Rivaroxaban Koanaa

Dorośli

Zapobieganie udarom i zatorowości ogólnoustrojowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków bez wad zastawkowych, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka, taki jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, przebyty udar lub przemijający napad niedokrwienny.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości płucnej (PE) oraz zapobieganie nawrotom DVT i PE u dorosłych. (W przypadku pacjentów z hemodynamicznie niestabilną PE,patrz).

Populacja pediatryczna

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) i zapobieganie nawrotom VTE u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i o masie ciała powyżej 50 kg po co najmniej 5 dniach wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego drogą pozajelitową.

Dawkowanie

Zapobieganie udarom i zatorowości ogólnoustrojowej u dorosłych

Zalecana dawka wynosi 20 mg raz na dobę, co stanowi również maksymalną zalecaną dawkę.

Leczenie produktem Rivaroxaban Koanaa należy kontynuować długoterminowo, pod warunkiem że korzyści wynikające z zapobiegania udarom i zatorowości ogólnoustrojowej przewyższają ryzyko krwawienia.

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien natychmiast przyjąć lek Rivaroxaban Koanaa i następnego dnia kontynuować przyjmowanie produktu zgodnie z zaleceniami, raz na dobę. Nie należy podwajać dawki w ciągu tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich, leczenie zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotom zakrzepicy żył głębokich i zatorowości pł

Zalecana dawka w początkowym leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej wynosi 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę w celu kontynuacji leczenia i zapobiegania nawrotom zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.

W przypadku pacjentów z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną wywołaną przez poważne przejściowe czynniki ryzyka (tj. niedawną poważną operację lub uraz) należy rozważyć krótki czas trwania leczenia (co najmniej 3 miesiące). W przypadku pacjentów z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną wywołaną czynnikami innymi niż poważne przejściowe czynniki ryzyka, zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną bez wyraźnej przyczyny lub nawracającą zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną w wywiadzie należy rozważyć dłuższy czas trwania

W przypadku wskazania do przedłużonego zapobiegania nawrotom zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (po zakończeniu co najmniej 6-miesięcznego leczenia zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej) zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których ryzyko nawrotu DVT lub PE jest uważane za wysokie, np. u pacjentów z powikłaniami współistniejącymi lub u których wystąpił nawrót DVT lub PE podczas przedłużonej profilaktyki produktem Rivaroxaban Koanaa w dawce 10 mg raz na dobę, należy rozważyć zastosowanie dawki 20 mg produktu Rivaroxaban Koanaa raz na dobę.

Czas trwania leczenia i dobór dawki należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści płynących z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

W przypadku pominięcia dawki podczas fazy leczenia dawką 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1–21), pacjent powinien natychmiast przyjąć Rivaroxaban Koanaa, aby zapewnić przyjmowanie 30 mg Rivaroxaban Koanaa na dobę. W takim przypadku można przyjąć jednocześnie dwie tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej o mocy 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne przyjmowanie dawki 15 mg dwa razy na dobę zgodnie z zaleceniami. W przypadku pominięcia dawki podczas fazy leczenia raz na dobę pacjent powinien natychmiast przyjąć Rivaroxaban Koanaa i następnego dnia kontynuować przyjmowanie dawki raz na dobę zgodnie z zaleceniami. Nie należy podwajać dawki w ciągu tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Leczenie VTE i zapobieganie nawrotom VTE u dzieci i młodzieży

Leczenie produktem Rivaroxaban Koanaa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat należy rozpocząć po co najmniej 5 dniach wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego drogą pozajelitową.

Dawkę dla dzieci i młodzieży oblicza się na podstawie masy ciała.

• Masa ciała od 30 do 50 kg: zalecana jest dawka 15 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa.

• Masa ciała 50 kg lub więcej: zalecana jest dawka 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. Jest to maksymalna dawka dobowa.

Nie należy przepisywać produktu Rivaroxaban Koanaa w postaci filmów pacjentom o masie ciała poniżej 30 kg.

Należy monitorować masę ciała dziecka i regularnie weryfikować dawkę. Ma to na celu zapewnienie utrzymania dawki terapeutycznej. Dostosowanie dawki powinno odbywać się wyłącznie na podstawie zmian masy ciała.

Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące u dzieci i młodzieży. W razie konieczności klinicznej leczenie można przedłużyć do 12 miesięcy. Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci, które uzasadniałyby zmniejszenie dawki po 6 miesiącach leczenia. Korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia po 3 miesiącach należy oceniać indywidualnie, biorąc pod uwagę ryzyko nawrotu zakrzepicy w porównaniu z potencjalnym ryzykiem krwawienia.

W przypadku pominięcia dawki, należy ją przyjąć jak najszybciej po zauważeniu pominięcia, ale tylko tego samego dnia. Jeśli nie jest to możliwe, pacjent powinien pominąć dawkę i kontynuować przyjmowanie kolejnej dawki zgodnie z zaleceniami. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przejście z antagonistów witaminy K (VKA) na rywaroksaban Koanaa

• Zapobieganie udarom i zatorowości ogólnoustrojowej:

Leczenie VKA należy przerwać i rozpocząć terapię Rivaroxaban Koanaa, gdy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi ≤ 3,0.

• Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT), zatorowości płucnej (PE) i zapobieganie nawrotom u dorosłych oraz leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) i zapobiegan Leczenie VKA należy przerwać i rozpocząć terapię Rivaroxaban Koanaa, gdy INR wynosi ≤ 2,5.

W przypadku zmiany leczenia pacjentów z VKA na Rivaroxaban Koanaa, wartości INR będą fałszywie podwyższone po przyjęciu Rivaroxaban Koanaa. INR nie jest miarodajny do oceny działania przeciwzakrzepowego Rivaroxaban Koanaa i dlatego nie należy go stosować.

Przejście z produktu Rivaroxaban Koanaa na antagonistów witaminy K (VKA)

Podczas przechodzenia z produktu Rivaroxaban Koanaa na VKA istnieje ryzyko niewystarczającej antykoagulacji. Podczas przechodzenia na inny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą odpowiednią antykoagulację. Należy zauważyć, że lek Rivaroxaban Koanaa może przyczyniać się do podwyższonego INR.

U pacjentów przechodzących z leczenia produktem Rivaroxaban Koanaa na leczenie VKA, VKA należy podawać jednocześnie, aż do osiągnięcia wartości INR ≥ 2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu przejściowego należy stosować standardową dawkę początkową VKA, a następnie dawkować VKA zgodnie z wynikami badania INR. Podczas stosowania zarówno produktu Rivaroxaban Koanaa, jak i VKA, INR nie powinno być badane wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed podaniem kolejnej dawki produktu Rivaroxaban Koanaa. Po odstawieniu produktu Rivaroxaban Koanaa badanie INR można wykonać w sposób wiarygodny co najmniej 24 godziny po podaniu ostatniej dawki.

Pacjenci pediatryczni:

Dzieci, które przechodzą z leczenia produktem Rivaroxaban Koanaa na leczenie VKA, muszą kontynuować stosowanie produktu Rivaroxaban Koanaa przez 48 godzin po podaniu pierwszej dawki VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania należy oznaczyć INR przed podaniem kolejnej zaplanowanej dawki produktu Rivaroxaban Koanaa. Zaleca się kontynuowanie jednoczesnego stosowania produktu Rivaroxaban Koanaa i VKA do momentu osiągnięcia INR ≥ 2,0. Po odstawieniu produktu Rivaroxaban Koanaa badanie INR można wykonać w sposób wiarygodny 24 godziny po podaniu ostatniej dawki (patrz powyżej i).

Przejście z antykoagulantów podawanych pozajelitowo na Rivaroxaban Koanaa

W przypadku dorosłych i dzieci obecnie otrzymujących antykoagulant dożylny należy przerwać podawanie antykoagulantu dożylnego i rozpocząć podawanie produktu Rivaroxaban Koanaa na 0 do 2 godziny przed planowanym terminem podania kolejnej dawki produktu leczniczego dożylnego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w momencie zaprzestania ciągłego podawania produktu leczniczego dożylnego (np. niefrakcjonowanej heparyny dożylnej).

Przejście z produktu Rivaroxaban Koanaa na leki przeciwzakrzepowe podawane pozajelitowo

Należy przerwać stosowanie produktu Rivaroxaban Koanaa i podać pierwszą dawkę leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo w momencie, w którym miałaby zostać podana kolejna dawka produktu Rivaroxaban Koanaa.

Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek

Dorośli :

Ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) wskazują, że stężenie rywaroksabanu w osoczu jest znacznie zwiększone. Dlatego też u tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Rivaroxaban Koanaa. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min.

U pacjentów z umiarkowaną (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) lub ciężką (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) niewydolnością nerek stosuje się następujące zalecenia dotyczące dawkowania:

• W profilaktyce udaru mózgu i zatorowości ogólnoustrojowej u pacjentów z migotaniem przedsionków bez wad zastawkowych zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę.

• W leczeniu zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej oraz zapobieganiu nawrotom zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej: pacjenci powinni być leczeni dawką 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecana dawka wynosi 20 mg raz na dobę, należy rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę, jeśli ocenione ryzyko krwawienia u pacjenta przewyższa ryzyko nawrotu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Zalecenie dotyczące stosowania dawki 15 mg opiera się na modelowaniu farmakokinetycznym i nie zostało zbadane w tym ustawieniu klinicznym.

W przypadku gdy zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby dostosowywania dawki w stosunku do dawki zalecanej.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min).

Dzieci i młodzież:

• Dzieci i młodzież z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kłębuszkowy 50–80 ml/min/1,73 m ² ): na podstawie danych dotyczących dorosłych i ograniczonych danych dotyczących pacjentów pediatrycznych nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

• Dzieci i młodzież z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej < 50 ml/min/1,73 m ² ): Nie zaleca się stosowania produktu Rivaroxaban Koanaa, ponieważ nie są dostępne dane kliniczne.

Niewydolność wątroby

Rivaroxaban Koanaa jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby w stadium Child Pugh B i C. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Masa ciała

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u dorosłych

W przypadku pacjentów pediatrycznych dawkę ustala się na podstawie masy ciała.

Płeć

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki

Pacjenci poddawani kardiowersji

Leczenie produktem Rivaroxaban Koanaa można rozpocząć lub kontynuować u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji.

W przypadku kardiowersji pod kontrolą echokardiografii przezprzełykowej (TEE) u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, leczenie produktem Rivaroxaban Koanaa należy rozpocząć co najmniej 4 godziny przed kardiowersją, aby zapewnić odpowiednią antykoagulację. W przypadku wszystkich pacjentów przed kardiowersją należy potwierdzić, że pacjent przyjmował produkt Rivaroxaban Koanaa zgodnie z zaleceniami.

Decyzje dotyczące rozpoczęcia i czasu trwania leczenia powinny uwzględniać ustalone wytyczne dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadami zastawkowymi, którzy przechodzą PCI (przezskórną interwencję wieńcową) z wszczepieniem stentu

Doświadczenia dotyczące zmniejszonej dawki 15 mg rywaroksabanu raz na dobę (lub 10 mg rywaroksabanu raz na dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek [klirens kreatyniny 30–49 ml/min]) w połączeniu z inhibitorem P2Y12 przez maksymalnie 12 miesięcy u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadami zastawkowymi, którzy wymagają doustnej antykoagulacji i poddawani są PCI z implantacją stentu.

Populacja pediatryczna

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u dzieci w wieku od 0 do < 18 lat w wskazaniu zapobiegania udarom i zatorowości ogólnoustrojowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadami zastawkowymi. Nie są dostępne żadne dane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu u dzieci poniżej 18 roku życia w wskazaniach innych niż leczenie VTE i zapobieganie nawrotom VTE.

Sposób podawania

Rivaroxaban Koanaa 20 mg lamelki rozpadające się w jamie ustnej są przeznaczone do stosowania doustnego i należy je przyjmować podczas posiłków, popijając wodą lub bez popijania. Lamelka powinna ulec rozpadowi w jamie ustnej pacjenta przed połknięciem wraz ze śliną.

1. Aby otworzyć saszetkę, należy ją trzymać krótszym bokiem do góry, który jest oznaczony strzałką.

2. Następnie należy otworzyć saszetkę, delikatnie odrywając obie części w miejscu oznaczonym

   strzałką. Każdą część należy trzymać między kciukiem a palcem wskazującym, używając jednej ręki do każdej części.

3. Obie części saszetki należy rozdzielić, rozrywając je w przeciwnych kierunkach, aż do całkowitego rozdzielenia. Lamelka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zostanie odsłonięta i będzie znajdować się na jednej z połówek saszetki.

4. Lamelki rozpadające się w jamie ustnej należy wyjąć z saszetki suchymi palcami i umieścić bezpośrednio na języku. Pacjent nie powinien mieć nic w ustach. Folię rozpuszczalną w jamie ustnej należy przyjąć natychmiast po otwarciu saszetki.

Ważne: Lamelki rozpadające się w jamie ustnej nie należy dotykać mokrymi rękami.

Każda lamelka rozpadająca się w jamie ustnej zawiera 20 mg rywaroksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda lamelka rozpadająca się w jamie ustnej zawiera 0,250 mg hydroksystearynianu makrogolglicerolu,

Pełny wykaz substancji pomocniczych znajduje się w punkcie 6.1.

Zakres interakcji w populacji pediatrycznej nie jest znany. Poniższe dane dotyczące interakcji uzyskano u osób dorosłych, a w przypadku populacji pediatrycznej należy uwzględnić ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne podawanie rywaroksabanu z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg dwa razy na dobę) spowodowało 2,6-krotny / 2,5-krotny wzrost średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,7-krotny / 1,6-krotny wzrost średniej wartości Cmax, co spowodowało znaczny wzrost działania farmakodynamicznego, który może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Rivaroxaban Koanaa u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie ogólnoustrojowe azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol, lub inhibitorami proteazy HIV. Substancje czynne te są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp.

Oczekuje się, że substancje czynne silnie hamujące tylko jedną z dróg eliminacji rywaroksabanu, CYP3A4 lub P-gp, zwiększą stężenie rywaroksabanu w osoczu w mniejszym stopniu. Na przykład klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę), uważana za silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp, spowodowała 1,5-krotny wzrost średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,4-krotny wzrost C(max). Interakcja z klarytromycyną prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz).

Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 i P-gp, spowodowała 1,3-krotny wzrost średniej wartości AUC i Cmaxrywaroksabanu. Interakcja z erytromycyną prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) spowodowała 1,8-krotny wzrost średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotny wzrost Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek erytromycyna spowodowała 2,0-krotny wzrost średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotny wzrost C(max) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne w stosunku do działania niewydolności nerek.

Flukonazol (400 mg raz na dobę), uważany za umiarkowany inhibitor CYP3A4, powodował 1,4-krotny wzrost średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,3-krotny wzrost średniej wartości Cmax. Interakcja z flukonazolem prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: patrz).

Ze względu na ograniczoną dostępność danych klinicznych dotyczących dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania tego leku z rywaroksabanem.

Leki przeciwzakrzepowe

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg w pojedynczej dawce) i rywaroksabanu (10 mg w pojedynczej dawce) zaobserwowano addytywny wpływ na aktywność anty-czynnika Xa bez dodatkowego wpływu na wyniki testów krzepnięcia (PT, aPTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia pacjentów innymi lekami przeciwzakrzepowymi.

NLPZ/inhibitory agregacji płytek krwi

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) i 500 mg naproksenu. Niemniej jednak mogą występować osoby z bardziej wyraźną odpowiedzią farmakodynamiczną.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych podczas jednoczesnego podawania rywaroksabanu i 500 mg kwasu acetylosalicylowego.

Klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, a następnie 75 mg dawka podtrzymująca) nie wykazywał interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale u podgrupy pacjentów zaobserwowano istotne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, poziomem P-selektyny lub receptorów GPIIb/IIIa.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia pacjentów NLPZ (w tym kwasem acetylosalicylowym) i inhibitorami agregacji płytek krwi, ponieważ produkty lecznicze te zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia.

SSRI/SNRI

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, może istnieć możliwość zwiększonego ryzyka krwawienia u pacjentów w przypadku jednoczesnego stosowania SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszany wpływ na płytki krwi. Podczas jednoczesnego stosowania w programie klinicznym dotyczącym rywaroksabanu we wszystkich grupach terapeutycznych zaobserwowano wyższe wartości liczbowe poważnych lub niepoważnych krwawień o znaczeniu klinicznym.

Warfaryna

Przejście pacjentów z leczenia antagonistą witaminy K, warfaryną (INR 2,0 do 3,0), na leczenie rywaroksabanem (20 mg) lub z leczenia rywaroksabanem (20 mg) na leczenie warfaryną (INR 2,0 do 3,0) spowodowało wzrost czasu protrombinowego/INR (Neoplastin) w stopniu większym niż addytywnym (można zaobserwować indywidualne wartości INR do 12), natomiast wpływ na aPTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.

Jeśli pożądane jest zbadanie farmakodynamicznego działania rywaroksabanu w okresie konwersji, można zastosować test aktywności anty-czynnika Xa, PiCT i Heptest, ponieważ warfaryna nie miała wpływu na wyniki tych testów. Czwartego dnia po podaniu ostatniej dawki warfaryny wszystkie testy (w tym PT, aPTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały wyłącznie działanie rywaroksabanu.

Jeśli pożądane jest zbadanie farmakodynamicznego działania warfaryny w okresie konwersji, można zastosować pomiar INR przy Cminimalnym rywaroksabanu (24 godziny po poprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym momencie rywaroksaban ma minimalny wpływ na ten test.

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne podawanie rywaroksabanu z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, spowodowało około 50% spadek średniej wartości AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszył równoległy spadek jego działania farmakodynamicznego. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem zwyczajnym ( Hypericum perforatum)) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany pod kątem objawów zakrzepicy.

Inne terapie stosowane jednocześnie

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z midazolamem (substratem CYP3A4), digoksyną (substratem P-gp), atorwastatyną (substratem CYP3A4 i P-gp) lub omeprazolem (inhibitorem pompy protonowej). Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnych głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.

Parametry laboratoryjne

Parametry krzepnięcia (np. PT, aPTT, HepTest) są modyfikowane zgodnie z oczekiwanym mechanizmem działania rywaroksabanu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Aktywne krwawienie o znaczeniu klinicznym.

Uszkodzenie lub stan, jeśli uznaje się je za istotne ryzyko poważnego krwawienia. Może to obejmować obecne lub niedawne owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych o wysokim ryzyku krwawienia, niedawny uraz mózgu lub kręgosłupa, niedawną operację mózgu, kręgosłupa lub oka, niedawny krwotok śródczaszkowy, rozpoznane lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyniowe wewnątrzkręgowe lub śródmózgowe.

Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustne leki przeciwzakrzepowe (warfaryna, dabigatran eteksylat, apiksaban itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności związanych ze zmianą terapii przeciwzakrzepowej lub gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności cewnika centralnego lub tętniczego.

Choroby wątroby związane z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z marskością wątroby w stadium Child-Pugh B i C.

Ciąża i karmienie piersią.

W trakcie całego okresu leczenia zaleca się nadzór kliniczny zgodny z praktyką antykoagulacyjną. Ryzyko krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjenci przyjmujący Rivaroxaban Koanaa powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się ostrożność w stosowaniu produktu w stanach zwiększonego ryzyka krwotoku. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwotoku należy przerwać stosowanie Rivaroxaban Koanaa.

W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem częściej niż podczas leczenia VKA obserwowano krwawienia z błon śluzowych (tj. krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienia z pochwy lub zwiększone krwawienia miesiączkowe) oraz niedokrwistość. W związku z tym, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne stężenia hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne w wykrywaniu krwawień utajonych i ocenie znaczenia klinicznego krwawień jawnych, zgodnie z uznaniem lekarza.

Kilka podgrup pacjentów, opisanych poniżej, jest narażonych na zwiększone ryzyko krwawienia. Pacjenci ci powinni być uważnie monitorowani pod kątem objawów powikłań krwotocznych i niedokrwistości po rozpoczęciu leczenia.

Każdy niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi powinien skłonić do poszukiwania miejsca krwawienia.

Chociaż leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji, stężenie rywaroksabanu mierzone za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-czynnika Xa może być przydatne w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na rywaroksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. w przypadku przedawkowania i operacji ratunkowej.

Populacja pediatryczna

Dane dotyczące dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok mózgowych, u których występuje zakażenie OUN, są ograniczone. Przed rozpoczęciem leczenia rywaroksabanem i w trakcie jego stosowania należy dokładnie ocenić ryzyko krwawienia.

Niewydolność nerek

U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu może być znacznie zwiększone (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Rywaroksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 15–29 ml/min. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min.

Rivaroxaban Koanaa należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którzy jednocześnie przyjmują inne produkty lecznicze zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu.

Nie zaleca się stosowania produktu Rivaroxaban Koanaa u dzieci i młodzieży z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kłębuszkowy < 50 ml/min/1,73 m ² ), ponieważ nie są dostępne dane kliniczne.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania produktu Rivaroxaban Koanaa u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie ogólnoustrojowe azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Substancje te są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp, dlatego mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu do poziomu istotnego klinicznie (średnio 2,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednocześnie leczenie ogólnoustrojowe silnymi inhibitorami zarówno CYP 3A4, jak i P-gp.

Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). W przypadku pacjentów z ryzykiem wystąpienia wrzodziejącej choroby przewodu pokarmowego można rozważyć odpowiednie leczenie profilaktyczne.

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia, takich jak:

• wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia

• niekontrolowane ciężkie nadciśnienie tętnicze

• inne choroby przewodu pokarmowego bez aktywnych owrzodzeń, które mogą potencjalnie prowadzić do powikłań krwotocznych (np. choroby zapalne jelit, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka i refluks żołądkowo-przełykowy)

• retinopatia naczyniowa

• rozstrzenie oskrzeli lub krwawienie z płuc w wywiadzie

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobami nowotworowymi mogą być jednocześnie narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Indywidualne korzyści płynące z leczenia przeciwzakrzepowego należy rozważyć w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z czynnym nowotworem, w zależności od lokalizacji guza, stosowanego leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Guzy zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem.

U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje wysokie ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksaban nie powinien być stosowany w profilaktyce zakrzepicy u pacjentów, którzy niedawno przeszli przezcewnikową wymianę zastawki aortalnej (TAVR). Bezpieczeństwo i skuteczność rywaroksabanu nie zostały zbadane u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego nie ma danych potwierdzających, że rywaroksaban zapewnia odpowiednią antykoagulację w tej populacji pacjentów. Leczenie produktem Rivaroxaban Koanaa nie jest zalecane u tych pacjentów.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o bezpośrednim działaniu (DOAC), w tym rywaroksabanu, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów z potrójnym wynikiem dodatnim (w przypadku antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał anty-beta 2-glikoproteiny I), leczenie DOAC może wiązać się ze zwiększoną częstością nawracających zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadami zastawkowymi, którzy przechodzą PCI z implantacją stentu

Dane kliniczne pochodzą z badania interwencyjnego, którego głównym celem była ocena bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadami zastawkowymi, poddanych PCI z implantacją stentu. Dane dotyczące skuteczności produktu w tej populacji są ograniczone. Nie ma dostępnych danych dotyczących takich pacjentów z udarem mózgu/przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) w wywiadzie.

Pacjenci z niestabilną hemodynamicznie zatorowością płucną lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej

Rivaroxaban Koanaa nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub mogą być poddani trombolizie lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność rywaroksabanu nie zostały ustalone w tych sytuacjach klinicznych.

Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie

W przypadku zastosowania znieczulenia nerwowo-ośrodkowego (znieczulenia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego pacjenci leczeni lekami przeciwzakrzepowymi w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, które może prowadzić do długotrwałego lub trwałego paraliżu. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może wzrosnąć w wyniku pooperacyjnego stosowania cewników zewnątrzoponowych lub jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę. Ryzyko może również wzrosnąć w wyniku urazowego lub powtarzanego nakłucia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego. Pacjentów należy często monitorować pod kątem objawów i objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych konieczna jest pilna diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu nerwowo-ośrodkowego lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do ryzyka u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów, którzy mają otrzymać leki przeciwzakrzepowe w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu 15 mg rywaroksabanu w takich sytuacjach.

Aby zmniejszyć potencjalne ryzyko krwawienia związane z jednoczesnym stosowaniem rywaroksabanu i znieczulenia nerwowo-ośrodkowego (zewnątrzoponowego/rdzeniowego) lub nakłucia rdzenia kręgowego, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy szacuje się, że działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest niewielkie. Jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczająco niskiego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany i należy go rozważyć w stosunku do pilności procedury diagnostycznej.

W przypadku usunięcia cewnika zewnątrzoponowego i w oparciu o ogólną charakterystykę farmakokinetyczną, po ostatnim podaniu rywaroksabanu powinno upłynąć co najmniej 2-krotność okresu półtrwania, tj. co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów i 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku. Po usunięciu cewnika przed podaniem kolejnej dawki rywaroksabanu powinno upłynąć co najmniej 6 godzin.

W przypadku wystąpienia urazowego nakłucia podanie rywaroksabanu należy opóźnić o 24 godziny. Nie ma dostępnych danych dotyczących terminu założenia lub usunięcia cewnika nerwowo-ośrodkowego u dzieci podczas stosowania produktu Rivaroxaban Koanaa. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego doustnego produktu przeciwzakrzepowego.

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencjach chirurgicznych

Jeśli konieczne jest wykonanie zabiegu inwazyjnego lub interwencji chirurgicznej, należy przerwać stosowanie produktu Rivaroxaban Koanaa 15 mg co najmniej 24 godziny przed zabiegiem, jeśli to możliwe i zgodnie z oceną kliniczną lekarza.

Jeśli zabiegu nie można opóźnić, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia w stosunku do pilności interwencji.

Rivaroxaban Koanaa należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile pozwala na to stan kliniczny i lekarz prowadzący stwierdził ustabilizowanie hemostazy.

Osoby w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem może wzrastać ryzyko krwawień.

Reakcje dermatologiczne

W okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona/toksyczną nekrolizę naskórka i zespół DRESS, związane ze stosowaniem rywaroksabanu. Największe ryzyko wystąpienia tych reakcji występuje na początku leczenia: w większości przypadków reakcja pojawia się w ciągu pierwszych tygodni leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki skórnej (np. rozprzestrzeniającej się, intensywnej i/lub pęcherzowej) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu z zmianami błony śluzowej należy przerwać stosowanie rywaroksabanu.

Informacje o substancjach pomocniczych

Hydroksystearynian makrogolglicerolu może powodować dolegliwości żołądkowe i biegunkę.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jednostkę dawki, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniono w trzynastu kluczowych badaniach III fazy (patrz Tabela 1).

Ogółem rywaroksabanem leczono 69 608 dorosłych pacjentów w dziewiętnastu badaniach III fazy oraz 488 pacjentów pediatrycznych w dwóch badaniach II fazy i dwóch badaniach III fazy.

Tabela 1: Liczba pacjentów objętych badaniem, całkowita dobowa dawka i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach III fazy z udziałem dorosłych i dzieci

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*Pacjenci, którzy dostali przynajmniej jedną dawkę rywaroksabanu

**Dane z badania VOYAGER PAD

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia ( i „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej) (Tabela 2). Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwawienia z przewodu pokarmowego (3,8%).

Tabela 2: Częstość występowania krwawień* i niedokrwistości u pacjentów, którzy dostali rywaroksaban w zakończonych badaniach III fazy z udziałem dorosłych i dzieci

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* We wszystkich badaniach dotyczących rywaroksabanu wszystkie zdarzenia krwotoczne są gromadzone, zgłaszane i rozpatrywane.

** W badaniu COMPASS odnotowano niską częstość występowania niedokrwistości, ponieważ zastosowano selektywne podejście do gromadzenia danych dotyczących zdarzeń niepożądanych

*** Zastosowano selektywne podejście do gromadzenia danych dotyczących zdarzeń niepożądanych.

# Dane z badania VOYAGER PAD

Tabela działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych w związku ze stosowaniem rywaroksabanu u dorosłych i dzieci podsumowano w tabeli 3 poniżej według klas układów narządów (w MedDRA) i częstości występowania.

Częstość występowania definiuje się jako: bardzo często (≥ 1/10) częste (≥ 1/100 do < 1/10) niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) rzadkie (≥ 1/10 000 do < 1/1000) bardzo rzadkie (< 1/10 000) nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych)

Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u dorosłych pacjentów w badaniach klinicznych III fazy lub po wprowadzeniu produktu do obrotu* oraz w dwóch badaniach II fazy i dwóch badaniach III fazy u dzieci i młodzieży

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

A: obserwowane w profilaktyce VTE u dorosłych pacjentów poddanych planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego

B: obserwowane w leczeniu zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i profilaktyce nawrotów, bardzo często występujących u kobiet w wieku poniżej 55 lat

C: obserwowane jako rzadkie w profilaktyce zdarzeń miażdżycowo-zakrzepowych u pacjentów po ACS (po przezskórnej interwencji wieńcowej)

*W wybranych badaniach III fazy zastosowano z góry określone selektywne podejście do gromadzenia danych dotyczących zdarzeń niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych nie wzrosła i po analizie tych badań nie stwierdzono żadnych nowych działań niepożądanych produktu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie produktu Rivaroxaban Koanaa może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu, co może prowadzić do niedokrwistości poprzekrwotocznej. Objawy, nasilenie (w tym zgon) będą się różnić w zależności od lokalizacji i stopnia lub zakresu krwawienia i/lub niedokrwistości (patrz „Postępowanie w przypadku krwawienia”). W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem częściej niż podczas leczenia VKA obserwowano krwawienia z błon śluzowych (tj. krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienia z pochwy lub zwiększone krwawienia miesiączkowe) oraz niedokrwistość. W związku z tym, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne stężenia hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne w wykrywaniu krwawień utajonych i ocenie znaczenia klinicznego krwawień jawnych, zgodnie z uznaniem. Ryzyko krwawień może być zwiększone w niektórych grupach pacjentów, np. u pacjentów z niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym i/lub stosujących jednocześnie leki wpływające na hemostazę (patrz „Ryzyko krwotoczne”). Krwawienia miesiączkowe mogą być nasilone i/lub przedłużone.

Powikłania krwotoczne mogą objawiać się osłabieniem, bladością, zawrotami głowy, bólem głowy lub niewyjaśnionym obrzękiem, dusznością i niewyjaśnionym wstrząsem. W niektórych przypadkach w wyniku niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia serca, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa.

W przypadku rywaroksabanu zgłaszano znane powikłania wtórne do ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałowej i niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją lub nefropatia związana ze stosowaniem leków przeciwzakrzepowych. Dlatego podczas oceny stanu każdego pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia krwotoku.

Dzieci i młodzież

Leczenie VTE i zapobieganie nawrotom VTE

Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z dwóch badań fazy II i jednego badania fazy III z otwartą grupą kontrolną, przeprowadzonych u pacjentów pediatrycznych w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa były zasadniczo podobne dla rywaroksabanu i leku porównawczego w różnych grupach wiekowych pacjentów pediatrycznych. Ogólnie profil bezpieczeństwa u 412 dzieci i młodzieży leczonych rywaroksabanem był podobny do profilu obserwowanego w populacji dorosłych i spójny w różnych podgrupach wiekowych, chociaż ocena jest ograniczona małą liczbą pacjentów.

U pacjentów pediatrycznych częściej niż u dorosłych zgłaszano bóle głowy (bardzo często, 16,7%), gorączkę (bardzo często, 11,7%), krwawienia z nosa (bardzo często, 11,2%), wymioty (bardzo często, 10,7%), częstość akcji serca (częste, 1,5%), wzrost stężenia bilirubiny (częste, 1,5%) i wzrost stężenia bilirubiny sprzężonej (niezbyt częste, 0,7%) były zgłaszane częściej niż u dorosłych. Podobnie jak w populacji dorosłych, krwotok miesiączkowy obserwowano u 6,6% (często) nastoletnich dziewcząt po pierwszej miesiączce. Trombocytopenia obserwowana w doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu w populacji dorosłych występowała często (4,6%) w badaniach klinicznych z udziałem dzieci. Działania niepożądane produktu u dzieci miały głównie nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie toksyczne na rozrodczość.

Ze względu na potencjalne działanie toksyczne na rozrodczość, nieodłączne ryzyko krwawienia oraz dowody na to, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie produktu Rivaroxaban Koanaa jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u kobiet karmiących piersią. Dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban przenika do mleka matki.

Dlatego też stosowanie produktu Rivaroxaban Koanaa jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/wstrzymaniu leczenia.

Płodność

Nie przeprowadzono żadnych konkretnych badań dotyczących wpływu rywaroksabanu na płodność u ludzi. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano żadnego wpływu.

U dorosłych odnotowano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „ ” („Postępowanie w przypadku krwawienia”)). Dane dotyczące dzieci są ograniczone. Ze względu na ograniczone wchłanianie u dorosłych przy dawkach ponadterapeutycznych wynoszących 50 mg rywaroksabanu lub więcej oczekuje się efektu pułapowego bez dalszego wzrostu średniego stężenia w osoczu, jednak nie ma danych dotyczących dawek ponadterapeutycznych u dzieci.

Specyficzny środek odwracający działanie (andeksanet alfa) antagonizujący działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu jest dostępny dla dorosłych, ale nie został zatwierdzony u dzieci (patrz charakterystyka produktu leczniczego andeksanet alfa).

W przypadku przedawkowania rywaroksabanu można rozważyć zastosowanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania.

Postępowanie w przypadku krwawienia

W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy odpowiednio opóźnić kolejne podanie rywaroksabanu lub przerwać leczenie. Okres półtrwania rywaroksabanu u dorosłych wynosi około 5 do 13 godzin. Okres półtrwania u dzieci, oszacowany przy użyciu modeli farmakokinetyki populacyjnej (popPK), jest krótszy. Postępowanie należy dostosować indywidualnie do ciężkości i lokalizacji krwawienia. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w przypadku ciężkiego krwawienia z nosa), chirurgiczna hemostaza z zastosowaniem procedur kontroli krwawienia, uzupełnienie płynów i wsparcie hemodynamiczne, produkty krwiopochodne (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od współistniejącej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytki krwi.

Jeśli krwawienia nie można opanować za pomocą powyższych środków, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora czynnika Xa (andeksanet alfa), który antagonizuje działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu, lub specyficznego środka prozakrzepowego, takiego jak koncentrat kompleksu protrombiny (PCC), aktywowany koncentrat kompleksu protrombiny (APCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r-FVIIa). Jednak obecnie doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania tych produktów leczniczych u dorosłych i dzieci otrzymujących rywaroksaban jest bardzo ograniczone. Zalecenie opiera się również na ograniczonych danych pozaklinicznych. Należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i dostosować dawkę w zależności od poprawy krwawienia. W zależności od lokalnej dostępności, w przypadku poważnych krwawień należy rozważyć konsultację z ekspertem w dziedzinie krzepnięcia.

Nie oczekuje się, aby siarczan protaminy i witamina K wpływały na działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu. Doświadczenia dotyczące stosowania kwasu traneksamowego u dorosłych otrzymujących rywaroksaban są ograniczone, a doświadczenia dotyczące stosowania kwasu aminokapronowego i aprotyniny nie istnieją. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania tych środków u dzieci otrzymujących rywaroksaban. Nie ma naukowych podstaw do stwierdzenia korzyści ani doświadczenia w stosowaniu ogólnoustrojowego środka hemostatycznego desmopresyny u osób otrzymujących rywaroksaban. Ze względu na wysokie wiązanie z białkami osocza nie oczekuje się, aby rywaroksaban podlegał dializie.

Lamelka rozpuszczalna w jamie ustnej

Jasnoczerwona, prostokątna, rozpadająca się w ustach cienka lamelka. Każda lamelka ma wymiary około 28 x 40 mm i grubość 0 ,080 mm .

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01

Mechanizm działania

Rywaroksaban jest wysoce selektywnym bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa o biodostępności po podaniu doustnym. Hamowanie czynnika Xa przerywa wewnętrzną i zewnętrzną ścieżkę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno tworzenie się trombiny, jak i rozwój skrzepów. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowanego czynnika II) i nie wykazano jego wpływu na płytki krwi.

Działanie farmakodynamiczne

U ludzi zaobserwowano zależne od dawki hamowanie aktywności czynnika Xa. Czas protrombinowy (PT) jest zależny od dawki rywaroksabanu i ściśle koreluje z stężeniem w osoczu (wartość r wynosi 0,98), jeśli do oznaczenia używa się neoplastyny. Inne odczynniki dałyby inne wyniki. Odczyt czasu protrombinowego należy wykonywać w sekundach, ponieważ INR jest skalibrowany i zatwierdzony wyłącznie dla kumaryn i nie może być stosowany dla żadnych innych leków przeciwzakrzepowych.

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz w profilaktyce nawrotów, 5/95 percentyle PT (Neoplastin) 2–4 godziny po przyjęciu tabletki (tj. w momencie maksymalnego działania) dla dawki 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę wynosiły od 17 do 32 s, a dla dawki 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 s. W momencie osiągnięcia minimalnego stężenia (8–16 godzin po przyjęciu tabletki) 5/95 percentyle dla dawki 15 mg dwa razy na dobę wynosiły od 14 do 24 sekund, a dla dawki 20 mg raz na dobę (18–30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund.

U pacjentów z migotaniem przedsionków bez wad zastawkowych, otrzymujących rywaroksaban w celu zapobiegania udarom i zatorowości ogólnoustrojowej, 5/95 percentyle dla PT (Neoplastin) 1–4 godziny po przyjęciu tabletki (tj. w momencie maksymalnego działania) u pacjentów leczonych dawką 20 mg raz na dobę wynosiły od 14 do 40 sekund, a u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek leczonych dawką 15 mg raz na dobę od 10 do 50 sekund. W momencie osiągnięcia minimalnego stężenia (16–36 godzin po przyjęciu tabletki) 5/95 percentyle u pacjentów leczonych dawką 20 mg raz na dobę wynosiły od 12 do 26 sekund, a u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek leczonych dawką 15 mg raz na dobę – od 12 do 26 sekund.

W badaniu farmakologii klinicznej dotyczącym odwrócenia farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n = 22) oceniano wpływ pojedynczych dawek (50 IU/kg) dwóch różnych rodzajów PCC: 3-czynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego PCC (czynniki II, VII, IX i X). PCC z 3 czynnikami zmniejszył średnie wartości PT Neoplastin o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut, w porównaniu do zmniejszenia o około 3,5 sekundy obserwowanego w przypadku PCC z 4 czynnikami. Natomiast PCC z 3 czynnikami miał większy i szybszy ogólny wpływ na odwrócenie zmian w endogennej generacji trombiny niż PCC z 4 czynnikami.

Czas częściowej tromboplastyny aktywowanej (aPTT) i HepTest również ulegają wydłużeniu w sposób zależny od dawki, jednak nie są one zalecane do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem w rutynowej praktyce klinicznej.

Jednakże, jeśli jest to wskazane klinicznie, stężenie rywaroksabanu można mierzyć za pomocą skalibrowanych testów ilościowych anty-czynnika Xa.

Dzieci i młodzież

PT (odczynnik neoplastynowy), aPTT i test anty-Xa (za pomocą skalibrowanego testu ilościowego) wykazują ścisłą korelację ze stężeniami w osoczu u dzieci. Korelacja między anty-Xa a stężeniami w osoczu jest liniowa, a nachylenie wykresu jest bliskie 1. Mogą wystąpić indywidualne rozbieżności z wyższymi lub niższymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu.

Nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepnięcia podczas leczenia klinicznego rywaroksabanem. Jednakże, jeśli jest to wskazane klinicznie, stężenia rywaroksabanu można mierzyć za pomocą skalibrowanych testów ilościowych anty-czynnika Xa w mcg/l (zakresy obserwowanych stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci przedstawiono w tabeli 13 w punkcie 5.2). W przypadku stosowania testu anty-Xa do oznaczania stężenia rywaroksabanu w osoczu u dzieci należy uwzględnić dolną granicę oznaczalności. Nie ustalono progu skuteczności ani bezpieczeństwa.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Zapobieganie udarom i zatorowości ogólnoustrojowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadami zastawkowymi

Program badań klinicznych nad rywaroksabanem miał na celu wykazanie skuteczności rywaroksabanu w zapobieganiu udarom i zatorowości ogólnoustrojowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadami zastawkowymi.

W kluczowym badaniu ROCKET AF z podwójnie ślepą próbą 14 264 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 30–49 ml/min) lub do grupy otrzymującej warfarynę w dawce dostosowanej do docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0–3,0). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 19 miesięcy, a całkowity czas trwania leczenia wynosił do 41 miesięcy. 34,9% pacjentów było leczonych kwasem acetylosalicylowym, a 11,4% lekami przeciwarytmicznymi klasy III, w tym amiodaronem.

Rywaroksaban nie był gorszy od warfaryny pod względem pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego udar mózgu i zatorowość ogólnoustrojową niezwiązaną z OUN. W populacji leczonej zgodnie z protokołem udar mózgu lub zatorowość ogólnoustrojowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% rocznie) i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% rocznie) (HR 0,79; 95% CI, 0,66–0,96; P<0,001 dla równoważności). Wśród wszystkich randomizowanych pacjentów analizowanych zgodnie z ITT, zdarzenia pierwotne wystąpiły u 269 pacjentów przyjmujących rywaroksaban (2,12% rocznie) i u 306 pacjentów przyjmujących warfarynę (2,42% rocznie) (HR 0,88; 95% CI, 0,74–1,03; P<0,001 dla równoważności; P=0,117 dla wyższości). Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych, badanych w porządku hierarchicznym w analizie ITT, przedstawiono w tabeli 4.

Wśród pacjentów z grupy przyjmującej warfarynę wartości INR mieściły się w zakresie terapeutycznym (2,0 do 3,0) średnio przez 55% czasu (mediana, 58%; rozstęp międzykwartylowy, 43 do 71). Wpływ rywaroksabanu nie różnił się w zależności od poziomu TTR (czas w docelowym zakresie INR 2,0–3,0) w ośrodkach w równych kwartylach (P = 0,74 dla interakcji). W najwyższym kwartylu według ośrodka współczynnik ryzyka (HR) dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wynosił 0,74 (95% CI, 0,49–1,12).

Częstość występowania głównego punktu końcowego bezpieczeństwa (poważne i niepoważne zdarzenia krwotoczne istotne klinicznie) była podobna w obu grupach terapeutycznych (patrz tabela 5).

Tabela 4: Wyniki skuteczności z badania III fazy ROCKET AF

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Tabela 5: Wyniki dotyczące bezpieczeństwa z badania III fazy ROCKET AF

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

a) Populacja bezpieczeństwa, poddana leczeniu

* Nominalnie istotne

Oprócz badania III fazy ROCKET AF przeprowadzono prospektywne, jednoramienne, po rejestracji, nieinterwencyjne, otwarte badanie kohortowe (XANTUS) z centralną oceną wyników, w tym zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i poważnych krwawień. Do badania włączono 6704 pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadami zastawkowymi w celu zapobiegania udarom i zatorowości ogólnoustrojowej poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN) w praktyce klinicznej. Średni wynikwskali CHADS(2) wyniósł 1,9, a wynik w skali HAS-BLED wyniósł 1,9 i 2,0 w badaniu XANTUS, w porównaniu ze średnim wynikiem w skali CHADS2 i HAS-BLED wynoszącym odpowiednio 3,5 i 2,8 w badaniu ROCKET AF. Poważne krwawienia wystąpiły u 2,1 na 100 pacjentolat. Śmiertelne krwotoki odnotowano u 0,2 na 100 pacjentolat, a krwotoki śródczaszkowe u 0,4 na 100 pacjentolat. Udar lub zatorowość ogólnoustrojowa poza OUN odnotowano u 0,8 na 100 pacjentolat.

Te obserwacje w praktyce klinicznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu.

W porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu obejmującym ponad 162 000 pacjentów z czterech krajów, rywaroksaban był przepisywany w celu zapobiegania udarom i zatorowości ogólnoustrojowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadami zastawkowymi. Częstość występowania udaru niedokrwiennego wynosiła 0,70 (95% CI 0,44–1,13) na 100 pacjentolat.

Krwawienia wymagające hospitalizacji wystąpiły z częstością na 100 pacjentolat wynoszącą 0,43 (95% CI 0,31–0,59) dla krwawień śródczaszkowych, 1,04 (95% CI 0,65–1,66) dla krwawień z przewodu pokarmowego, 0,41 (95% CI 0,31–0,53) w przypadku krwawień z układu moczowo-płciowego i 0,40 (95% CI 0,25–0,65) w przypadku innych krwawień.

Pacjenci poddani kardiowersji

Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie eksploracyjne z zaślepioną oceną punktu końcowego (X-VERT) z udziałem 1504 pacjentów (nieprzyjmujących wcześniej doustnych leków przeciwzakrzepowych i leczonych wcześniej) z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadami zastawkowymi, u których planowano kardiowersję, w celu porównania rywaroksabanu z dostosowaną dawką VKA (randomizacja 2:1) w profilaktyce zdarzeń sercowo-naczyniowych. Zastosowano strategie kardiowersji pod kontrolą TEE (1–5 dni leczenia przed zabiegiem) lub kardiowersji konwencjonalnej (co najmniej trzy tygodnie leczenia przed zabiegiem).

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (wszystkie udary, przemijające napady niedokrwienne, zatorowość pozamózgowa, zawał mięśnia sercowego (MI) i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 5 (0,5%) pacjentów w grupie riwaroksabanu (n = 978) i u 5 (1,0%) pacjentów w grupie VKA (n = 492; RR 0,50; 95% CI 0,15–1,73; zmodyfikowana populacja ITT). Główny wynik dotyczący bezpieczeństwa (poważne krwawienie) wystąpił u 6 (0,6%) i 4 (0,8%) pacjentów w grupie otrzymującej rywaroksaban (n = 988) i VKA (n = 499) (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; populacja bezpieczeństwa). To badanie eksploracyjne wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między grupami leczonymi rywaroksabanem i VKA w warunkach kardiowersji.

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadami zastawkowymi, którzy poddani zostali PCI z implantacją stentu

Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie (PIONEER AF-PCI) z udziałem 2124 pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadami zastawkowymi, którzy zostali poddani PCI z implantacją stentu z powodu pierwotnej choroby miażdżycowej, w celu porównania bezpieczeństwa dwóch schematów leczenia rywaroksabanem i jednego schematu leczenia VKA. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do ogólnej 12-miesięcznej terapii. Pacjenci z udarem lub TIA w wywiadzie zostali wykluczeni.

Grupa 1 otrzymywała rywaroksaban w dawce 15 mg raz na dobę (10 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny 30–49 ml/min) oraz inhibitor P2Y12. Grupa 2 otrzymywała rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę oraz DAPT (podwójną terapię przeciwpłytkową, tj. klopidogrel w dawce 75 mg [lub alternatywny inhibitor P2Y12] oraz niskodawkowy kwas acetylosalicylowy [ASA] w dawce ) przez 1 6 lub 12 miesięcy, a następnie rywaroksaban w dawce 15 mg (lub 10 mg dla pacjentów z klirensem kreatyniny 30–49 ml/min) raz na dobę oraz niską dawkę ASA. Grupa 3 otrzymywała dostosowaną dawkę VKA oraz DAPT przez 1, 6 lub 12 miesięcy, a następnie dostosowaną dawkę VKA oraz niską dawkę ASA.

Pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa, klinicznie istotne zdarzenia krwotoczne, wystąpiły u 109 (15,7%), 117 (16,6%) i 167 (24,0%) pacjentów odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47–0,76; p < 0,001 oraz HR 0,63; 95% CI 0,50–0,80; p < 0,001). Drugorzędowy punkt końcowy (złożony z zdarzeń sercowo-naczyniowych, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru mózgu) wystąpił odpowiednio u 41 (5,9%), 36 (5,1%) i 36 (5,2%) pacjentów w grupie 1, grupie 2 i grupie 3. Każdy ze schematów leczenia rywaroksabanem wykazał znaczne zmniejszenie liczby klinicznie istotnych zdarzeń krwotocznych w porównaniu ze schematem leczenia VKA u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadami zastawkowymi, którzy przeszli PCI z implantacją stentu.

Głównym celem badania PIONEER AF-PCI była ocena bezpieczeństwa. Dane dotyczące skuteczności (w tym zdarzeń zakrzepowo-zatorowych) w tej populacji są ograniczone.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT), zatorowości płucnej (PE) oraz zapobieganie nawrotom DVT i

Program kliniczny dotyczący rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu w początkowym i dalszym leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganiu nawrotom.

W czterech randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) przebadano ponad 12 800 pacjentów, a dodatkowo przeprowadzono z góry określoną zbiorczą analizę badań Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity łączny czas trwania leczenia we wszystkich badaniach wynosił do 21 miesięcy.

W badaniu Einstein DVT przebadano 3449 pacjentów z ostrym zakrzepicą żył głębokich pod kątem leczenia zakrzepicy żył głębokich i zapobiegania nawrotom zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (pacjenci z objawową zatorowością płucną zostali wykluczeni z tego badania). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy, w zależności od oceny klinicznej badacza.

W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich podawano 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę. Następnie podawano 20 mg rywaroksabanu raz na dobę.

W badaniu Einstein PE przebadano 4832 pacjentów z ostrym zatorem płucnym pod kątem leczenia zatoru płucnego i zapobiegania nawrotom zakrzepicy żył głębokich i zatoru płucnego. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy, w zależności od oceny klinicznej badacza.

W początkowym leczeniu ostrej PE podawano 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę przez trzy tygodnie. Następnie podawano 20 mg rywaroksabanu raz na dobę.

Zarówno w badaniu Einstein DVT, jak i Einstein PE schemat leczenia porównawczego obejmował podawanie enoksaparyny przez co najmniej 5 dni w połączeniu z leczeniem antagonistami witaminy K do momentu osiągnięcia terapeutycznego zakresu PT/INR (≥ 2,0). Leczenie kontynuowano, dostosowując dawkę antagonisty witaminy K w celu utrzymania wartości PT/INR w terapeutycznym zakresie od 2,0 do 3,0.

W badaniu Einstein Extension 1197 pacjentów z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną było badanych pod kątem zapobiegania nawrotom zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Czas trwania leczenia wynosił dodatkowe 6 lub 12 miesięcy u pacjentów, którzy ukończyli 6-12-miesięczne leczenie zakrzepicy żylnej, w zależności od oceny klinicznej badacza. Rivaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę porównywano z placebo.

W badaniach Einstein DVT, PE i Extension zastosowano te same z góry określone pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe skuteczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było nawracające VTE z objawami, definiowane jako połączenie nawracającego DVT lub śmiertelnego lub nieśmiertelnego PE. Drugorzędowym punktem końcowym skuteczności było połączenie nawracającego DVT, nieśmiertelnego PE i śmiertelności z wszystkich przyczyn.

W badaniu Einstein Choice 3396 pacjentów z potwierdzonym objawowym zakrzepicą żył głębokich (DVT) i/lub zatorowością płucną (PE), którzy ukończyli 6-12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego, zostało poddanych badaniu w celu zapobiegania śmiertelnej zatorowości płucnej lub nieśmiertelnej nawracającej zakrzepicy żył głębokich (DVT) lub zatorowości płucnej (PE). Pacjenci z wskazaniem do kontynuowania leczenia przeciwzakrzepowego w dawkach terapeutycznych preparatem zostali wykluczeni z badania. Czas trwania leczenia wynosił do 12 miesięcy w zależności od indywidualnej daty randomizacji (mediana: 351 dni). Porównano rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę i rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę z kwasem acetylosalicylowym w dawce 100 mg raz na dobę.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była nawracająca VTE z objawami, definiowana jako połączenie nawracającej DVT lub śmiertelnej lub nieśmiertelnej PE.

W badaniu Einstein DVT (patrz tabela 6) wykazano, że rywaroksaban nie ustępuje enoksaparynie/VKA pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (p < 0,0001 (test na równoważność); HR: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (test wyższości)). Wcześniej określona korzyść kliniczna netto (główny punkt końcowy skuteczności plus poważne zdarzenia krwotoczne) została zgłoszona z HR wynoszącym 0,67 ((95% CI: 0,47–0,95), nominalna wartość p p=0,027) na korzyść rywaroksabanu. Wartości INR mieściły się w zakresie terapeutycznym średnio przez 60,3% czasu w przypadku średniego czasu trwania leczenia wynoszącego 189 dni oraz odpowiednio przez 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu w grupach o planowanym czasie trwania leczenia wynoszącym 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie enoksaparyny/VKA nie stwierdzono wyraźnego związku między poziomem średniego TTR (czas w docelowym zakresie INR 2,0–3,0) w ośrodku w równych tercylach a częstością nawrotów VTE (P=0,932 dla interakcji). W najwyższym tercylu według ośrodka współczynnik ryzyka (HR) dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35–1,35).

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne niepoważne zdarzenia krwotoczne) oraz drugorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa (poważne zdarzenia krwotoczne) była podobna w obu grupach terapeutycznych.

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania z badania III fazy Einstein DVT

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

1. Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę

2. Enoxaparyna przez co najmniej 5 dni, nakładająca się na VKA, a następnie po niej

   * p < 0,0001 (nie gorszy od wcześniej określonego HR wynoszącego 2,0); HR: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (lepszy)

W badaniu Einstein PE (patrz tabela 7) wykazano, że rywaroksaban nie jest gorszy od enoksaparyny/VKA pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (p=0,0026 (test na równoważność); HR: 1,123 (0,749 - 1,684)). Wcześniej określona korzyść kliniczna netto (główny punkt końcowy skuteczności plus poważne zdarzenia krwotoczne) została zgłoszona z HR wynoszącym 0,849 (95% CI: 0,633–1,139), nominalna wartość p p= 0,275). Wartości INR mieściły się w zakresie terapeutycznym średnio przez 63% czasu średniego czasu trwania leczenia wynoszącego 215 dni oraz odpowiednio przez 57%, 62% i 65% czasu w grupach o planowanym czasie trwania leczenia wynoszącym 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie enoksaparyny/VKA nie stwierdzono wyraźnego związku między poziomem średniego TTR (czas w docelowym zakresie INR 2,0–3,0) w ośrodku w równych tercylach a częstością nawrotów VTE (p = 0,082 dla interakcji). W najwyższym tercylu według ośrodka współczynnik ryzyka (HR) dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95% CI: 0,277–1,484).

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne niepoważne zdarzenia krwotoczne) była nieco niższa w grupie leczonej rywaroksabanem (10,3% (249/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% (274/2405)). Częstość występowania drugorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa (poważne krwawienia) była niższa w grupie otrzymującej rywaroksaban (1,1% (26/2412)) niż w grupie otrzymującej enoksaparynę/VKA (2,2% (52/2405)), przy HR wynoszącym 0,493 (95% CI: 0,308–0,789).

Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania z badania III fazy Einstein PE

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

1. Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę

2. Enoxaparyna przez co najmniej 5 dni, nakładająca się na VKA, a następnie po niej

   *p < 0,0026 (nie gorszy od wcześniej określonego HR wynoszącego 2,0); HR: 1,123 (0,749–1,684)

Przeprowadzono z góry określone zbiorcze analizy wyników badań Einstein DVT i Einstein PE (patrz tabela 8).

Tabela 8: Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania uzyskane na podstawie zbiorczej analizy badań III fazy Einstein DVT i Einstein PE

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

1. Rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę

2. Enoxaparyna przez co najmniej 5 dni, nakładająca się na VKA, a następnie po niej

   * p < 0,0001 (nie gorsza skuteczność w stosunku do wcześniej określonego HR wynoszącego 1,75); HR: 0,886 (0,661–1,186)

Wstępnie określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności plus poważne zdarzenia krwotoczne) w analizie zbiorczej została zgłoszona z HR wynoszącym 0,771 (95% CI: 0,614–0,967), nominalna wartość p p= 0,0244).

W badaniu Einstein Extension (patrz tabela 9) rywaroksaban był lepszy od placebo pod względem pierwotnych i wtórnych wyników skuteczności. W przypadku pierwotnego wyniku bezpieczeństwa (poważne zdarzenia krwotoczne) odnotowano nieistotną statystycznie wyższą częstość występowania u pacjentów leczonych rywaroksabanem w dawce 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo. W przypadku wtórnego wyniku bezpieczeństwa (poważne lub istotne klinicznie niepoważne ) wykazały wyższe wskaźniki u pacjentów leczonych rywaroksabanem w dawce 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo.

Tabela 9: Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania z badania fazy III Einstein Extension

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

a) Rywaroksaban 20 mg raz na dobę

*p < 0,0001 (wyższość), HR: 0,185 (0,087–0,393)

W badaniu Einstein Choice (patrz tabela 10) zarówno rywaroksaban w dawce 20 mg, jak i 10 mg wykazały wyższość nad kwasem acetylosalicylowym w dawce 100 mg pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności. Główny punkt końcowy bezpieczeństwa (poważne zdarzenia krwotoczne) był podobny u pacjentów leczonych rywaroksabanem w dawce 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 100 mg.

Tabela 10: Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania z badania III fazy Einstein Choice

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*p<0,001 (wyższość) Rywaroksaban 20 mg raz na dobę vs ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (wyższość) Rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ Rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (nominalne)

++ Rivaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (nominalne)

Oprócz programu III fazy EINSTEIN przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne, otwarte badanie kohortowe (XALIA) z centralną oceną wyników, w tym nawracającą VTE, poważnym krwawieniem i zgonem z przyczyn n znych. Do badania włączono 5142 pacjentów z ostrą DVT w celu zbadania długoterminowego bezpieczeństwa rywaroksabanu w porównaniu ze standardową terapią przeciwzakrzepową stosowaną w praktyce klinicznej.

Częstość występowania poważnych krwawień, nawrotów VTE i śmiertelności z wszystkich przyczyn dla rywaroksabanu wyniosła odpowiednio 0,7%, 1,4% i 0,5%. Wystąpiły różnice w charakterystyce wyjściowej pacjentów, w tym w wieku, nowotworach i niewydolności nerek. W celu skorygowania zmierzonych różnic wyjściowych zastosowano wcześniej określoną analizę stratyfikowaną opartą na skali skłonności, jednak pomimo tego na wyniki mogą mieć wpływ pozostałe czynniki zakłócające. Skorygowane współczynniki ryzyka (HR) porównujące rywaroksaban i standardową terapię w odniesieniu do poważnych krwawień, nawrotów VTE i śmiertelności z wszystkich przyczyn wyniosły odpowiednio 0,77 (95% CI 0,40–1,50), 0,91 (95% CI 0,54–1,54) i 0,51 (95% CI 0,24–1,07).

Wyniki te w praktyce klinicznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu.

W porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu z udziałem ponad 40 000 pacjentów bez historii nowotworów z czterech krajów, rywaroksaban był przepisywany w leczeniu lub zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Częstość występowania na 100 pacjentolat objawowych/klinicznie widocznych zdarzeń VTE/zakrzepowo-zatorowych prowadzących do hospitalizacji wynosiła od 0,64 (95% CI 0,40–0,97) w Wielkiej Brytanii do 2,30 (95% CI 2,11–2,51) w Niemczech. Krwawienia wymagające hospitalizacji wystąpiły z częstością zdarzeń na 100 pacjentolat wynoszącą 0,31 (95% CI 0,23–0,42) w przypadku krwawień śródczaszkowych, 0,89 (95% CI 0,67–1,17) w przypadku krwawień z przewodu pokarmowego, 0,44 (95% CI 0,26–0,74) w przypadku krwawień z układu moczowo-płciowego i 0,41 (95% CI 0,31–0,54) w przypadku innych krwawień.

Dzieci i młodzież

Leczenie VTE i zapobieganie nawrotom VTE u pacjentów pediatrycznych

W 6 otwartych, wieloośrodkowych badaniach pediatrycznych przebadano łącznie 727 dzieci z potwierdzonym ostrym VTE, z których 528 otrzymało rywaroksaban. Dawkowanie dostosowane do masy ciała u pacjentów od urodzenia do 18 lat spowodowało ekspozycję na rywaroksaban podobną do obserwowanej u dorosłych pacjentów z zakrzepicą żył głębokich leczonych rywaroksabanem w dawce 20 mg raz na dobę, co potwierdzono w badaniu III fazy.

Badanie III fazy EINSTEIN Junior było randomizowanym, kontrolowanym aktywnym lekiem, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z udziałem 500 pacjentów pediatrycznych (w wieku od urodzenia do < 18 lat) z potwierdzonym ostrym VTE.

W badaniu wzięło udział 276 dzieci w wieku od 12 do < 18 lat, 101 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat, 69 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat oraz 54 dzieci w wieku < 2 lat.

Wskaźnikowe VTE sklasyfikowano jako VTE związane z cewnikiem dożylnym centralnym (CVC-VTE; 90/335 pacjentów w grupie riwaroksabanu, 37/165 pacjentów w grupie porównawczej), zakrzepica żył mózgowych i zatok (CVST; 74/335 pacjentów w grupie riwaroksabanu, 43/165 pacjentów w grupie porównawczej) oraz wszystkie inne przypadki, w tym zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna (zakrzepica żylna pozakateterowa; 171/335 pacjentów w grupie riwaroksabanu, 85/165 pacjentów w grupie porównawczej). Najczęstszym objawem zakrzepicy u dzieci w wieku od 12 do < 18 lat była zakrzepica żylna niezwiązana z cewnikiem centralnym (non-CVC-VTE) u 211 (76,4%); u dzieci w wieku od 6 do < 12 lat i od 2 do < 6 lat była CVST u odpowiednio 48 (47,5%) i 35 (50,7%) pacjentów; a u dzieci w wieku < 2 lat była CVC-VTE u 37 (68,5%) pacjentów. W grupie pacjentów otrzymujących rywaroksaban nie było dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy z CVST. 22 pacjentów z CVST miało zakażenie OUN (13 pacjentów w grupie otrzymującej rywaroksaban i 9 pacjentów w grupie porównawczej).

VTE było wywołane przez trwałe, przejściowe lub zarówno trwałe, jak i przejściowe czynniki ryzyka u 438 (87,6%) dzieci.

Pacjenci otrzymywali początkowe leczenie terapeutycznymi dawkami UFH, LMWH lub fondaparynuksem przez co najmniej 5 dni, a następnie zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej dawki rywaroksabanu dostosowane do masy ciała lub do grupy porównawczej (heparyny, VKA) na główny okres leczenia trwający 3 miesiące (1 miesiąc w przypadku dzieci w wieku poniżej 2 lat z CVC-VTE). Pod koniec głównego okresu leczenia w ramach badania, jeśli było to klinicznie wykonalne, powtórzono diagnostyczne badanie obrazowe, które zostało wykonane na początku badania. Leczenie w ramach badania można było w tym momencie przerwać lub, według uznania badacza, kontynuować łącznie do 12 miesięcy (w przypadku dzieci w wieku poniżej 2 lat z CVC-VTE do 3 miesięcy).

Głównym kryterium oceny skuteczności było nawracające VTE z objawami. Głównym kryterium oceny bezpieczeństwa było połączenie poważnego krwawienia i klinicznie istotnego krwawienia niebędącego poważnym (CRNMB). Wszystkie wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa zostały ocenione centralnie przez niezależną komisję, która nie miała wiedzy na temat przydziału leczenia. Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa przedstawiono w tabelach 11 i 12 poniżej.

Nawracające VTE wystąpiły w grupie otrzymującej rywaroksaban u 4 z 335 pacjentów, a w grupie porównawczej u 5 z 165 pacjentów. Połączenie poważnego krwawienia i CRNMB odnotowano u 10 z 329 pacjentów (3%) leczonych rywaroksabanem i u 3 z 162 pacjentów (1,9%) leczonych lekiem porównawczym. Korzyść kliniczną netto (nawracające objawowe VTE plus poważne krwawienia) odnotowano w grupie otrzymującej rywaroksaban u 4 z 335 pacjentów, a w grupie otrzymującej lek porównawczy u 7 z 165 pacjentów. Normalizacja obciążenia zakrzepowego w powtórnym badaniu obrazowym wystąpiła u 128 z 335 pacjentów leczonych rywaroksabanem i u 43 z 165 pacjentów w grupie otrzymującej lek porównawczy. Wyniki te były zasadniczo podobne w poszczególnych grupach wiekowych. W grupie leczonej rywaroksabanem u 119 (36,2%) dzieci wystąpiło krwawienie związane z leczeniem, a w grupie porównawczej u 45 (27,8%) dzieci.

Tabela 11: Wyniki skuteczności na koniec głównego okresu leczenia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*FAS = pełny zestaw analiz, wszystkie dzieci, które zostały losowo przydzielone

Tabela 12: Wyniki dotyczące bezpieczeństwa na koniec głównego okresu leczenia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*SAF = zestaw analizy bezpieczeństwa, wszystkie dzieci, które zostały losowo przydzielone do badania i otrzymały co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego.

Skuteczność i profil bezpieczeństwa rywaroksabanu były w dużej mierze podobne w populacji dzieci z VTE i populacji dorosłych z DVT/PE, jednak odsetek pacjentów z krwawieniem był wyższy w populacji dzieci z VTE w porównaniu z populacją dorosłych z DVT/PE.

Pacjenci z wysokim ryzykiem potrójnie dodatniego zespołu antyfosfolipidowego

W sponsorowanym przez badacza, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu z zaślepioną oceną punktu końcowego porównano rywaroksaban z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy i którzy byli narażeni na wysokie ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (wynik dodatni we wszystkich 3 testach antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe i przeciwciała anty-beta 2-glikoproteina I). Badanie zostało przedwcześnie zakończone po włączeniu 120 pacjentów z powodu nadmiernej liczby zdarzeń wśród pacjentów w grupie otrzymującej rywaroksaban. Średni czas obserwacji wyniósł 569 dni. 59 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej rywaroksaban w dawce 20 mg (15 mg u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) < 50 ml/min), a 61 do grupy otrzymującej warfarynę (INR 2,0-3,0). Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej rywaroksaban (4 udary niedokrwienne i 3 zawały mięśnia sercowego). Nie zgłoszono żadnych zdarzeń u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej warfarynę. Poważne krwawienia wystąpiły u 4 pacjentów (7%) z grupy otrzymującej rywaroksaban i u 2 pacjentów (3%) z grupy otrzymującej warfarynę.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedłożenia wyników badań dotyczących stosowania rywaroksabanu we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w profilaktyce zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (informacje dotyczące stosowania u dzieci, patrz).

Wchłanianie

Poniższe informacje oparte są na danych uzyskanych u osób dorosłych.

Rywaroksaban jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie (Cmax) osiąga się w ciągu 2–4 godzin po przyjęciu tabletki.

Wchłanianie doustne rywaroksabanu jest prawie całkowite, a biodostępność doustna jest wysoka (80–100%) dla 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od tego, czy pacjent był na czczo, czy po posiłku. Przyjmowanie produktu z posiłkiem nie wpływa na AUC ani Cmax rywaroksabanu w dawkach 2,5 mg i 10 mg.

Ze względu na zmniejszony stopień wchłaniania, biologiczną dostępność doustną tabletek 20 mg na czczo określono na 66%. W przypadku przyjmowania tabletek rywaroksabanu 20 mg wraz z posiłkiem obserwowano wzrost średniej wartości AUC o 39% w porównaniu z przyjmowaniem tabletek na czczo, co wskazuje na niemal całkowite wchłanianie i wysoką biologiczną dostępność doustną. Rivaroksaban 20 mg należy przyjmować z posiłkiem.

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest w przybliżeniu liniowa do dawki około 15 mg raz na dobę na czczo. W warunkach po posiłku tabletki rywaroksabanu w dawkach 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazały proporcjonalność do dawki. Przy wyższych dawkach rywaroksaban wykazuje ograniczone wchłanianie związane z rozpuszczalnością, ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszoną szybkością wchłaniania wraz ze wzrostem dawki.

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, a zmienność międzyosobnicza (CV%) wynosi od 30% do 40%.

Wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Odnotowano 29% i 56% spadek AUC i Cmax w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu jest uwalniany w proksymalnej części jelita cienkiego. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy rywaroksaban jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub w okrężnicy wstępującej. Dlatego należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to spowodować zmniejszenie wchłaniania i związane z tym zmniejszenie ekspozycji na rywaroksaban.

Wykazano biorównoważność produktu w postaci lamelki rozpadającej się w jamie ustnej w porównaniu z tabletką w dawce 10 mg na czczo, a także w dawce 20 mg po posiłku.

Dzieci i młodzież

Dzieciom podawano tabletki lub zawiesinę doustną rywaroksabanu podczas posiłku lub bezpośrednio po posiłku lub spożyciu pokarmu, popijając typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne dawkowanie u dzieci. Podobnie jak u dorosłych, rywaroksaban jest łatwo wchłaniany po podaniu doustnym w postaci tabletek lub granulek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci. Nie zaobserwowano różnic w szybkości wchłaniania ani w stopniu wchłaniania między tabletkami a granulkami do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki po podaniu dożylnym dzieciom, dlatego bezwzględna biodostępność rywaroksabanu u dzieci nie jest znana. Stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności przy zwiększających się dawkach (w mg/kg masy ciała), co sugeruje ograniczenia wchłaniania przy wyższych dawkach, nawet przy przyjmowaniu wraz z posiłkiem.

Lamelki rozpadające się w jamie ustnej zawierające 20 mg rywaroksabanu należy przyjmować podczas posiłku lub z posiłkiem.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza u dorosłych jest wysokie i wynosi około 92% do 95%, przy czym głównym składnikiem wiążącym jest albumina surowicy. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a Vss wynosi około 50 litrów.

Dzieci i młodzież

Nie są dostępne dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza u dzieci. Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki po dożylnym podaniu rywaroksabanu dzieciom. V(ss) oszacowana na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej u dzieci (w wieku od 0 do < 18 lat) po doustnym podaniu rywaroksabanu zależy od masy ciała i może być opisana za pomocą funkcji allometrycznej, przy czym średnia wartość wynosi 113 l dla pacjenta o masie ciała 82,8 kg.

Dane in vitro nie wskazują na istotne różnice w wiązaniu rywaroksabanu z białkami osocza u dzieci w różnych grupach wiekowych w porównaniu z dorosłymi. Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki po dożylnym podaniu rywaroksabanu dzieciom. Vss oszacowane na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej u dzieci (w wieku od 0 do < 18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu zależy od masy ciała i można je opisać za pomocą funkcji allometrycznej, przy czym średnia wartość wynosi 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg.

Metabolizm i eliminacja

U dorosłych około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu ulega degradacji metabolicznej, z czego połowa jest następnie eliminowana przez nerki, a druga połowa przez kał. Ostatnia 1/3 podanej dawki ulega bezpośredniemu wydaleniu przez nerki w postaci niezmienionej substancji czynnej z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.

Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 i mechanizmy niezależne od CYP. Utleniająca degradacja grupy morfolinonowej i hydroliza wiązań amidowych są głównymi miejscami biotransformacji. Na podstawie badań in vitro rywaroksaban jest substratem białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i Bcrp (białko oporności na raka piersi).

Niezmieniony rywaroksaban jest najważniejszym związkiem w osoczu ludzkim, bez obecności głównych lub aktywnych metabolitów krążących. Przy klirensie ogólnoustrojowym wynoszącym około 10 l/h rywaroksaban można zaklasyfikować jako substancję o niskim klirensie. Po podaniu dożylnym dawki 1 mg okres półtrwania wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczona szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u osób młodych i od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Nie są dostępne dane dotyczące metabolizmu u dzieci. Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki po dożylnym podaniu rywaroksabanu dzieciom. CL oszacowany na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej u dzieci (w wieku od 0 do < 18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu zależy od masy ciała i można go opisać za pomocą funkcji allometrycznej, ze średnią wartością 8 l/h dla pacjenta o masie ciała 82,8 kg. Średnie geometryczne wartości okresu półtrwania (t1/2) oszacowane na podstawie modelowania populacyjnego PK u maleją wraz z wiekiem i wynoszą od 4,2 godziny u młodzieży do około 3 godzin u dzieci w wieku 2–12 lat, a następnie spadają do 1,9 i 1,6 godziny odpowiednio u dzieci w wieku 0,5–< 2 lata i poniżej 0,5 roku.

Szczególne grupy pacjentów

Płeć

U dorosłych nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice między pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej i żeńskiej.

Osoby w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku wykazywali wyższe stężenia w osoczu niż pacjenci młodsi, przy czym średnie wartości AUC były około 1,5 razy wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) klirensu całkowitego i nerkowego. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Różne kategorie masy ciała

U osób dorosłych skrajne wartości masy ciała (< 50 kg lub > 120 kg) miały jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

U dzieci dawka rywaroksabanu jest ustalana na podstawie masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedowagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic międzyrasowych między pacjentami rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej w zakresie farmakokinetyki i farmakodynamiki rywaroksabanu.

Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego spoza Japonii i Chin w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją pediatryczną.

Niewydolność wątroby

Dorośli pacjenci z marskością wątroby i łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowani jako Child Pugh A) wykazywali jedynie niewielkie zmiany w farmakokinetyce rywaroksabanu (średnio 1,2-krotny wzrost AUC rywaroksabanu), niemal porównywalne z dopasowaną grupą kontrolną osób zdrowych. U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanych jako Child Pugh B) średnia AUC rywaroksabanu była znacznie zwiększona 2,3-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. AUC niezwiązanego produktu wzrosło 2,6-krotnie. U tych pacjentów obserwowano również zmniejszoną eliminację rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Hamowanie aktywności czynnika Xa było zwiększone 2,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z zdrowymi ochotnikami; wydłużenie czasu protrombinowego (PT) było podobnie zwiększone 2,1-krotnie. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby byli bardziej wrażliwi na rywaroksaban, co skutkowało bardziej stromą zależnością PK/PD między stężeniem a PT.

Rywaroksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby związaną z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby w stadium Child-Pugh B i C.

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.

Niewydolność nerek

U osób dorosłych stwierdzono wzrost ekspozycji na rywaroksaban skorelowany ze zmniejszeniem czynności nerek, ocenianym na podstawie pomiarów klirensu kreatyniny. U osób z łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowaną (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) i ciężką (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu (AUC) wzrosło odpowiednio 1,4-, 1,5- i 1,6-krotnie. Odpowiednie zwiększenie działania farmakodynamicznego było bardziej wyraźne. U osób z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek ogólne hamowanie aktywności czynnika Xa u wzrosło odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2,0-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi; wydłużenie czasu protrombinowego (PT) wzrosło podobnie odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie.

Nie ma danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min.

Ze względu na wysokie wiązanie z białkami osocza nie oczekuje się, aby rywaroksaban podlegał dializie.

Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Rywaroksaban należy stosować ostrożnie u pacjentów z klirensem kreatyniny 15–29 ml/min.

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kłębuszkowy < 50 ml/min/1,73 m ² ).

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcyjny) 2–4 godziny i około 24 godziny po podaniu dawki (odpowiadające w przybliżeniu maksymalnym i minimalnym stężeniom w okresie między dawkami) wynosiła odpowiednio 215 (22–535) i 32 (6–239) mcg/l.

U pacjentów pediatrycznych z ostrym VTE otrzymujących riwaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do ekspozycji u dorosłych pacjentów z zakrzepicą żył głębokich otrzymujących dawkę 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach czasu pobierania próbek, odpowiadające w przybliżeniu maksymalnym i minimalnym stężeniom w okresie między dawkami, podsumowano w tabeli 13.

Tabela 13: Podsumowanie statystyczne (średnia geometryczna (90% przedział)) stężeń rywaroksabanu w stanie stacjonarnym w osoczu (mcg/l) według schematu dawkowania i wieku

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

o.d. = raz na dobę, b.i.d. = dwa razy na dobę, t.i.d. trzy razy na dobę, n.c. = nie obliczono

Wartości poniżej dolnej granicy oznaczalności (LLOQ) zostały zastąpione wartością 1/2 LLOQ do celów obliczeń statystycznych (LLOQ = 0,5 mcg/l).

Związek farmakokinetyczny/farmakodynamiczny

Związek farmakokinetyczny/farmakodynamiczny (PK/PD) między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi PD (hamowanie czynnika Xa, PT, aPTT, test Heptest) został oceniony po podaniu szerokiego zakresu dawek (5–30 mg dwa razy na dobę). Związek między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisał model Emax. W przypadku PT dane ogólnie lepiej opisywał model liniowy z punktem przecięcia. W zależności od różnych stosowanych odczynników PT nachylenie znacznie się różniło. W przypadku zastosowania Neoplastin PT, wyjściowe PT wynosiło około 13 s, a w przypadku odczynnik nachylenie wynosiło około 3 do 4 s/(100 mcg/l). Wyniki analiz PK/PD w fazie II i III były zgodne z danymi ustalonymi u zdrowych osób.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w wskazaniu zapobiegania udarom i zatorowości ogólnoustrojowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadami zastawkowymi u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.

Dane niekliniczne nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu pojedynczej dawki, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksyczności u młodzieży.

Skutki obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nadmiernej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów obserwowano zwiększone stężenie IgG i IgA w osoczu przy ekspozycji na poziomie istotnym klinicznie.

U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną związaną z farmakologicznym mechanizmem działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne). Toksyczność dla zarodków i płodów (utrata po implantacji, opóźnione/postępujące kostnienie, liczne jasne plamki w wątrobie) oraz zwiększona częstość występowania powszechnych wad rozwojowych, a także zmiany w łożysku zaobserwowano przy stężeniach w osoczu istotnych klinicznie. W badaniach przed- i poporodowych u szczurów zaobserwowano zmniejszoną żywotność potomstwa przy dawkach toksycznych dla samic.

Rywaroksaban był badany u młodych szczurów przez okres do 3 miesięcy, począwszy od 4. dnia po urodzeniu, wykazując niezależny od dawki wzrost krwawień okołouzwoiskowych. Nie zaobserwowano dowodów toksyczności specyficznej dla narządów docelowych.

Rivaroxaban Koanaa ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często).

Pacjenci doświadczający tych działań niepożądanych nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Powidon K30 Hydroksystearynian makrogolglicerolu Sodu laurylosiarczan Sukraloza Maltodekstryna Żelaza tlenek czerwony Aromat miętowy Cytrynian trietylu Glicerol

Nie dotyczy.

Okres ważności

18 miesięcy

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Każda lamelka rozpadająca się w jamie ustnej jest pakowana w 4-warstwowe opakowanie laminowane (tj. saszetka papierowa/PET/Aluminium/PE).

Wielkość opakowania

10 lamelek rozpadających się w jamie ustnej 30 lamelek rozpadających się w jamie ustnej Nie wszystkie wielkości opakowań mogą być wprowadzone do obrotu.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.