Roclanda

Do podawania do oka.

Dane na temat możliwych interakcji specyficznych dla skojarzenia latanoprostu i netarsudilu opisano w punkcie 4.5. Jeżeli skojarzenie latanoprostu i netarsudilu ma być podawane jednocześnie z innymi stosowanymi miejscowo okulistycznymi produktami leczniczymi, należy zachować co najmniej 5-minutowy odstęp między poszczególnymi produktami leczniczymi. Ze względu na właściwości netarsudilu powodujące rozszerzenie naczyń inne krople do oczu należy podawać przed podaniem skojarzenia latanoprostu i netarsudilu. Maści do oczu należy stosować jako ostatnie.

Przed zakropleniem skojarzenia latanoprostu i netarsudilu należy wyjąć soczewki kontaktowe, które można włożyć ponownie 15 minut po podaniu produktu leczniczego.

Jak w przypadku każdych kropli do oczu, aby ograniczyć możliwe wchłanianie ogólnoustrojowe, zalecane jest przyciskanie przez jedną minutę woreczka łzowego przy przyśrodkowym kącie oka (okluzja punktu łzowego). Należy to zrobić natychmiast po wkropleniu każdej kropli.

Aby uniknąć zanieczyszczenia roztworu, końcówka aplikatora nie powinna dotykać oka, sąsiadujących okolic, palców ani żadnej innej powierzchni. Używanie zanieczyszczonego roztworu może spowodować poważne uszkodzenie oka i w konsekwencji utratę wzroku.

Każdy ml roztworu zawiera 50 mikrogramów latanoprostu i 200 mikrogramów netarsudilu (w postaci mesylanu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy ml roztworu zawiera 200 mikrogramów benzalkoniowego chlorku.

Badania interakcji w warunkach in vitro wykazały, że może dojść do wytrącania się osadu w przypadku zmieszania kropli do oczu zawierających tiomersal z roztworem skojarzenia latanoprostu i netarsudilu. Należy zachować co najmniej 5-minutowy odstęp między podaniem innych kropli do oczu.

Badania in vitro wskazywały, że netarsudil może hamować izoenzymy CYP450 w rogówce, lecz jak dotąd nie stwierdzono klinicznych dowodów na występowanie miejscowych interakcji farmakokinetycznych.

Zgłaszano przypadki paradoksalnego zwiększenia ciśnienia wewnątrzgałkowego po jednoczesnym podawaniu do oka dwóch analogów prostaglandyn. Dlatego stosowanie dwóch lub więcej prostaglandyn, analogów prostaglandyn bądź pochodnych prostaglandyn nie jest zalecane.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którekolwiek substancje pomocnicze.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi oczu obserwowanymi w badaniach klinicznych jest przekrwienie spojówek (46% pacjentów), ból w miejscu podania (14%), rogówka wirowata (12%) oraz świąd oka (7%). W badaniach klinicznych nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane zgłaszano podczas stosowania skojarzenia latanoprostu i netarsudilu raz na dobę oraz w ramach badań klinicznych i nadzoru porejestracyjnego poszczególnych składników skojarzenia, czyli latanoprostu i netarsudilu. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W każdej kategorii układów i narządów działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < /1000) lub bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

¹ Patrz Opis wybranych działań niepożądanych w celu uzyskania dodatkowych informacji.

² Dodatkowe działanie niepożądane zaobserwowane w czasie stosowania latanoprostu w monoterapii.

³ Dodatkowe działanie niepożądane zaobserwowane w czasie stosowania netarsudilu w monoterapii.

Opis wybranych działań niepożądanych

Przekrwienie spojówek

W badaniach klinicznych przekrwienie spojówek było najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem skojarzenia latanoprostu i netarsudilu, które przypisywane jest rozszerzaniu naczyń przez produkty lecznicze z klasy inhibitorów kinazy Rho. Przekrwienie spojówek było najczęściej łagodne i występowało sporadycznie. Odnotowano jednak stosunkowo niewielki odsetek pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią przekrwienia, którzy przerwali leczenie z powodu tego działania niepożądanego (5% w badaniach klinicznych fazy III).

Rogówka wirowata

Rogówka wirowata wystąpiła u około 13% pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III. Obecność rogówki wirowatej obserwowanej u pacjentów leczonych skojarzeniem latanoprostu i netarsudilu stwierdzano po raz pierwszy po 4 tygodniach codziennego podawania leku. To działanie nie powodowało u pacjentów żadnych wyraźnych funkcjonalnych zmian widzenia. Większość przypadków rogówki wirowatej ustępowała po przerwaniu leczenia. Częstość występowania rogówki wirowatej była większa w niektórych podgrupach pacjentów: wśród osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z osobami młodszymi (18,8% w porównaniu z 11,5%); wśród mężczyzn w porównaniu z kobietami (18,8% w porównaniu z 13%) oraz wśród osób rasy białej w porównaniu z osobami innych ras (21,7% w porównaniu z 2,5%).

Zabarwienie tęczówki

Produkt leczniczy Roclanda zawiera latanoprost, który jest analogiem prostaglandyny F2α. Większość działań niepożądanych związanych z latanoprostem dotyczy oczu. W 5-letnim badaniu bezpieczeństwa stosowania latanoprostu u 33% pacjentów wystąpiło zabarwienie tęczówki.

Zmianę barwy oka obserwowano głównie u pacjentów z mieszanym kolorem tęczówek, np. niebiesko-brązowym, szaro-brązowym, żółto-brązowym i zielono-brązowym. W badaniach z zastosowaniem latanoprostu początek zmian zwykle miał miejsce w pierwszych 8 miesiącach leczenia, rzadko w drugim lub trzecim roku i nie obserwowano go po czwartym roku leczenia. Tempo progresji zabarwienia tęczówki zmniejsza się z czasem i jest stabilne przez pięć lat. Nie oceniono wpływu zwiększonej intensywności zabarwienia w okresie dłuższym niż pięć lat. W większości przypadków zmiany barwy tęczówki są niewielkie i często nie są obserwowane klinicznie. Częstość występowania zmian u pacjentów z mieszanym kolorem tęczówek wahała się od 7 do 85%, przy czym najczęściej je stwierdzano w przypadku tęczówek żółto-brązowych. U pacjentów z jednorodnie niebieskimi oczami nie zaobserwowano żadnych zmian, a u pacjentów z jednorodnie szarymi, zielonymi lub brązowymi oczami zmiany były obserwowane rzadko.

Zmiany barwy wynikają ze zwiększonej zawartości melaniny w melanocytach zrębu tęczówki, a nie z większej liczby melanocytów. Zwykle w oczach dotkniętych zmianami brązowe zabarwienie wokół źrenicy rozprzestrzenia się koncentrycznie ku obrzeżom, lecz cała tęczówka lub jej części mogą przybrać bardziej brązowawy kolor. Po przerwaniu leczenia nie obserwowano dalszego zwiększania ilości brązowego barwnika tęczówki. W dotychczasowych badaniach klinicznych nie wiązało się to z żadnymi objawami ani patologicznymi zmianami.

Leczenie nie miało wpływu na znamiona ani piegi tęczówki. W badaniach klinicznych nie obserwowano nagromadzenia barwnika w siateczce beleczkowej ani innych miejscach komory przedniej.

Inne szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Z wyjątkiem rogówki wirowatej (patrz wyżej) nie wykryto różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzenia latanoprostu i netarsudilu pomiędzy pacjentami w wieku < 65 i ≥ 65 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania skojarzenia latanoprostu i netarsudilu u kobiet w okresie ciąży.

Nie należy się spodziewać wpływu na ciążę, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na netarsudil jest minimalna. Badania na zwierzętach, którym podano netarsudil dożylnie, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy klinicznie istotnych ekspozycjach na lek.

Latanoprost może wywierać szkodliwe działanie farmakologiczne na przebieg ciąży lub rozwój płodu/noworodka.

Dlatego skojarzenie latanoprostu i netarsudilu nie powinno być stosowane w okresie ciąży. Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy netarsudil/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Chociaż nie przewiduje się ich wpływu na organizm noworodka/dziecka karmionego piersią ze względu na spodziewaną minimalną ogólnoustrojową ekspozycję na netarsudil u kobiet karmiących piersią, nie są dostępne żadne istotne dane kliniczne na ten temat. Latanoprost i jego metabolity mogą przenikać do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Roclanda, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu netarsudilu na płodność mężczyzn i kobiet. Nie należy się jednak spodziewać żadnego wpływu, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na netarsudil jest minimalna. W badaniach na zwierzętach nie wykazano żadnego wpływu latanoprostu na płodność samców ani samic.

Wykazano, że ekspozycja ogólnoustrojowa na netarsudil wchodzący w skład skojarzenia latanoprostu i netarsudilu po miejscowym podaniu do oka jest minimalna.

Poza podrażnieniem oka i przekrwieniem spojówki nie są znane żadne inne działania niepożądane dotyczące oczu w przypadku przedawkowania latanoprostu.

W razie nieumyślnego spożycia latanoprostu przydatna może być następująca informacja: jedna butelka zawiera 125 mikrogramów latanoprostu. Ponad 90% jest metabolizowane w czasie pierwszego przejścia przez wątrobę. Infuzja dożylna dawki 3 mikrogramy/kg u zdrowych ochotników nie wywoływała objawów, jednak zastosowanie dawki 5,5–10 mikrogramów/kg/dobę skutkowało nudnościami, bólem brzucha, zawrotami głowy, zmęczeniem, uderzeniami gorąca i poceniem się. U małp latanoprost podawano drogą infuzji dożylnej w dawkach do 500 mikrogramów/kg i nie obserwowano znacznego wpływu na układ sercowo-naczyniowy.

Podanie dożylne latanoprostu małpom wiązało się z przemijającym zwężeniem oskrzeli. Jednak u pacjentów z umiarkowaną astmą oskrzelową podawanie latanoprostu miejscowo do oczu w dawce siedmiokrotnie przekraczającej dawkę kliniczną latanoprostu nie powodowało zwężenia oskrzeli.

W przypadku miejscowego przedawkowania skojarzenia latanoprostu i netarsudilu można przepłukać oko (oczy) wodą z kranu. Postępowanie w razie przedawkowania obejmuje leczenie wspomagające i objawowe.

Krople do oczu, roztwór (krople do oczu).

Przezroczysty, bezbarwny roztwór, pH 5 (wartość przybliżona). Osmolalność: 280 mOsm/kg.

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, leki przeciwjaskrowe i zwężające źrenicę, kod ATC: S01EE51

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Roclanda zawiera dwie substancje czynne: latanoprost i netarsudil. Oba składniki obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe przez zwiększenie odpływu cieczy wodnistej. Mimo że zarówno latanoprost, jak i netarsudil obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe przez zwiększenie odpływu cieczy wodnistej, związki te różnią się mechanizmem działania.

Badania na zwierzętach i u ludzi wskazują, że głównym mechanizmem działania netarsudilu, inhibitora kinazy Rho, jest zwiększenie odpływu przez siateczkę beleczkową. Badania te wskazują także, że netarsudil obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez zmniejszenie ciśnienia żylnego w nadtwardówce oka.

Badania na zwierzętach i u ludzi wskazują, że głównym mechanizmem działania latanoprostu, analogu prostaglandyny F2α, jest zwiększenie odpływu naczyniówkowo-twardówkowego, chociaż u człowieka zgłaszano także pewne usprawnienie odpływu (zmniejszenie oporu odpływu) cieczy wodnistej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Produkt leczniczy Roclanda oceniano w 3 randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach fazy III, prowadzonych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 1686 pacjentów z jaskrą otwartego kąta i nadciśnieniem ocznym. Do badań 301 i 302 włączano pacjentów z ciśnieniem wewnątrzgałkowym < 36 mmHg i porównywano u nich wpływ na obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego skojarzenia latanoprostu i netarsudilu podawanego raz na dobę względem składników podawanych osobno: netarsudilu w stężeniu 0,02% raz na dobę i latanoprostu w stężeniu 0,005% raz na dobę. Czas trwania leczenia wyniósł 12 miesięcy w badaniu 301 i 3 miesiące w badaniu 302. Mediana wieku uczestników badania wyniosła 66 lat (zakres od 18 do 99 lat). W badaniu 303 oceniano skuteczność latanoprostu w skojarzeniu z netarsudilem, w porównaniu z produktem bimatoprost 0,03%/timolol 0,5%, w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego. Leczenie trwało 6 miesięcy.

Badania 301 i 302 zostały zaprojektowane z myślą o wykazaniu wyższości skojarzenia latanoprostu i netarsudilu podawanego raz na dobę wieczorem względem poszczególnych składników: netarsudilu w stężeniu 0,02% raz na dobę i latanoprostu w stężeniu 0,005% raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była średnia najmniejszych kwadratów ciśnienia wewnątrzgałkowego w każdym z 9 punktów czasowych dokonywania pomiarów, tj. o godzinie 8:00, 10:00 i 16:00 w dniach 15., 43. i 90. badania. Średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego w wyniku stosowania skojarzenia latanoprostu i netarsudilu było o 1–3 mmHg większe niż w przypadku monoterapii netarsudilem w stężeniu 0,02% lub latanoprostem w stężeniu 0,005% przez cały okres 3 miesięcy (ryciny 1 i 2). W badaniu 301 zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego utrzymywało się przez cały 12-miesięczny okres leczenia, co wykazywało statystyczną wyższość skojarzenia latanoprostu i netarsudilu. We wszystkich przypadkach różnice średniej najmniejszych kwadratów ciśnienia wewnątrzgałkowego były klinicznie i statystycznie istotne (p < 0,0001) do miesiąca 3. W przybliżeniu u 30% uczestników włączonych do badań fazy III początkowe ciśnienie wewnątrzgałkowe wynosiło ≥ 27 mmHg (odpowiednio 132, 136 i 143 w grupach leczenia otrzymujących skojarzenie latanoprostu i netarsudilu, latanoprost oraz netarsudil). U uczestników tych we wszystkich punktach czasowych wykazano statystycznie istotnie wyższą skuteczność skojarzenia latanoprostu i netarsudilu w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego w porównaniu z każdym z jego składników z osobna. W obu badaniach skojarzenie powodowało obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego o dodatkowe 1,7–3,7 mmHg w porównaniu z latanoprostem w monoterapii oraz o dodatkowe 3,4–5,9 mmHg w porównaniu z netarsudilem w monoterapii.

Rycina 1. Średnie ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP, mmHg) według grupy leczenia i różnica średniego IOP zależnie od leczenia w badaniu 301

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Średnia najmniejszych kwadratów ciśnienia wewnątrzgałkowego w każdym punkcie czasowym po rozpoczęciu badana została uzyskana na drodze analizy kowariancji skorygowanej względem początkowego ciśnienia wewnątrzgałkowego i opartej na danych odnotowanych u wszystkich pacjentów poddanych randomizacji (238 w grupie otrzymującej skojarzenie latanoprostu i netarsudilu, 244 w grupie otrzymującej netarsudil i 236 w grupie otrzymującej latanoprost).

Rycina 2. Średnie ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP, mmHg) według grupy leczenia i różnica średniego IOP zależnie od leczenia w badaniu 302

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Średnia najmniejszych kwadratów ciśnienia wewnątrzgałkowego w każdym punkcie czasowym po rozpoczęciu badana została uzyskana na drodze analizy kowariancji skorygowanej względem początkowego ciśnienia wewnątrzgałkowego i opartej na danych odnotowanych u wszystkich pacjentów poddanych randomizacji (245 w grupie otrzymującej skojarzenie latanoprostu i netarsudilu, 255 w grupie otrzymującej netarsudil i 250 w grupie otrzymującej latanoprost).

Około 67% uczestników włączonych do grup leczenia otrzymujących skojarzenie latanoprostu i netarsudilu w badaniach fazy III było rasy białej, a 30% stanowili pacjenci rasy czarnej lub Afroamerykanie. Ponad połowa była w wieku ≥ 65 lat. Z wyjątkiem przypadków występowania rogówki wirowatej nie stwierdzono żadnych innych różnic w profilu bezpieczeństwa pomiędzy rasami ani grupami wiekowymi.

Wskaźniki ukończenia badania w badaniach 301 i 302 były niższe w grupach pacjentów leczonych skojarzeniem latanoprostu i netarsudilu oraz netarsudilem w porównaniu z grupami otrzymującymi latanoprost. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych w miesiącu 3. wynosił 8,7% w zbiorczej grupie przyjmującej skojarzenie latanoprostu i netarsudilu w porównaniu z 7,6% w zbiorczej grupie otrzymującej netarsudil i 1,0% w zbiorczej grupie otrzymującej latanoprost.

Wskaźnik przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych w miesiącu 12. w badaniu 301 wynosił 19,7% w grupie przyjmującej skojarzenie latanoprostu i netarsudilu w porównaniu z 21,7% w grupie otrzymującej netarsudil i 1,7% w grupie otrzymującej latanoprost. Większość przypadków przerwania leczenia była związana z działaniami niepożądanymi dotyczącymi oczu. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z przerwaniem leczenia w grupie otrzymującej skojarzenie latanoprostu i netarsudilu było przekrwienie spojówek (7,6% w miesiącu 12.). Większość działań niepożądanych dotyczących oczu zgłaszanych w czasie stosowania skojarzenia latanoprostu i netarsudilu miała łagodne nasilenie.

Badanie 303 było trwającym 6 miesięcy prospektywnym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, wieloośrodkowym, badaniem w grupach równoległych z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność latanoprostu w skojarzeniu z netarsudilem, w porównaniu z bimatoprostem w skojarzeniu z timololem, w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego u 430 uczestników w podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do stosowania zaplanowanego schematu leczenia złożonym preparatem o stałej dawce, zawierającym latanoprost i netarsudil ( 218 uczestników), w dawce wynoszącej 1 kropla raz dziennie (QD), podawana do każdego oka wieczorem (OU), lub preparatu porównawczego, zawierającego bimatoprost i timolol ( 212 uczestników), podawanego w dawce 1 kropla QD, wieczorem OU przez około 180 dni po okresie wypłukania.

Główną miarą skuteczności było porównanie stosowania latanoprostu w skojarzeniu z netarsudilem ze stosowaniem bimatoprostu w skojarzeniu z timololem pod względem średniego IOP w określonych punktach czasowych w tygodniu 2, tygodniu 6 i miesiącu 3. Główną analizę przeprowadzono w populacji ITT z zastosowaniem metody imputacji MCMC (Markov Chain Monte Carlo). Analiza ta wykazała kliniczną równoważność (ang. non-inferiority ) stosowania roztworu oftalmologicznego latanoprost + netarsudil QD w porównaniu ze stosowaniem bimatoprostu w skojarzeniu z timololem QD w populacji ITT z górną granicą 95% przedziałów ufności (CI) wartości różnicy (latanoprost + netarsudil – bimatoprost + timolol) wynoszącą ≤ 1.5 mmHg we wszystkich 9 punktach czasowych oraz ≤ 1.0 mmHg w większości (w 6 z 9) punktach czasowych w okresie od tygodnia 2 do miesiąca 3 włącznie, spełniającą kryteria skuteczności. Próg klinicznej równoważności stosowania latanoprostu w skojarzeniu z netarsudilem QD, w porównaniu ze stosowaniem bimatoprostu w skojarzeniu z timololem QD (wartość różnicy między grupami wynosząca ≤ 1.5 mmHg) wykazano w populacji PP, w 8 z 9 punktów czasowych (godz. 8:00, 10:00 i 16:00) w okresie od tygodnia 2 do miesiąca 3 włącznie, z zastosowaniem metody MCMC. Jednakże nie spełniono kryteriów całkowitej równoważności, ponieważ w punkcie czasowym o godz. 8:00 w tygodniu 6 górna granica 95% CI wynosiła 1.55. Ogólnie ujmując, średnie zmniejszenie IOP w ciągu dnia było podobne w grupie leczenia latanoprostem w skojarzeniu z netarsudilem i w grupie leczenia bimatoprostem w skojarzeniu z timololem, i wynosiło około 9,5 mmHg.

Całkowity odsetek uczestników, którzy przerwali stosowanie badanego leczenia z powodu TEAE, wynosił 11,2%. Więcej pacjentów (20.2%) z grupy leczenia latanoprostem w skojarzeniu z netarsudilem, w porównaniu z grupą leczenia bimatoprostem w skojarzeniu z timololem QD (1,9%), przerwało stosowanie badanego leczenia z powodu TEAE, a TEAE dotyczące oczu stanowiły większość TEAE prowadzących do przerwania stosowania badanego leczenia. W żadnej z grup nie zgłoszono żadnych ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem leczenia, a profil bezpieczeństwa stosowania pozostaje zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania latanoprostu w skojarzeniu z netarsudilem i (lub) latanoprostu lub netarsudilu w monoterapii.

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania skojarzenia latanoprostu i netarsudilu u pacjentów z uszkodzeniem nabłonka rogówki lub współistniejącymi chorobami oczu, np. z zespołem pseudoeksfoliacji i zespołem dyspersji pigmentu.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Roclanda we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży, stosowanego w celu obniżenia podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Wchłanianie

Ekspozycja ogólnoustrojowa na netarsudil oraz jego aktywny metabolit AR-13503 była oceniana u 18 zdrowych uczestników po miejscowym podawaniu do oka netarsudilu w dawce 200 mikrogramów/ml raz na dobę (jedna kropla do każdego oka rano) przez 8 dni. Po podaniu dawki w dniu 1. i w dniu 8. nie stwierdzono możliwego do ilościowego określenia stężenia netarsudilu w osoczu [dolna granica oznaczalności (ang. lower limit of quantitation, LLOQ) 0,100 ng/ml]. W przypadku aktywnego metabolitu odnotowano tylko jedną oznaczalną wartość jego stężenia w osoczu, wynoszącą 0,11 ng/ml u jednego pacjenta w 8. dniu, 8 godzin po podaniu dawki.

Latanoprost (masa cząsteczkowa 432,58) to lek prekursorowy w formie estru izopropylowego, który sam w sobie jest nieaktywny, lecz staje się biologicznie czynny po hydrolizie do latanoprostu – kwasu. Lek prekursorowi jest dobrze wchłaniany przez rogówkę i całość substancji czynnej, która dostanie się do cieczy wodnistej, jest hydrolizowana w czasie przejścia przez rogówkę. Badania u człowieka wskazują, że maksymalne stężenie w cieczy wodnistej osiągane jest po około dwóch godzinach od podania miejscowego. Po podaniu miejscowym małpom latanoprost jest dystrybuowany głównie w odcinku przednim, spojówkach i powiekach. Jedynie znikome ilości latanoprostu docierają do odcinka tylnego.

Metabolizm

Po miejscowym podaniu do oka netarsudil jest metabolizowany przez esterazy w oku do aktywnego metabolitu AR-13503.

Praktycznie nie dochodzi do metabolizmu latanoprostu – kwasu w oku. Metabolizm przebiega głównie w wątrobie. Okres półtrwania w osoczu człowieka wynosi 17 minut. Główne metabolity, 1,2-dinor i 1,2,3,4-tetranor, charakteryzują się brakiem lub niewielkim poziomem aktywności biologicznej w badaniach na zwierzętach i są wydalane głównie z moczem.

Netarsudil

Dane niekliniczne dotyczące netarsudilu, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

Dożylne podawanie netarsudilu ciężarnym szczurom i królikom podczas organogenezy nie powodowało niepożądanych skutków dla zarodka ani płodu przy klinicznie istotnej ekspozycji ogólnoustrojowej. U ciężarnych szczurów dawka 0,1 mg/kg/dobę nie powodowała niepożądanych skutków dla matki ani zarodka lub płodu, natomiast dawka 0,3 mg/kg/dobę i większa powodowały zwiększoną częstość poimplantacyjnej utraty zarodka oraz zmniejszoną żywotność płodu. U ciężarnych królików dawka 3 mg/kg/dobę nie powodowała niepożądanych skutków dla matki ani zarodka lub płodu, natomiast dawka 5 mg/kg/dobę powodowała zwiększoną częstość poimplantacyjnej utraty zarodka oraz zmniejszenie masy płodu.

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceniony rakotwórczego działania netarsudilu.

Netarsudil nie wykazywał mutagenności w teście mutacji bakteryjnych, teście na komórkach chłoniaka myszy ani w teście mikrojądrowym u szczurów.

W zmodyfikowanym teście 3T3 NRU-PT in vitro, w którym zakres długości fal świetlnych rozszerzono o światło UVB, wykazano, że netarsudil i jego aktywny metabolit AR-13503 mogą mieć działanie fototoksyczne.

Latanoprost

Toksyczność oczną i ogólnoustrojową latanoprostu badano u kilku gatunków zwierząt. Latanoprost był zasadniczo dobrze tolerowany, a margines bezpieczeństwa pomiędzy dawką kliniczną stosowaną do oka a dawką toksyczną ogólnoustrojowo jest co najmniej 1000-krotny. Wykazano, że wysokie dawki latanoprostu, stanowiące ok. 100-krotność dawki klinicznej w przeliczeniu na kilogram masy ciała, po podaniu dożylnym nieznieczulonym małpom powodowały wzrost częstości oddechów, prawdopodobnie w związku z krótkotrwałym zwężeniem oskrzeli. W badaniach na zwierzętach nie wykazano żadnych właściwości uczulających latanoprostu.

W obrębie oka nie zaobserwowano szkodliwego działania przy dawkach do 100 mikrogramów/oko/dobę u królików i małp (dawka kliniczna wynosi około 1,5 mikrograma/oko/dobę). Wykazano jednak, że u małp latanoprost zwiększał intensywność zabarwienia tęczówki. Mechanizm zwiększania intensywności zabarwienia wydaje się polegać na stymulacji wytwarzania melaniny w melanocytach tęczówki przy braku obserwowanych zmian proliferacyjnych. Zmiana barwy tęczówki może być trwała.

W długotrwałych badaniach toksyczności ocznej wykazano, że podawanie latanoprostu w dawce 6 mikrogramów/oko/dobę powoduje także zwiększenie szpary powiekowej. Działanie to jest odwracalne i występuje w dawkach powyżej dawki klinicznej. Wpływu tego nie obserwowano u ludzi.

Uzyskano ujemny wynik testów mutacji powrotnych u bakterii, testów mutacji genowych na komórkach chłoniaka myszy i testu mikrojądrowego u myszy. W badaniach in vitro na ludzkich limfocytach nie obserwowano aberracji chromosomowych. Podobne działania obserwowano w przypadku prostaglandyny F2α, naturalnie występującej prostaglandyny, co wskazuje, że jest to efekt klasowy.

Dodatkowe badania działania mutagennego w oparciu o nieplanową syntezę DNA w warunkach in vitro / in vivo u szczurów dały wynik ujemny, co wskazuje, że latanoprost nie ma działania mutagennego. Badania rakotwórczości u myszy i szczurów dały wynik ujemny.

W badaniach na zwierzętach nie wykazano żadnego wpływu latanoprostu na płodność samców ani samic. W badaniach nad działaniem embriotoksycznym u szczurów nie zaobserwowano działania embriotoksycznego w przypadku latanoprostu w dawkach dożylnych (5, 50 i 250 mikrogramów/kg/dobę). Latanoprost wywoływał jednak obumieranie płodów u królików w dawkach 5 mikrogramów/kg/dobę i większych.

Dawka 5 mikrogramów/kg/dobę (około 100-krotność dawki klinicznej) skutkowała istotnym szkodliwym wpływem na zarodek i płód, charakteryzującym się zwiększoną częstością występowania późnej resorpcji zarodka i poronienia oraz zmniejszeniem masy ciała płodu.

Nie wykryto działania teratogennego.

Roclanda wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Jeżeli podczas podawania wystąpi przemijające niewyraźne widzenie, pacjent powinien poczekać na powrót wyraźnego widzenia, zanim zacznie prowadzić pojazd lub obsługiwać maszynę.

Benzalkoniowy chlorek

Mannitol (E 421)

Kwas borowy

Wodorotlenek sodu (E 524) (do dostosowania pH)

Woda do wstrzykiwań

Nie dotyczy.

Okres ważności

3 lata.

Po otwarciu butelki: 4 tygodnie po pierwszym otwarciu butelki. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem.

Produkt leczniczy Roclanda jest dostarczany w przezroczystych butelkach z polietylenu o niskiej gęstości (2,5 ml w pojemniku o pojemności 4 ml) z końcówką z polietylenu o niskiej gęstości, zakrytą białą polipropylenową zakrętką oraz z uszczelką uniemożliwiającą ingerowanie w zawartość.

Tekturowe pudełko zawierające 1 lub 3 butelki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.