncepcję barierową,

• mężczyźni nie mogą oddawać nasienia.

Ciąża

Brakuje danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego ROCTAVIAN na reprodukcję u zwierząt.

Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy może powodować uszkodzenie płodu po podaniu kobiecie w ciąży ani czy ma wpływ na zdolności reprodukcyjne. Produktu leczniczego ROCTAVIAN nie należy stosować w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy waloktokogen roksaparwoweku przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt ROCTAVIAN nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie prowadzono badań nieklinicznych ani klinicznych oceniających wpływ waloktokogenu roksaparwoweku na płodność (patrz Antykoncepcja po zastosowaniu leku u mężczyzn).

Nie ma danych dotyczących przypadkowego podania w infuzji zbyt dużej dawki produktu leczniczego. W przypadku przedawkowania należy w razie konieczności zastosować leczenie objawowe i wspomagające. Zastosowanie dawek większych niż zalecane może skutkować wyższym poziomem aktywności czynnika VIII, co może teoretycznie wiązać się z większym ryzykiem zdarzeń zakrzepowych.

Roztwór do infuzji.

Przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego, roztwór o pH mieszczącym się w zakresie 6,9–7,8 i osmolarności wynoszącej od 364 do 445 mOsm/l.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynniki krzepnięcia, kod ATC: B02BD15

Mechanizm działania

Waloktokogen roksaparwoweku to produkt przeznaczony do terapii genowej opartej na wektorze wirusa towarzyszącego adenowirusom serotypu 5 (AAV5) powodującym ekspresję postaci SQ pozbawionego domeny B rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (hFVIII–SQ) pod kontrolą promotora specyficznego dla wątroby. Ekspresja hFVIII–SQ zastępuje brakujący czynnik koagulacji VIII niezbędny do skutecznej hemostazy. Po infuzji waloktokogenu roksaparwoweku, wektor DNA jest przetwarzany w warunkach in vivo, tworząc pełnej długości transgeny episomalne, które utrzymują się jako stabilne formy DNA wspomagające długoterminowe wytwarzanie hFVIII-SQ.

Działanie farmakodynamiczne

Efekt farmakodynamiczny waloktokogenu roksaparwoweku oceniano poprzez pomiar poziomów aktywności krążącego czynnika VIII (patrz poniżej, podpunkt Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność jednej infuzji dożylnej 6 × 10 ¹³ vg/kg waloktokogenu roksaparwoweku oceniano w badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie terapeutycznej (badanie 270-301) z udziałem dorosłych uczestników płci męskiej (w wieku co najmniej 18 lat) z ciężką hemofilią A (poziomy resztkowe czynnika VIII ≤ 1 j.m./dl). Pacjenci byli leczeni profilaktycznie terapią zastępczą czynnikiem VIII przez co najmniej 12 miesięcy przed włączeniem do badania i byli odnotowano u nich ekspozycję na koncentraty czynnika VIII.

W badaniu wykluczono pacjentów z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C przed biopsją wątroby wykazującą znaczne włóknienie (stopień 3 lub 4 w skali Battsa-Ludwiga lub równoważnej), znaną marskością wątroby czy stwierdzonymi nowotworami wątroby w wywiadzie. Z wyjątkiem podwyższonego poziomu bilirubiny w punkcie początkowym u 2 pacjentów z zespołem Gilberta, wartości ALT, AST, GGT, bilirubiny i fosfatazy alkalicznej były prawidłowe lub poniżej 1,25 × GGN w badaniu 270–301. Wykrywalne przeciwciała przeciwko AAV5 podczas badania przesiewowego, czynne zakażenia i/lub stwierdzone w wywiadzie żylne lub tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (oprócz skrzeplin związanych z cewnikiem) lub znana trombofilia były kryteriami wyłączającymi w badaniu 270–301. Pacjenci z obniżoną odpornością (w tym pacjenci przyjmujący leki immunosupresyjne) zostali wyłączeni.

W badaniu 270-301 134 pacjentów (populacja zgodna z zamiarem leczenia — ang. intent-to-treat population, ITT) w wieku od 18 do 70 lat (mediana: 30 lat; 1 pacjent (0,7%) miał ≥ 65 lat) otrzymało 6 × 10 ¹³ vg/kg produktu leczniczego ROCTAVIAN z kontrolą trwającą od 66 do 266 tygodni (średnia: 221 tygodni). Populacja była w 72% rasy białej (96 pacjentów), 14% azjatyckiej (19 pacjentów), 11% czarnej (15 pacjentów) i 3% innej lub nieokreślonej. Stu trzydziestu dwóch (132) pacjentów miało ujemny wynik w kierunku wirusa HIV (zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia — modified intent‑to‑treat population; mITT). Stu dwunastu (112) pacjentów wcześniej uczestniczyło w badaniu nieinterwencyjnym (NIS) z trwającym co najmniej 6 miesięcy zbieraniem danych wyjściowych przed włączeniem do badania 270-301. Stu sześciu spośród 134 pacjentów rozpoczęło leczenie kortykosteroidami wyłącznie w odpowiedzi na podwyższenie poziomu ALT (ogólnie zaczynając od dawki 60 mg dziennie, a następnie ze stopniowym zmniejszaniem dawki).

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana aktywności czynnika VIII w tygodniu 208 po infuzji produktu leczniczego ROCTAVIAN w porównaniu z wartością początkową (obliczoną jako 1 j.m./dl) zmierzoną metodą CSA. Drugorzędowymi punktami końcowymi były zmiana APR w porównaniu z wartością wyjściową wymagająca egzogennego czynnika VIII oraz roczne stosowanie egzogennego czynnika VIII w okresie po profilaktycznym stosowaniu czynnika VIII.

Aktywność czynnika VIII

Poziomy aktywności czynnika VIII (j.m./dl) w czasie po infuzji produktu leczniczego ROCTAVIAN zgłoszono w Tabeli 7 zarówno według CSA, jak i OSA. W badaniach klinicznych stosowano następujące centralne badania laboratoryjne: kwasu elagowego w teście OSA (podobne wyniki uzyskano w przypadku krzemionki i kaolinu) oraz bydlęcego czynnika krzepnięcia IX w teście CSA (podobne wyniki uzyskano w przypadku ludzkiego czynnika krzepnięcia IX). Profil czasowy aktywności czynnika VIII ogólnie charakteryzuje się odpowiedzią trójfazową z szybkim wzrostem w ciągu około pierwszych 6 miesięcy, po której następuje początkowy spadek, a następnie bardziej stopniowy spadek.

Tabela 7: Poziomy aktywności czynnika VIII (j.m./dl) w czasie u pacjentów z ciężką hemofilią A ^a (populacja ITT; N = 134)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

^a Uczestnicy z poziomami resztkowymi czynnika VIII ≤ 1 j.m./dl udokumentowanymi w historii choroby.

^b Na podstawie mediany pomiarów poziomu aktywności czynnika VIII wykonywanych od tygodnia 23 do 26 w przypadku miesiąca 6, od tygodnia 49 do 52 w miesiącu 12, 4-tygodniowego okna w okolicy tygodnia 76 w przypadku miesiąca 18, 4-tygodniowego okna w okolicy tygodnia 104 w przypadku miesiąca 24,6-tygodniowego okna w okolicy tygodnia 156 w przypadku miesiąca 36 i 6-tygodniowego okna w okolicy tygodnia 208 w przypadku miesiąca 48.

^c Dwóch pacjentów w populacji ITT nie osiągnęło miesiąca 48 od czasu odcięcia danych.

Odsetek pacjentów osiągających wartości progowe poziomu aktywności czynnika VIII wg roku przedstawiono w Tabeli 8 zarówno według CSA, jak i OSA. Większość (95%) pacjentów, którzy osiągnęli poziomy aktywności czynnika VIII ≥ 5 j.m./dl, uczyniło to w ciągu 5 miesięcy po infuzji.

Tabela 8: Pacjenci osiągający wartości progowe aktywności czynnika VIII wg roku (populacja ITT; N = 134)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

^a Na podstawie mediany pomiarów poziomu aktywności czynnika VIII wykonywanych w trakcie tygodni 49 do 52 w przypadku roku 1, 4-tygodniowego okna w okolicy tygodnia 104 w przypadku roku 2, 6-tygodniowego okna w okolicy tygodnia 156 w przypadku roku 3 i 6-tygodniowego okna w okolicy tygodnia 208 w przypadku roku 4.

^b Dwóch pacjentów w populacji ITT nie osiągnęło roku 4 od czasu odcięcia danych.

^c 3 j.m./dl to dolna granica oznaczalności wykorzystanego CSA, a 1 j.m./dl to dolna granica oznaczalności wykorzystanego OSA.

Roczny wskaźnik krwawień (ABR) i roczne stosowanie egzogennego czynnika VIII

Tabela 9 zawiera zestawienie wyników ABR i stosowania egzogennego czynnika VIII po leczeniu produktem leczniczym ROCTAVIAN w badaniu 270-301 w przypadku pacjentów wcześniej włączonych do badania nieinterwencyjnego.

Tabela 9: ABR i roczne stosowanie czynnika VIII na etapie wyjściowym i po profilaktyce czynnika VIII

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

^a Nie uwzględniono krwawień spowodowanych zabiegiem chirurgicznym lub innego rodzaju ^b Stawy docelowe w punkcie początkowym, oceniane przez Badacza, zostały określone podczas wizyty przesiewowej

W badaniu 270-301 w przypadku pacjentów wcześniej włączonych do badania nieinterwencyjnego, 82% (92/112), 84% (94/112), 75% (82/110) i 74% (81/100) pacjentów miało zero leczonych krwawień, odpowiednio w latach 1, 2, 3 i 4. Siedemdziesiąt sześć procent (76%; 85/112), 73% (82/112), 57% (63/110) i 61% (67/110) pacjentów miało zero infuzji czynnika VIII, odpowiednio w latach 1, 2, 3 i 4.

U pacjentów w badaniu 270-301 (populacja ITT) ABR w przypadku krwawień leczonych terapią zastępczą egzogennym czynnikiem VIII [mediana (zakres): 0 (0; 12,4) krwawień na rok] i roczne stosowanie czynnika VIII [mediana (zakres): 0,8 (0; 109,7) infuzji na rok] były podobne, jak w przypadku pacjentów wcześniej włączonych do NIS zgodnie z opisem przedstawionym w Tabeli 9 w przypadku okresu po profilaktycznym stosowaniu czynnika VIII po leczeniu produktem leczniczym ROCTAVIAN. Mediana (zakres) czasu do zaprzestania profilaktycznego stosowania koncentratów czynnika VIII wynosiła 4 (0,1; 16,7) tygodni ze 130 spośród 134 pacjentów, u których zaprzestano stosowania w ciągu 8 tygodni.

Sto dwunastu spośród 134 pacjentów (84%) pozostało bez profilaktyki po stosowaniu produktu leczniczego ROCTAVIAN na koniec roku 4; dwudziestu dwóch pacjentów wróciło do ciągłego profilaktycznego stosowania koncentratów czynnika VIII/innych środków hemostatycznych w tym okresie. Przez cały czas trwania kontroli, 24 pacjentów wróciło w pewnym momencie do ciągłego profilaktycznego stosowania koncentratów czynnika VIII/ innych środków hemostatycznych zgodnie z definicją w protokole badania (zakres: 58, 252 tygodnie).

Skutki długoterminowe

Dane dotyczące trwałości leczenia są nadal ograniczone na obecnym etapie.

W badaniu 270-301 dostępne są dane dotyczące trwałości z co najmniej 4 lat, w tym 15 pacjentów, którzy ukończyli zaplanowany czas trwania badania wynoszący 5 lat. Dodatkowo dostępne są dane z 7 lat obserwacji 7 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 6 × 10 ¹³ vg/kg w badaniu 270-201 i pacjenci ci nadal wykazują znaczącą klinicznie odpowiedź na leczenie. Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ROCTAVIAN w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hemofilii A (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Dopuszczenie warunkowe

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

Poziomy DNA transgenicznego waloktokogenu roksaparwoweku (całkowita ilość wektora DNA) w różnych tkankach (oceniana w badaniach nieklinicznych), krwi i matrycach wydalania określono przy użyciu oznaczenia wykorzystującego ilościową reakcję łańcuchową polimerazy (qPCR).

Oznaczenie to jest wrażliwe na DNA transgeniczny, w tym fragmenty zdegradowanego DNA. Nie wskazuje ono, czy DNA jest obecny w kapsydzie wektora, w komórkach czy fazie ciekłej matrycy (np. osoczu krwi, nasieniu) ani czy obecny jest nieuszkodzony wektor. Matryce osocza i nasienia były dodatkowo oceniane, mierząc enkapsydowany (potencjalnie zakaźny) wektor DNA przy użyciu immunoprecypitacyjnego ilościowego testu PCR w badaniach 270-201 i 270-301.

Farmakokinetyka kliniczna i wydalanie

Podanie produktu leczniczego ROCTAVIAN spowodowało powstanie wykrywalnego wektora DNA we krwi i oceniono wszystkie matryce wydalania, z najwyższymi stężeniami zaobserwowanymi między 1. a 9. dniem po podaniu. Szczytowe stężenia wektora DNA zaobserwowano we krwi, a następnie w ślinie, nasieniu, stolcu i moczu. Najwyższe zaobserwowane dotąd stężenia we krwi w badaniach 270–201 i 270–301 osiągały wartość 2 × 10 ¹¹ vg/ml. Maksymalne stężenie w dowolnej matrycy wydalania wynosiło 1 × 10 ¹⁰ vg/ml. Po osiągnięciu maksimum w matrycy stężenie transgenicznego DNA stopniowo spada.

U 141 możliwych do oceny pacjentów z badań 270-201 i 270-301 enkapsydowany (potencjalnie zakaźny) wektor DNA był wykrywalny w osoczu do 10 tygodni po podaniu produktu leczniczego ROCTAVIAN.

W przypadku 140 możliwych do oceny pacjentów z badań 270-201 i 270-301 wszyscy pacjenci osiągnęli klirens wektora DNA w nasieniu z maksymalnym czasem klirensu 36 tygodni.

W przypadku 138 możliwych do oceny pacjentów z badań 270-201 i 270-301 maksymalny czas do klirensu enkapsydowanego (potencjalnie zakaźnego) wektora DNA w nasieniu wynosił 12 tygodni.

W obu badaniach wszyscy pacjenci osiągnęli klirens w moczu i ślinie, a 126 (89%) pacjentów osiągnęło klirens w stolcu w momencie odcięcia danych. Maksymalny czas do klirensu wynosił 8 tygodni w przypadku moczu, 69 tygodni w przypadku śliny i 131 tygodni w przypadku stolca.

Wielkość i czas trwania wydalania wydają się być niezależne od uzyskanej u pacjentów aktywności czynnika VIII.

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Nie prowadzono badań farmakokinetyki waloktokogenu roksaparwoweku w populacjach specjalnych.

Toksyczność ogólna

Jedno podanie dożylne maksymalnie 2 × 10 ¹⁴ vg/kg waloktokogenu roksaparwoweku immunokompetentnym myszom płci męskiej z prawidłową koagulacją (myszy CD1), po którym poddano je obserwacji przez maksymalnie 26 tygodni, ujawniło zależne od dawki poziomy białka hFVIII-SQ ulegającego ekspresji w osoczu i ogólną aktywność czynnika VIII w osoczu.

Transgeniczny DNA wykrywano głównie w śledzionie i wątrobie, a niższe poziomy DNA wykrywano nadal pod koniec badania (dzień 182) w płucach, węźle chłonnym krezkowym, nerkach, sercu, jądrach i mózgu. Transkrypty wektora RNA były również wykrywane głównie w wątrobie z pozostającymi pod koniec badania (dzień 182) niskimi poziomami RNA w płucach, sercu, mózgu, nerkach, węzłach chłonnych, śledzionie i jądrach.

W badaniach tych nie stwierdzono toksyczności związanych z waloktokogenem roksaparwoweku u myszy CD1 obserwowanych przez 26 tygodni po pojedynczych dawkach do 2 × 10 ¹⁴ vg/kg, z wyjątkiem wzorca krwotoków, martwicy i włóknienia występującymi głównie w sercu, płucach, najądrzu i grasicy, co było spójne z koagulopatią przypuszczalnie spowodowaną tworzeniem przeciwciał skierowanych przeciwko ulegającemu ekspresji hFVIII-SQ, które reagują również krzyżowo z mysim białkiem czynnika VIII.

W badaniach nieopartych na GLP przeprowadzonych na naczelnych innych niż ludzie z dawkami do 6 × 10 ¹³ vg/kg, u podgrupy naczelnych innych niż ludzie zaobserwowano związaną z przejściowym przedłużeniem APTT odpowiedź immunologiczną swoistą wobec kapsydu AAV5 i odpowiedź immunologiczną swoistą wobec heterologicznego białka hFVIII-SQ.

Genotoksyczność

Integrację wektora stwierdzono po badaniu próbek wątroby 12 naczelnych innych niż ludzie pobranych 26 tygodni po dawkach do 6 × 10 ¹³ vg/kg waloktokogenu roksaparwoweku (co odpowiada poziomowi dawki u ludzi) (patrz Ryzyko rozwoju nowotworu wskutek integracji wektora).

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badania rakotwórczości przy użyciu waloktokogenu roksaparwoweku. Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Z użyciem produktu leczniczego ROCTAVIAN nie przeprowadzono specjalnych badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej, w tym oceny płodów oraz płodności, ponieważ mężczyźni stanowili większość populacji leczonej produktem leczniczym ROCTAVIAN. Ponieważ szacuje się, że DNA hFVIII-SQ utrzymuje się przez około/do 67 tygodni w jądrach myszy CD1 po dożylnym wstrzyknięciu dawki 6 × 10 ¹³ vg/kg, możliwość transmisji pionowej na potomstwo zbadano u myszy Rag2–/–. Brak wystąpień transmisji linii germinalnej u młodych myszy spłodzonych przez samce, którym podano waloktokogen roksaparwoweku podczas badania wątroby młodych F1 pod kątem DNA hFVIII-SQ techniką qPCR.

Infuzja waloktokogenu roksaparwoweku wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwe działania niepożądane, takie jak przejściowy stan przedomdleniowy, zawroty głowy, zmęczenie i ból głowy, które wystąpiły krótko po podaniu waloktokogenu roksaparwoweku, pacjentów należy poinformować o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do momentu, aż będą mieć pewność, że niniejszy produkt leczniczy nie wpływa na nich w sposób niekorzystny.

Disodu fosforan dwunastowodny (E339)

Mannitol (E421)

Poloksamer 188

Sodu chlorek

Sodu diwodorofosforan dwuwodny (E339)

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Okres ważności

58 miesiące

Po rozmrożeniu: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 10 godzin przechowywania w temperaturze 25°C, z uwzględnieniem czasu przechowywania nieotwartej fiolki, czasu przygotowania z umieszczeniem w strzykawce oraz czasu infuzji.

W razie potrzeby nieotwartą fiolkę (z nieprzebitym korkiem) po rozmrożeniu można przechowywać w chłodziarce (2 do 8°C) maksymalnie przez 3 dni, ustawioną pionowo i chronioną przed światłem (np. w oryginalnym opakowaniu).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. W przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i przewozić w stanie zamrożonym w temperaturze ≤ -60°C. Produkt leczniczy ROCTAVIAN musi pozostać zamrożony do momentu, aż pacjent będzie gotowy do leczenia, w celu zapewnienia odpowiedniego produktu gotowego do podania pacjentowi. Po rozmrożeniu nie zamrażać ponownie.

Przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w pozycji pionowej.

Fiolka o pojemności 10 ml (cykliczna olefinowa żywica polimerowa) z korkiem (kauczuk chlorobutylowy z powłoką z fluoropolimeru), uszczelką zaciskową (aluminium) i kapslem (polipropylen) zawierająca 8 ml roztworu do infuzji.

Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Lek zawiera organizmy zmodyfikowane genetycznie (GMO).

Podczas przygotowywania, podawania i usuwania należy nosić środki ochrony indywidualnej (w tym fartuch, okulary ochronne, maski i rękawiczki) w przypadku postępowania z roztworem waloktokogenu roksaparwoweku i materiałami, które miały kontakt z roztworem (odpady stałe i płynne).

Produktu leczniczego ROCTAVIAN nie wolno narażać na działanie światła ultrafioletowej lampy do dezynfekcji.

Produkt leczniczy ROCTAVIAN musi być przygotowywany z użyciem technik jałowych.

Podczas montażu systemu do infuzji należy upewnić się, że powierzchnia elementów stykających się z roztworem produktu leczniczego ROCTAVIAN składa się z materiałów zgodnych wymienionych w tabeli 10.

Tabela 10: Zgodne materiały elementów składowych systemu do infuzji

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a Długość przedłużek nie powinna przekraczać ok. 100 cm.

ROCTAVIAN należy podawać przy użyciu pompy ze strzykawką o kontrolowanej prędkości podawania.

Należy przygotować następujące strzykawki:

• Strzykawki zawierające ROCTAVIAN (liczba strzykawek zależy od objętości dawki przyjmowanej przez pacjenta).

• Jedna strzykawka zawierająca 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu przepłukania linii infuzyjnej po zakończeniu infuzji produktu leczniczego ROCTAVIAN.

Infuzja wymaga zastosowania wysokobjętościowych, wbudowanych filtrów infuzyjnych o małej zdolności wiązania białek, o rozmiarze porów 0,22 mikrona i maksymalnym ciśnieniu roboczym odpowiednim do ustawień pompy strzykawkowej lub pompy. Należy zapewnić dostępność wystarczającej liczby filtrów zamiennych, zgodnie ze specyfikacją filtrów dla maksymalnej objętości filtrowanej cieczy.

Rozmrażanie i kontrola

• Produkt leczniczy ROCTAVIAN musi być rozmrażany w temperaturze pokojowej. Fiolek nie wolno rozmrażać ani podgrzewać w jakikolwiek inny sposób. Rozmrażanie trwa

  około 2 godzin.

• Każdą fiolkę przechowywać w opakowaniu do momentu rozmrożenia. Produkt leczniczy ROCTAVIAN jest wrażliwy na działanie światła.

• Z pudełka należy wyjmować potrzebną liczbę fiolek.

• Fiolkę i korek należy skontrolować pod kątem uszkodzeń. Nie używać w przypadku uszkodzenia.

• Fiolki należy przechowywać w pozycji pionowej. Aby osiągnąć optymalne rozmrożenie, rozłożyć je równomiernie lub umieścić na stojakach i utrzymywać w temperaturze pokojowej.

• Potwierdzić wzrokowo, że wszystkie fiolki zostały rozmrożone. Lód nie powinien być widoczny. Bardzo delikatnie odwrócić każdą fiolkę pięć razy, by wymieszać zawartość. Należy zminimalizować pienienie się. Odstawić roztwór na około 5 minut przed podjęciem dalszych czynności.

• Następnie dokonać oględzin całkowicie rozmrożonych fiolek. Nie używać fiolki, jeżeli roztwór nie jest klarowny, nie ma koloru od bezbarwnego do jasnożółtego lub zawiera widoczne cząsteczki.

W celu zapewnienia bezpieczeństwa mikrobiologicznego pozostawić rozmrożony roztwór w fiolkach do momentu napełnienia nim strzykawek do infuzji.

Okno czasowe dalszego przygotowania i podawania

Po rozmrożeniu roztworu infuzję należy przeprowadzić w ciągu 10 godzin, co stanowi limit stabilności w temperaturze 25°C. Czas infuzji zależy od objętości płynu do infuzji, szybkości podawania oraz reakcji pacjenta i może wynosić na przykład od dwóch do pięciu godzin lub dłużej w przypadku pacjentów o masie ciała 100 kg.

Napełnianie strzykawek

Przy użyciu ostrej igły o rozmiarze 18–21 powoli nabrać całą obliczoną objętość produktu leczniczego ROCTAVIAN z fiolek do strzykawek.

Montaż wbudowanego filtra i napełnianie systemu do infuzji

• Umieścić wbudowany filtr blisko miejsca infuzji.

• Napełnić system i filtr produktem leczniczym ROCTAVIAN.

• W przypadku wymiany filtra podczas infuzji użyć roztworu chlorku sodu do wstrzyknięć o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do napełnienia i płukania.

Podanie

• Nie podawać produktu leczniczego zanim roztwór osiągnie temperaturę pokojową.

• Wykonać infuzję do odpowiedniej żyły obwodowej z wykorzystaniem cewnika do infuzji i programowanej pompy strzykawkowej.

• Rozpocząć infuzję z prędkością 1 ml/min. Jeśli infuzja jest dobrze tolerowana, prędkość można zwiększać o 1 ml co 30 minut do osiągnięcia maksymalnej prędkości wynoszącej 4 ml/min. Jeśli będzie to konieczne ze względu na wystąpienie reakcji na infuzję, należy w miarę potrzeby zmniejszyć prędkość infuzji lub ją przerwać i zastosować dodatkowe produkty lecznicze, takie jak działające ogólnoustrojowo leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i/lub płyny podawane dożylnie, aby doprowadzić do ustąpienia reakcji na infuzję przed jego ponownym rozpoczęciem. Rozpoczynając infuzję ponownie, należy zacząć od prędkości 1 ml/min i rozważyć utrzymanie wcześniej tolerowanej prędkości przez pozostały czas trwania infuzji.

• Aby mieć pewność, że pacjent otrzyma pełną dawkę, po podaniu całej objętości strzykawki zawierającej produkt leczniczy ROCTAVIAN, należy podać odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w ilości 9 mg/ml (0,9%), używając tych samych przewodów

  i filtrów i z tą samą prędkością podawania infuzji.

• Utrzymać dostęp żylny przez okres obserwacji po podaniu produktu leczniczego.

Środki ostrożności, które należy podjąć w razie przypadkowego narażenia

Cały rozlany waloktokogen roksaparwoweku należy wytrzeć chłonnym gazikiem, a obszar rozlania zdezynfekować roztworem wybielacza i chusteczkami nasączonymi alkoholem.

Środki ostrożności, które należy podjąć w celu utylizacji produktu leczniczego

Nieużyty produkt leczniczy i odpady, które miały kontakt z produktem leczniczym ROCTAVIAN (odpady stałe i płynne), należy poddać utylizacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi odpadów farmaceutycznych.