Refixia

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Produkt leczniczy Refixia może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

Leczenie powinno przebiegać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia

Nie ma konieczności rutynowego monitorowania aktywności czynnika IX w celu dostosowywania dawki. W programie badań klinicznych dawka nie była dostosowywana. We wszystkich grupach wiekowych zaobserwowano średnią aktywność podstawową czynnika IX ≥ 15%; więcej szczegółów znajduje się w punkcie 5.2.

Ze względu na interferencję glikolu polietylenowego (PEG) w trakcie jednostopniowego testu krzepnięcia z różnymi odczynnikami aPTT, w razie konieczności monitorowania zaleca się stosowanie metody chromogennej (np. Rox Factor IX lub Biophen). Jeśli metoda chromogenna nie jest dostępna, zaleca się użycie jednostopniowego testu krzepnięcia z odczynnikiem aPTT (np. Cephascreen) przeznaczonego do stosowania z produktem Refixia. W przypadku zmodyfikowanych produktów zawierających czynniki długodziałające wiadomo, że wyniki jednostopniowego testu krzepnięcia zależą w dużej mierze od odczynnika aPTT i używanego standardu referencyjnego. W przypadku produktu Refixia niektóre odczynniki powodują niedoszacowanie (30–50%), podczas gdy większość odczynników zawierających krzemionkę powoduje przeszacowanie aktywności czynnika IX (o ponad 400%). W związku z tym należy unikać używania odczynników bazujących na krzemionce. Zaleca się korzystanie z laboratorium referencyjnego, jeśli metoda chromogenna ani kwalifikowany jednostopniowy test krzepnięcia nie są lokalnie dostępne.

Dawkowanie

Liczba jednostek podawanego czynnika IX wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (w stosunku do Wzorca Międzynarodowego dla czynnika IX w osoczu).

Profilaktyka

40 j.m./kg masy ciała raz na tydzień.

Dawki oraz odstępy pomiędzy podaniami powinny być dostosowane w oparciu o osiągnięte aktywności czynnika IX oraz indywidualną tendencję do występowania krwawień. Podsumowanie wartości aktywności progowych osiągniętych po podaniu dawki 40 j.m./kg m.c. raz na tydzień w punkcie 5.2.

Pacjentom stosującym profilaktykę, którzy zapomnieli o przyjęciu dawki, zaleca się jak najszybsze jej przyjęcie, a następnie powrót do ustalonego schematu dawkowania raz na tydzień. Nie należy stosować dawki podwójnej.

Leczenie na żądanie

Dawkowanie produktu i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od umiejscowienia i nasilenia krwawienia. W Tabeli 1 znajdują się wskazówki dotyczące ustalania dawkowania w przypadku krwawień.

Tabela 1 Leczenie krwawień przy użyciu produktu Refixia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Zabiegi chirurgiczne

Stosowane dawki i odstęp między dawkami podczas zabiegów chirurgicznych zależą od procedury i lokalnych praktyk. Ogólne zalecenia zostały podane w Tabeli 2.

Tabela 2 Leczenie produktem Refixia podczas zabiegów chirurgicznych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Dzieci i młodzież

Zalecenia dotyczące dawek dla dzieci są takie same jak dla dorosłych (więcej informacji dotyczących dzieci i młodzieży patrz punkty 5.1 oraz 5.2).

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt leczniczy Refixia jest podawany we wlewie dożylnym (bolus) w ciągu kilku minut po rekonstytucji proszku do wstrzykiwań w rozpuszczalniku zawierającym histydynę. Szybkość podawania powinna być ustalona w taki sposób, aby zapewnić pacjentowi komfort stosowania, przy czym maksymalna szybkość wlewu wynosi 4 ml/min.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem,

W przypadku samodzielnego podawania lub podawania przez opiekuna niezbędne jest odpowiednie przeszkolenie.

Refixia 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. pegylowanego nonakogu beta*.

Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 125 j.m. pegylowanego nonakogu beta. Refixia 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*.

Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 250 j.m. pegylowanego nonakogu beta. Refixia 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*.

Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 500 j.m. pegylowanego nonakogu beta. Refixia 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*.

Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 750 j.m. pegylowanego nonakogu beta.

*rekombinowany ludzki czynnik IX otrzymywany w wyniku rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. chinese hamster ovary, CHO), kowalencyjnie koniugowany z glikolem polietylenowym (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa.

Aktywność (wyrażana w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność produktu Refixia wynosi około 144 j.m./mg białka.

Produkt leczniczy Refixia jest oczyszczonym rekombinowanym ludzkim czynnikiem IX (rFIX) zawierającym glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa, swoiście połączony z N-glikanami w peptydzie aktywującym rFIX. Po aktywacji produktu Refixia, peptyd aktywujący zawierający cząsteczkę glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 40 kDa odłącza się od cząsteczki naturalnego aktywnego czynnika IX. Główna sekwencja aminokwasowa rFIX w produkcie Refixia jest identyczna z allelem Ala148 ludzkiego osoczowego czynnika IX. W procesie hodowli komórek, oczyszczania, koniugacji czy tworzenia produktu leczniczego Refixia nie stosuje się żadnych substancji pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego.

Nie zgłaszano żadnych interakcji między produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) a innymi produktami leczniczymi.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Stwierdzona reakcja alergiczna na białko chomika.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje nadwrażliwości

Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na produkt Refixia. Produkt zawiera śladowe ilości białek chomika. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem.

Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak: pokrzywka, pokrzywka uogólniona, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja.

W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Wytworzenie inhibitora

Po wielokrotnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), które powinny być oznaczane ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) przy użyciu odpowiednich testów biologicznych.

Istnieją doniesienia literaturowe wskazujące na korelację pomiędzy pojawieniem się inhibitora czynnika IX a reakcjami alergicznymi. Dlatego pacjenci, u których występują reakcje alergiczne, powinni zostać poddani obserwacji pod kątem obecności inhibitora. U pacjentów, u których obecne są inhibitory czynnika IX, może występować zwiększone ryzyko anafilaksji przy kolejnym podaniu czynnika IX.

Ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych na produkty zawierające czynnik IX, początkowe podania czynnika IX powinny być wykonywane pod nadzorem medycznym, z możliwością zapewnienia właściwego leczenia na wypadek wystąpienia reakcji alergicznych.

W przypadku wysokiej resztkowej aktywności czynnika IX, istnieje ryzyko wpływu na wynik podczas wykonywania zmodyfikowanego testu Bethesda w modyfikacji Nijmegen, w celu określenia aktywności inhibitora. Dlatego konieczny jest etap wstępnego nagrzewania lub zalecane jest wymywanie, aby zapewnić wykrycie inhibitorów o niskim mianie.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Z powodu możliwego ryzyka powikłań zakrzepowych podczas podawania tego produktu pacjentom z chorobami wątroby, po zabiegach chirurgicznych, noworodkom lub pacjentom obciążonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych lub z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC) należy prowadzić nadzór kliniczny oraz wykonać odpowiednie badania w celu wykrycia wczesnych objawów zakrzepowych i koagulopatii ze zużycia.

W każdej takiej sytuacji korzyści wynikające ze stosowania leku Refixia należy rozważyć z uwzględnieniem ryzyka tych powikłań.

Zdarzenie sercowo-naczyniowe

U pacjentów, u których występują czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, leczenie za pomocą czynnika IX może zwiększać to ryzyko.

Powikłania związane z cewnikiem żylnym

Jeżeli wymagany jest centralny cewnik żylny (ang. central venous access device, CVAD), należy wziąć pod uwagę ryzyko powikłań związanych z CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu założenia cewnika.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W rzadkich przypadkach po podaniu produktów zawierających rekombinowany czynnik IX obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podania, dreszcze, uderzenia gorąca, pokrzywkę uogólnioną, bóle głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, częstoskurcz serca, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W niektórych przypadkach mogą one prowadzić do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu). W niektórych przypadkach reakcje te uległy nasileniu do ciężkiej anafilaksji i wystąpiły w niewielkim odstępie czasu od wytworzenia inhibitorów czynnika IX (patrz również). Zgłaszano występowanie zespołu nerczycowego w następstwie próby wywołania (indukcji) tolerancji immunologicznej u pacjentów chorych na hemofilię B, u których obecne są inhibitory czynnika IX i u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne.

Bardzo rzadko obserwowano pojawianie się przeciwciał skierowanych przeciwko białku chomika, powodujących reakcje nadwrażliwości.

U pacjentów z hemofilią B mogą pojawiać się przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi IX, co może przejawiać się w postaci niewystarczającej odpowiedzi klinicznej na podanie leku. W takich przypadkach zaleca się konsultację w specjalistycznym ośrodku leczenia hemofilii.

Z podawaniem produktów zawierających czynnik IX związane jest potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, przy czym ryzyko jest większe w przypadku produktów o niskiej czystości. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości związane było z przypadkami wystąpienia zawału mięśnia sercowego, zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepowego zapalenia żył i zatorowości płucnej. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o wysokiej czystości, takich jak Refixia, rzadko wiąże się z występowaniem takich działań niepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Przedstawiona poniżej tabela została opracowana zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową MedDRA (Klasyfikacja układów i narządów. Termin preferowany).

Częstość występowania została zdefiniowana w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy działania niepożądane uporządkowane są według zmniejszającej się ciężkości zdarzeń.

W ukończonych i trwających badaniach klinicznych produkt leczniczy Refixia stosowało ogółem 115 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) oraz 50 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) z umiarkowaną lub ciężką postacią hemofilii B przez łącznie 434 pacjentolat.

Tabela 3 Częstość działań niepożądanych w badaniach klinicznych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*Częstość w oparciu o występowanie w badaniu z udziałem PUN (N=50).

**Świąd obejmuje świąd i swędzenie uszu.

***Do reakcji w miejscu podania zalicza się ból w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu podania wlewu, obrzęk w miejscu podania, zaczerwienienie w miejscu podania i wysypkę w miejscu podania.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zahamowania czynnika IX i reakcji anafilaktycznych nie obserwowano u pacjentów uprzednio leczonych (PUL), dlatego częstość występowania została oceniona w oparciu o trwające badanie z udziałem 50 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN). W tym badaniu, zahamowanie czynnika IX wystąpiło u 4/50 pacjentów (8%), a reakcja anafilaktyczna wystąpiła u 1/50 pacjentów (2%), dlatego zdarzenia te zaklasyfikowano do występujących często. Reakcja anafilaktyczna wystąpiła u pacjenta, u którego rozwinęło się też zahamowanie czynnika IX.

Dzieci i młodzież

Przewiduje się, że częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych występujących u dzieci jest podobna jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu czynnika IX na reprodukcję. Brak danych dotyczących stosowania czynnika IX u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią w związku z rzadkim występowaniem hemofilii B u kobiet. Z tego względu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią wyłącznie w przypadku bezwzględnej konieczności.

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki przedawkowania produktu maksymalnie do 169 j.m./kg m.c. Nie zgłoszono występowania objawów związanych z przedawkowaniem.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub białawy proszek.

Przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. pH: 6,4.

Osmolalność: 272 mOsmol/kg.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi IX, kod ATC: B02BD04.

Mechanizm działania

Refixia jest oczyszczonym rekombinowanym ludzkim czynnikiem IX (rFIX), zawierającym połączony z białkiem glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa. Średnia masa cząsteczkowa produktu Refixia wynosi około 98 kDa, a masa cząsteczkowa samego fragmentu białkowego wynosi 56 kDa. Po aktywacji produktu Refixia, peptyd aktywujący zawierający cząsteczkę glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 40 kDa odłącza się od cząsteczki naturalnego aktywnego czynnika IX.

Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu. Jest to syntetyzowany w wątrobie czynnik krzepnięcia zależny od witaminy K. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa oraz przez kompleks złożony z czynnika VII i czynnika tkankowego. Aktywowany czynnik IX, w skojarzeniu z aktywowanym czynnikiem VIII, powoduje aktywację czynnika X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Z kolei trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i powstaje skrzep. Hemofilia B jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem układu krzepnięcia, w którym występuje obniżona aktywność czynnika IX, w wyniku czego dochodzi do nasilonych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych. Krwawienia mogą pojawiać się samoistnie albo w wyniku urazów lub po zabiegach chirurgicznych. Leczenie substytucyjne prowadzi do zwiększenia aktywności czynnika IX w osoczu, wskutek czego dochodzi do czasowego wyrównania niedoboru czynnika i zmniejszenia skłonności do krwawień.

Skuteczność kliniczna

W ramach programu badań klinicznych przeprowadzono jedno badanie fazy I oraz pięć wieloośrodkowych badań fazy III bez grupy kontrolnej. U wszystkich pacjentów występowała ciężka (aktywność czynnika IX < 1%) lub umiarkowanie ciężka (aktywność czynnika IX ≤ 2%) postać hemofilii B.

Należy zaznaczyć, że nie jest możliwe porównanie wartości rocznego wskaźnika krwawień (ang. annual bleeding rate, ABR) w przypadku stosowania różnych koncentratów czynnika ani w różnych badaniach klinicznych.

Profilaktyka

U stu jeden pacjentów uprzednio leczonych oraz uprzednio nieleczonych ze wszystkich grup wiekowych stosowano profilaktycznie dawkę 40 j.m./kg m.c. raz na tydzień, przy czym u 40 (40%) spośród tych pacjentów nie stwierdzono żadnych krwawień (patrz poniżej).

Badanie główne

W badaniu głównym wzięło udział 74 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) w wieku młodzieńczym (13–17 lat) i dorosłych (18–65 lat). W ramach badania jedna grupa leczona metodą otwartej próby przyjmowała produkt na żądanie (doraźnie) przez około 28 tygodni natomiast w dwóch grupach stosowano leczenie profilaktyczne metodą pojedynczej ślepej próby, podając dawkę 10 j.m./kg m.c. lub 40 j.m./kg m.c. raz w tygodniu przez około 52 tygodnie. Po porównaniu wyników leczenia dawką 10 j.m./kg m.c. i dawką 40 j.m./kg m.c. stwierdzono, że wskaźnik krwawień w ujęciu rocznym (95% CI: 5%; 73%) był o 49% niższy w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 40 j.m./kg m.c. niż w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 j.m./kg m.c. (p < 0,05).

Mediana (przedział międzykwartylowy, IQR) rocznego wskaźnika krwawień (ang. annual bleeding rate, ABR) ogółem u pacjentów (w wieku 13–65 lat) leczonych profilaktycznie dawką 40 j.m./kg m.c. podawaną raz w tygodniu wyniosła 1,04 (0,00; 4,01), natomiast roczny wskaźnik krwawień pourazowych wyniósł 0,00 (0,00; 2,05), roczny wskaźnik krwawień dostawowych wyniósł 0,97 (0,00; 2,07), a roczny wskaźnik samoistnych krwawień wyniósł 0,00 (0,00; 0,99).

W tym głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym, u 16 spośród 29 pacjentów w grupie leczonej profilaktycznie dawką 40 j.m./kg m.c. odnotowano 70 przypadków krwawień występujących w okresie między dawkami. Całkowity wskaźnik powodzenia leczenia w przypadku krwawień występujących między dawkami wyniósł 97,1% (67 z 69 ocenianych krwawień). W sumie 69 (98,6%) z 70 przypadków krwawień leczono, podając jedno wstrzyknięcie. Łagodne lub umiarkowane krwawienia leczono produktem Refixia w dawce 40 j.m./kg m.c.

Z grupy 29 pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym wybrano 13 osób z 20 stawami docelowymi leczonych przez rok dawką profilaktyczną 40 j.m./kg m.c. podawaną raz w tygodniu. Pod koniec badania osiemnaście z tych 20 stawów (90%) zaprzestano uznawać za stawy docelowe.

Leczenie na żądanie

W badaniu głównym istniało niezrandomizowane ramię, w którym 15 pacjentów leczono podawaną na żądanie dawką 40 j.m./kg m.c. w przypadku łagodnych lub umiarkowanych krwawień a dawką 80 j.m./kg m.c. w przypadku ciężkich krwawień. Całkowity wskaźnik powodzenia (określony jako doskonały lub dobry) leczenia krwawień wyniósł 95%, przy czym 98% krwawień leczono podając jedno lub dwa wstrzyknięcia.

Dzieci i młodzież

Pacjenci uprzednio leczeni (PUL)

Przeprowadzono badanie kliniczne III fazy prowadzone metodą otwartej próby, z jednym ramieniem terapeutycznym, niekontrolowane, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Refixia w profilaktyce oraz leczeniu krwawień. W fazie głównej tego pediatrycznego badania PUL, 25 pacjentów wyjściowo włączonych w wieku od 0 do 12 lat otrzymywało zwykle stosowaną dawkę profilaktyczną produktu leczniczego Refixia 40 j.m./kg raz na tydzień przez 52 tygodnie. Pacjenci zostali podzielenie na dwie grupy wiekowe: 12 pacjentów w wieku od 0 do 6 lat oraz 13 pacjentów w wieku od 7 do 12 lat w momencie podpisywania formularza świadomej zgody na udział w badaniu. Dwudziestu dwóch pacjentów kontynuowało swój udział w fazie rozszerzonej badania i wśród nich, 12 pacjentów otrzymało do 8 lat rutynowego leczenia profilaktycznego. Ze względu na długi czas trwania badania kilku pacjentów przekroczyło granice wieku danej grupy, a 10 pacjentów, którzy zostali początkowo włączeni w wieku ≤ 6 lat, włączono do kategorii wiekowej 7-12 lat. Główne wyniki oceniające skuteczność leczenia u pacjentów ≤ 12 lat oddzielne dla fazy głównej i rozszerzonej badania podsumowano w Tabeli 4.

Tabela 4: Roczny wskaźnik krwawień (ABR) w badaniu pediatrycznym PUL – Faza główna i rozszerzona – rzeczywiste grupy wiekowe

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*Niektórzy pacjenci należeli do obu grup wiekowych.

Łącznie dla fazy głównej i rozszerzonej badania, mediana/szacowanie z zastosowaniem rozkładu Poissona ABR ogółem to: 0,55/1,02 (95% CI: 0,68; 1,54) u pacjentów ≤ 6 lat oraz 0,52/0,84 (95% CI: 0,41; 1,75) u pacjentów w wieku 7-12 lat. Mediana/szacowanie z zastosowaniem rozkładu Poissona ABR to: 0/0,2 (95% CI: 0,09; 0,47) oraz 0/0,23 (95% CI: 0,05; 0,96) dla krwawień samoistnych, a dla krwawień w wyniku urazów: 0,53/0,82 (95% CI: 0,55; 1,23) oraz 0,33/0,56 (95% CI: 0,25; 1,27) odpowiednio u pacjentów ≤ 6 lat i u pacjentów w wieku 7-12 lat. Powodzenie leczenia (zdefiniowane jako doskonała lub dobra odpowiedź) została potwierdzona w 88,6% i 93,7% epizodów krwawienia, które wystąpiły podczas stosowania profilaktyki odpowiednio u pacjentów ≤ 6 lat i pacjentów w wieku 7-12 lat. U pięciu z 25 pacjentów (20%) nie wystąpiły żadne krwawienia podczas trwania całego badania. Średnie roczne zużycie produktu leczniczego w profilaktyce wynosiło 2 208,6 (SD: 78,8) j.m./kg oraz 2 324,8 (SD: 83,3) j.m./kg odpowiednio dla pacjentów w wieku ≤ 6 lat i pacjentów w wieku 7–12 lat. Na początku badania u 2 pacjentów zgłoszono docelowe stawy, które podczas trwania fazy głównej badania przestano uważać za docelowe. Podczas trwania badania u żadnego z pacjentów nie rozwinęły się nowe docelowe stawy. Pacjenci uprzednio nieleczeni (PUN)

Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Refixia w profilaktyce oraz leczeniu krwawień było oceniane w wieloośrodkowym, niekontrolowanym badaniu III fazy, prowadzonym metodą otwartej próby, z jednym ramieniem terapeutycznym. W fazie głównej tego pediatrycznego badania PUN, 47 z 50 pacjentów w wieku < 6 lat otrzymywało dawkę 40 j.m./kg raz na tydzień; w fazie rozszerzonej badanie kontynuowało 38 pacjentów. Główne wyniki oceniające skuteczność leczenia oddzielne dla fazy głównej i rozszerzonej badania podsumowano w Tabeli 5.

Tabela 5: Roczny wskaźnik krwawień (ABR) w badaniu pediatrycznym PUN – Faza główna i rozszerzona

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Mediana ABR ogółem to 0 dla krwawień samoistnych, w wyniku urazów oraz dla krwawień do stawów. W fazie głównej i rozszerzonej badania mediana/szacowanie z zastosowaniem rozkładu Poissona ABR to: 0,25/0,65 (95%CI: 0,34; 1,25) w profilaktyce PUN. ABR oszacowany z zastosowaniem rozkładu Poissona wynosił podczas trwania badania 0,14 (95%CI: 0,05; 0,43) oraz 0,2 (95%CI: 0,05; 0,81) odpowiednio dla krwawień samoistnych oraz dla krwawień w wyniku urazów (mediana ABR wynosiła 0 w obu przypadkach). 46,8% pacjentów uprzednio nieleczonych PUN nie doświadczyło krwawień. Podczas trwania badania u żadnego z pacjentów pediatrycznych nie rozwinęły się docelowe stawy. Całkowity wskaźnik powodzenia (określony jako doskonały lub dobry) leczenia krwawień u pacjentów uprzednio nieleczonych wyniósł 96% (135 ze 140). Spośród 140 leczonych przypadków krwawień występujących u 34 (68%) z 50 pacjentów, 124 (89%) ustąpiło po podaniu 1 wstrzyknięcia, a 13 (9%) po 2 wstrzyknięciach produktu leczniczego Refixia. Całkowita skuteczność hemostatyczna

Łagodne lub umiarkowane krwawienia leczono produktem Refixia w dawce 40 j.m./kg m.c., a ciężkie krwawienia dawką 80 j.m./kg m.c., w przypadku gdy jedno krwawienie uznano za ciężkie. Całkowita skuteczność hemostatyczna była oceniana przez pacjenta lub jego opiekuna (w przypadku leczenia prowadzonego w warunkach domowych) albo przez badacza w ośrodku badawczym (w przypadku leczenia prowadzonego pod nadzorem fachowego personelu medycznego) w 4-punktowej skali: doskonała, dobra, umiarkowana lub słaba.

Całkowity wskaźnik powodzenia (określony jako doskonały lub dobry) leczenia krwawień u pacjentów uprzednio leczonych wyniósł 92% (626 z 683). Spośród 677 leczonych przypadków krwawień występujących u 84 (80%) ze 105 pacjentów, 590 (86%) ustąpiło po podaniu 1 wstrzyknięcia, a 70 (10%) po 2 wstrzyknięciach produktu leczniczego Refixia.

Wskaźnik powodzenia i dawka wymagana w leczeniu krwawień były niezależne od umiejscowienia krwawienia. Wskaźnik powodzenia w leczeniu krwawień nie zależał również od tego, czy krwawienie wystąpiło po urazie, czy było samoistne.

Zabiegi chirurgiczne

W trzech badaniach, z których jedno dedykowano ocenie zabiegów chirurgicznych, przeprowadzono w sumie 15 dużych i 26 małych zabiegów chirurgicznych (u pacjentów w wieku od 13 do 56 lat).

W tych badaniach działanie hemostatyczne produktu leczniczego Refixia w czasie operacji potwierdzono na podstawie wskaźnika powodzenia wynoszącego 100% podczas 15 dużych zabiegów chirurgicznych. Wszystkie oceniane małe zabiegi zakończyły się powodzeniem.

W badaniu dedykowanym ocenie zabiegów chirurgicznych, w analizie skuteczności uwzględniono 13 dużych zabiegów chirurgicznych przeprowadzonych u 13 pacjentów uprzednio leczonych, dorosłych i młodzieży. Wykonano 9 operacji ortopedycznych, 1 operację przewodu pokarmowego i 3 operacje w obrębie jamy ustnej. Pacjentom podano 1 wstrzyknięcie w dawce 80 j.m./kg m.c. przed zabiegiem w dniu operacji, a po operacji otrzymywali dawki 40 j.m./kg m.c. Podana przed operacją dawka produktu Refixia wynosząca 80 j.m./kg m.c. była skuteczna i żaden pacjent nie wymagał dodatkowych dawek w dniu zabiegu. W okresie od 1. do 6. dnia po operacji i od 7. do 13. dnia po operacji mediana liczby podanych pacjentom dodatkowych dawek 40 j.m./kg m.c. wyniosła odpowiednio 2,0 i 1,5. Średnie całkowite zużycie produktu leczniczego Refixia w trakcie i po operacji wyniosło 241 j.m./kg m.c. (zakres: 81–460 j.m./kg m.c.).

W porównaniu z niezmodyfikowanym czynnikiem IX okres półtrwania produktu leczniczego Refixia jest przedłużony. Wszystkie badania dotyczące farmakokinetyki produktu Refixia zostały przeprowadzone z udziałem pacjentów uprzednio leczonych z hemofilią B (czynnik IX ≤2%). Analizę próbek osocza wykonywano przy użyciu jednostopniowego testu krzepnięcia.

Parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi dynamicznej u pacjentów dorosłych i młodzieży przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6 Parametry farmakokinetyczne produktu Refixia (40 j.m./kg m.c.) w stanie równowagi dynamicznej u pacjentów dorosłych i młodzieży PUL (średnia geometryczna (CV%))

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Klirens = klirens skorygowany względem masy ciała; odzysk przyrostowy = odzysk przyrostowy oznaczany 30 min po podaniu; objętość dystrybucji = objętość dystrybucji skorygowana względem masy ciała w stanie równowagi dynamicznej. CV (ang. coefficient of variation ) = współczynnik zmienności.

U wszystkich pacjentów, u których oceniano parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi dynamicznej, aktywność czynnika IX oznaczana 168 godzin po podaniu cotygodniowej dawki 40 j.m./kg m.c. przekraczała 0,24 j.m./ml.

Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Refixia po podaniu pojedynczej dawki wymieniono w Tabeli 7 według wieku.

Tabela 7 Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Refixia (40 j.m./kg m.c.) po podaniu pojedynczej dawki u PUL według wieku (średnia geometryczna (CV%))

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Klirens = klirens skorygowany względem masy ciała; odzysk przyrostowy = odzysk przyrostowy oznaczany 30 min po podaniu; objętość dystrybucji = objętość dystrybucji skorygowana względem masy ciała w stanie równowagi dynamicznej. CV (ang. coefficient of variation ) = współczynnik zmienności.

Zgodnie z oczekiwaniami, wartość klirensu skorygowana względem masy ciała była większa u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. W trakcie badań klinicznych modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży nie była konieczna.

W Tabeli 8 podano średnie wartości aktywności progowych w przedziale dawkowania w stanie równowagi dynamicznej; ustalone na podstawie oznaczeń wszystkich próbek pobieranych przed podaniem dawki produktu co 8 tygodni w stanie równowagi dynamicznej u wszystkich pacjentów otrzymujących dawkę 40 j.m./kg m.c. raz na tydzień.

Tabela 8 Średnia z aktywności progowych w przedziale dawkowania* produktu Refixia (40 j.m./kg m.c.) w stanie równowagi dynamicznej

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*Aktywności progowe w przedziale dawkowania czynnika IX = aktywność czynnika IX oznaczana przed podaniem następnej dawki tygodniowej (5 do 10 dni po podaniu poprzedniej dawki) w stanie równowagi dynamicznej.

Parametry farmakokinetyczne produktu oceniano u 16 pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym, spośród których 6 miało prawidłową masę ciała (BMI 18,5–24,9 kg/m ² ), a 10 miało nadwagę (BMI 25–29,9 kg/m ² ). Nie zaobserwowano żadnych oczywistych różnic w zakresie profilu farmakokinetycznego między osobami o prawidłowej masie ciała a pacjentami z nadwagą.

W badaniu pediatrycznym PUL, średnie aktywności progowe w przedziale dawkowania czynnika IX w stanie równowagi dynamicznej mieściły się w zakresie odpowiadającym łagodnej hemofilii (tj. 0,05–0,4 j.m./ml), niezależnie od wieku.

W badaniu pediatrycznym PUN, szacunkowa średnia aktywność progowa w przedziale dawkowania w stanie równowagi dynamicznej wynosiła 0,15 j.m./ml u pacjentów < 6 roku życia, tj. w zakresie odpowiadającym łagodnej hemofilii.

Przeprowadzono badanie neurotoksyczności na młodych zwierzętach w celu oceny potencjalnej neurotoksyczności produktu leczniczego Refixia, podawanego dożylnie w dawce 120-1 200 j.m./kg/dwa razy w tygodniu niedojrzałym samcom szczurów w wieku od 3 do 13 tygodni (co odpowiada wiekowi od 2 do 16 lat u ludzi), po którym następował 13-tygodniowy okres bez leczenia. Dawki były od 6 do 60 razy większe niż tygodniowa dawka lecznicza 40 j.m./kg. Glikol polietylenowy (PEG) wykryto metodą barwienia immunohistochemicznego w splocie naczyniówkowym, przysadce mózgowej, narządach okołokomorowych i neuronach ruchowych czaszki. Podawanie produktu leczniczego Refixia młodym szczurom nie wywoływało żadnych czynnościowych ani patologicznych reakcji, co oceniano za pomocą testów neurobehawioralnych/neurokognitywnych, wliczając aktywność ruchową, funkcję czuciową, uczenie się i pamięć, a także wzrost, dojrzewanie płciowe i płodność.

W badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp obserwowano łagodne i przemijające drżenie ciała 3 godziny po podaniu dawki, utrzymujące się przez 1 godzinę. Drżenia te obserwowano w przypadku stosowania produktu Refixia w bardzo dużych dawkach (3750 j.m./kg m.c.), przekraczających ponad 90-krotnie dawkę kliniczną (40 j.m./kg m.c.). Nie ustalono mechanizmu leżącego u podłoża tego drżenia. W badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków występowania drżenia.

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp, nie ujawniają zagrożenia dla człowieka.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego w mózgu wykryto, metodą barwienia immunohistochemicznego, obecność glikolu polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa. Nie towarzyszyły temu cechy uszkodzenia tkanek ani nieprawidłowe objawy kliniczne.

W badaniach dystrybucji i wydalania u myszy i szczurów wykazano, że fragment produktu Refixia, glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa jest szeroko dystrybuowany oraz eliminowany z narządów, oraz wydalany z osocza wraz z moczem (42–56%) i odchodami (28–50%). Na podstawie danych wzorcowych w badaniach dystrybucji wykorzystujących obserwowane okresy półtrwania (15–49 dni) w tkankach szczurów, fragment glikolu polietylenowego (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa osiąga stan równowagi we wszystkich tkankach ludzkich w trakcie 1–4,5 lat leczenia.

Współczynniki ekspozycji na PEG w splocie naczyniówkowym, mierzone u zwierząt przy poziomie niewywołującym dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observed adverse effect level, NOAEL) w porównaniu z przewidywaną kliniczną ekspozycją na PEG, wahały się od 5-krotnego w badaniu neurotoksyczności na młodych szczurach do 6-krotnego w 26-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów.

Nie przeprowadzono długotrwałych badań u zwierząt dotyczących oceny potencjalnego działania rakotwórczego produktu Refixia, badań genotoksyczności ani badań dotyczących określenia wpływu produktu Refixia na płodność, rozród czy rozwój potomstwa.

Produkt Refixia nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Proszek

Sodu chlorek Histydyna Sacharoza (E 473)

Polisorbat 80 (E 433)

Mannitol (E 421)

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) (E 524) Kwas solny (do dostosowania pH) (E 507)

Rozpuszczalnik

Histydyna

Woda do wstrzykiwań

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) (E 524) Kwas solny (do dostosowania pH) (E 507)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi ani nie rozpuszczać w roztworach do przygotowywania wlewów innych niż dołączony do opakowania rozpuszczalnik zawierający histydynę, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Okres ważności

Nieotwarte opakowanie

30 miesięcy. W okresie ważności produkt Refixia można przechowywać w temperaturze do 30 °C przez pojedynczy okres nie dłuższy niż 1 rok. Po wyjęciu produktu z lodówki nie należy go do niej ponownie wkładać. Należy wpisać datę rozpoczęcia przechowywania leku w temperaturze pokojowej na opakowaniu zewnętrznym produktu.

Po rekonstytucji

Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość produktu przechowywanego przez 24 godziny w lodówce (2 °C – 8 °C) i przez 4 godziny w temperaturze pokojowej (≤30 °C) w miejscu chronionym przed światłem.

Aby zachować czystość mikrobiologiczną, roztwór należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik odpowiada za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem. Zwykle zaleca się, aby czas przechowywania produktu w temperaturze pokojowej (≤30 °C) nie przekraczał 4 godzin, a w lodówce (2 °C – 8 °C) 24 godzin, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zweryfikowanych warunkach aseptycznych. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przechowywać w fiolce.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego w temperaturze pokojowej oraz warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji,

Każde opakowanie zawiera:

• 1 fiolkę szklaną (typu I) z proszkiem, zamkniętą korkiem z chlorobutylu,

• 1 jałowy łącznik fiolki służący do rozpuszczenia produktu,

• 1 ampułkostrzykawkę zawierającą 4 ml rozpuszczalnika z histydyną, z blokadą cofania tłoka (z polipropylenu), gumowym tłokiem (z bromobutylu) i nasadką zabezpieczającą końcówkę ampułkostrzykawki z korkiem (z bromobutylu),

• 1 tłok (z polipropylenu). Wielkość opakowania: 1

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Produkt Refixia należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu proszku w rozpuszczalniku zawartym w ampułkostrzykawce. Po rozpuszczeniu roztwór jest przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego, bez widocznych cząstek stałych. Przed podaniem ocenić wzrokowo, czy rozpuszczony produkt leczniczy nie zawiera cząstek stałych lub nie zmienił barwy. Nie stosować roztworu, jeśli jest mętny lub znajdują się w nim cząstki nierozpuszczone. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przechowywać w fiolce.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ulotka dołączona do opakowania.

Szybkość podawania powinna być ustalona w taki sposób, aby zapewnić pacjentowi komfort stosowania, przy czym maksymalna szybkość wlewu wynosi 4 ml/min.

Potrzebne będą także: zestaw do podawania (igła motylkowa i cewnik), sterylne gaziki nasączone alkoholem, gaziki i plastry. Opakowanie Refixia nie zawiera tych wyrobów medycznych.

Należy zawsze przestrzegać zasad aseptyki. Usuwanie produktu

Po wykonaniu wstrzyknięcia należy w bezpieczny sposób usunąć ampułkostrzykawkę z zestawem do wlewu oraz fiolkę z przymocowanym łącznikiem fiolki.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.