Quofenix

Podanie dożylne.

Każda fiolka zawiera delafloksacyny megluminę, co odpowiada 300 mg delafloksacyny.

Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 25 mg delafloksacyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda fiolka zawiera 2480 mg soli sodowej eteru sulfobutylowego betadeksu.

Każda fiolka zawiera 175 mg sodu.

Wpływ innych produktów leczniczych na delafloksacynę

Brak jest dostępnych danych dotyczących specyficznego wpływu innych produktów leczniczych na delafloksacynę. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia znanych interakcji dotyczących fluorochinolonów.

Wpływ delafloksacyny na inne produkty lecznicze

Substancje czynne chelatujące: leki zobojętniające sok żołądkowy, sukralfat, kationy metali, produkty wielowitaminowe

Brak jest danych dotyczących interakcji podawanej dożylnie delafloksacyny z produktami wielowitaminowymi, didanozyną lub kationami metali. Jednakże delafloksacyny nie należy podawać równocześnie z jakimkolwiek roztworem zawierającym kationy poliwalentne, np. magnez przez tę samą linię dożylną.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nadwrażliwość na jakikolwiek przeciwbakteryjny produkt leczniczy z grupy fluorochinolonów lub chinolonów.

Zapalenie ścięgien związane z podawaniem fluorochinolonów w wywiadzie.

Ciąża, kobiety w wieku rozrodczym niestosujące antykoncepcji, karmienie piersią. Dzieci oraz młodzież w okresie wzrostu w wieku poniżej 18 lat.

Należy unikać stosowania delafloksacyny u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiły ciężkie działania niepożądane podczas stosowania produktów zawierających chinolony lub fluorochinolony. Leczenie delafloksacyną u takich pacjentów należy rozpoczynać tylko w przypadku braku innych opcji terapeutycznych i po wnikliwej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia ABSSSI (badania kliniczne II i III fazy) oraz podczas leczenia CAP (badanie III fazy), u osób leczonych delafloksacyną w postaci podawanej dożylnie lub doustnie, były biegunka, nudności i zwiększenie aktywności aminotransferaz (odpowiednio 5,86%, 5,47% i 2,85%) o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w czterech porównawczych badaniach klinicznych II i III fazy dotyczących leczenia ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) oraz w jednym badaniu III fazy dotyczącym leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc (CAP) są przedstawione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Opis wybranych działań niepożądanych

* Odnotowano bardzo rzadkie przypadki długotrwałych (trwających miesiące lub lata), zaburzających sprawność i potencjalnie nieodwracalnych ciężkich działań niepożądanych, które wpływają na różne układy narządów i zmysłów, niekiedy na wiele układów (w tym działania, takie jak zapalenie ścięgien, zerwanie ścięgien, ból stawów, ból kończyn, zaburzenia chodu, neuropatie związane z parestezjami i nerwobólami, zmęczenie, objawy psychiczne (w tym zaburzenia snu, lęk, napady paniki, depresja i myśli samobójcze), zaburzenia pamięci i koncentracji, oraz zaburzenia słuchu, wzroku, smaku i węchu) w związku ze stosowaniem chinolonów i fluorochinolonów, w niektórych przypadkach niezależnie od wcześniej występujących czynników ryzyka.

** U pacjentów przyjmujących fluorochinolony zgłaszano przypadki tętniaka i rozwarstwienia aorty, często powikłane pęknięciem (w tym przypadki śmiertelne), a także przypadki niedomykalności zastawek serca.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia delafloksacyną.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania delafloksacyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi oraz danych z badań nieklinicznych dotyczących ekspozycji na dawki terapeutyczne u ludzi, stosowanie delafloksacyny u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji jest przeciwwskazane.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy delafloksacyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie delafloksacyny/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Karmienie piersią jest przeciwskazane podczas leczenia delafloksacyną. Płodność

Nie badano wpływu delafloksacyny na płodność u ludzi. Badania niekliniczne na szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu delafloksacyny na płodność ani zdolności rozrodcze.

Największa, dobowa dawka podana dożylnie podczas badań klinicznych wynosiła 1200 mg; u pacjentów, którzy otrzymali taką dawkę, nie odnotowano żadnych działań niepożądanych ani istotnych odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych podczas trwania badania.

Leczenie przedawkowania delafloksacyny powinno obejmować obserwację i ogólne leczenie podtrzymujące.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Jasnożółty do jasnobrązowego, może wykazywać obecność zbrylonych cząstek z widocznymi pęknięciami oraz niewielkie zmiany konsystencji i koloru.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLI NI CZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, fluorochinolony, kod ATC: J01MA23

Mechanizm działania

Delafloksacyna hamuje bakteryjną topoizomerazę typu IV i gyrazę DNA (topoizomerazę II), enzymy niezbędne do replikacji, transkrypcji, naprawy i rekombinacji bakteryjnego DNA. Oporność

Oporność na fluorochinolony, w tym na delafloksacynę, może się rozwinąć w wyniku mutacji w określonych regionach genów kodujących bakteryjne enzymy docelowe, topoizomerazę IV i gyrazę DNA, określanych jako regiony determinujące oporność na chinolony (ang. Quinolone-Resistance Determining Regions, QRDRs) lub w wyniku innych mechanizmów oporności, takich jak mechanizm aktywnego usuwania z komórki.

Można zaobserwować zjawisko krzyżowej oporności między delafloksacyną a innymi fluorochinolonami, chociaż niektóre izolaty oporne za inne fluorochinolony mogą pozostawać wrażliwe na delafloksacynę.

Badanie lekowrażliwości - wartości graniczne

Kryteria interpretacyjne minimalnego stężenia hamującego (ang. minimum inhibitory concentration, MIC) do oznaczania lekowrażliwości zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) dla delafloksacyny i są dostępne tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wykazano, że podobnie jak w przypadku innych antybiotyków chinolonowych, parametr najlepiej skorelowany ze skutecznością delafloksacyny to stosunek fAUC24/MIC.

Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom chorobotwórczym

W badaniach klinicznych wykazano skuteczność przeciwko drobnoustrojom chorobotwórczym, wymienionym dla każdego wskazania, które in vitro były wrażliwe na delafloksacynę.

Ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich

Bakterie

Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (w tym szczepy oporne na metycylinę [MRSA])

• Staphylococcus haemolyticus

• Staphylococcus hominis

• Staphylococcus lugdunensis

• Streptococcus agalactiae

• Grupa Streptococcus anginosus (w tym Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius i

  Streptococcus constellatus )

• Streptococcus dysgalactiae

• Grupa Streptococcus mitis (w tym Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis i Streptococcus sanguinis)

• Streptococcus pyogenes

• Enterococcus faecalis

Bakterie

Gram-ujemne:

• Escherichia coli

• Enterobacter cloacae

• Klebsiella pneumoniae

• Pseudomonas aeruginosa

Pozaszpitalne zapalenie płuc

Bakterie

Gram-dodatnie:

• Streptococcus pneumoniae

• Staphylococcus aureus (MSSA)

Bakterie

Gram-ujemne:

• Haemophilus influenzae

• Escherichia coli

Atypowe:

• Chlamydia pneumoniae

• Legionella pneumophila

• Mycoplasma pneumoniae

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Quofenix we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu miejscowych zakażeń skóry i tkanek miękkich i pozaszpitalnego zapalenia płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Po dożylnym podawaniu 300 mg delafloksacyny co 12 godzin, stężenie w stanie stacjonarnym występowało po około 3-5 dniach z kumulacją około 10% po podaniu wielokrotnym. Okres półtrwania podanej dożylnie delafloksacyny wynosi około 10 godzin. Farmakokinetyka delafloksacyny jest porównywalna u pacjentów z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) lub pozaszpitalnym zapaleniem płuc (CAP) i u zdrowych ochotników.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie delafloksacyny w osoczu jest osiągane pod koniec trwającej 1 godzinę infuzji dożylnej. Dawka 300 mg w postaci dożylnej jest biorównoważna pod względem całkowitej ekspozycji (AUC) dawce 450 mg w postaci tabletki.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji delafloksacyny w stanie stacjonarnym wynosi około 40 L, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.

Delafloksacyna wiąże się z białkami osocza w około 84%, głównie z albuminami. Stopień zaburzeń czynności nerek nie wpływa znacząco na wiązanie z białkami osocza.

Po podaniu dożylnym 7 dawek po 300 mg delafloksacyny 30 zdrowym ochotnikom, średnie wartości AUC0-12 delafloksacyny (3,6 h x µg/mL) w makrofagach pęcherzykowych wynosiły 83% wartości ekspozycji AUC0-12 wolnego leku w osoczu, a średnie wartości AUC0-12 delafloksacyny (2,8 h x µg/mL) w płynie nabłonkowym wynosiły 65% wartości ekspozycji AUC0-12 wolnego leku w osoczu.

Metabolizm

Glukuronidacja delafloksacyny jest głównym szlakiem metabolicznym z metabolizmem oksydacyjnym stanowiącym <1% podanej dawki. W glukuronidacji delafloksacyny pośredniczą głównie UGT1A1, UGT1A3 i UGT2B15. Lek w postaci niezmienionej jest dominującym składnikiem w osoczu. U ludzi nie stwierdzono istotnych krążących metabolitów (średnia=9,6%).

Dane z badań in vitro wskazują, że delafloksacyna w istotnych klinicznie stężeniach nie hamuje cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oraz CYP3A4/5 ani izoform UGT1A1 i UGT2B7 UDP-glukuronylotransferazy. Delafloksacyna nie indukuje izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ani CYP3A4/5.

Podobnie, delafloksacyna w istotnych klinicznie stężeniach nie hamuje transporterów MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K i BSEP.

Delafloksacyna jest prawdopodobnie substratem BCRP.

Eliminacja

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki delafloksacyny znakowanej ¹⁴ C, 65% radioaktywności jest wydalane z moczem, a 28% a kałem. Delafloksacyna jest wydalana z moczem zarówno w postaci niezmienionej, jak i w postaci metabolitów glukuronowych. Radioaktywna część odzyskana z kału to delafloksacyna w postaci niezmienionej.

Pacjenci otyli (BMI ≥ 30 kg/m ² )

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów otyłych (BMI ≥ 30 kg/m ² ) nie są zmienione.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian wartości Cmax i AUC∞ po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 300 mg delafloksacyny pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B i C w klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z osobami zdrowymi z grupy kontrolnej.

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki (300 mg) pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD – end stage renal disease) z hemodializą lub bez hemodializy po podaniu dawki leku, średnie wartości całkowitej ekspozycji (AUCt) były 1,3, 1,7, 2,1, 3,5 i 4,1 większe niż wartości odnotowane u zdrowych uczestników z grupy kontrolnej.

Wartości maksymalnego stężenia u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek były podobne do wartości u zdrowych osób, jednakże wartości maksymalnego stężenia były odpowiednio 2,1, 5,9 i 6,4 razy większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) z hemodializą i bez hemodializy po podaniu dawki leku.

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializom dochodzi do kumulacji nośnika postaci dożylnej leku, soli sodowej eteru sulfobutylowego betadeksu. Średnie wartości ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC) były zwiększone 2,2-krotnie, 5,3-krotnie, 8,5-krotnie i 29,8-krotnie odpowiednio u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) z hemodializą i bez hemodializy po podaniu dawki leku, w porównaniu z grupą kontrolną. Średnie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) były zwiększone około 2-krotnie, 5-krotnie i 7-krotnie odpowiednio u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) z hemodializą i bez hemodializy po podaniu dawki leku, w porównaniu z grupą kontrolną.

Informacje dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności nerek są podane w punkcie 4.2. Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka delafloksacyny nie zmienia się w sposób istotny z wiekiem, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania w zależności od wieku.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem delafloksacyny u dzieci i młodzieży. Płeć

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie związanych z płcią różnic w farmakokinetyce delafloksacyny u zdrowych osób i pacjentów z ostrymi bakteryjnymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) lub pozaszpitalnym zapaleniem płuc (CAP). Nie ma konieczności dostosowania dawkowania w zależności od płci.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów odnotowano głównie objawy żołądkowo-jelitowe: rozszerzenie kątnicy (tylko po postaci doustnej), nieprawidłowe stolce, zmniejszenie spożycia pokarmu i (lub) zmniejszenie masy ciała u szczurów, wymioty, ślinotok, nieprawidłowe stolce i biegunka u psów. Dodatkowo u poszczególnych psów odnotowano zwiększenie aktywności AlAT i ALP w surowicy oraz zmniejszenie stężenia białka całkowitego i globuliny pod koniec okresu leczenia w trwającym cztery tygodnie głównym badaniu u psów, którym podawano dożylnie duże dawki (75 mg/kg). Co istotne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i niewielkie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u psów nie były związane ze zmianami histopatologicznymi tkanek w obrębie żołądka i jelit oraz powiązanych tkanek (trzustki, wątroby). Nie zaobserwowano działań niepożądanych u szczurów przy narażeniu około dwukrotnie większym niż u ludzi ani u psów przy narażeniu zbliżonym do występującego u ludzi.

W przeprowadzonych na szczurach i królikach badaniach wpływu na rozwój zarodka i płodu, delafloksacyna nie wykazywała działania teratogennego, natomiast powodowała opóźnienie wzrostu i kostnienia u płodu w przypadku stosowania dawki powodującej toksyczność u matki.

U szczurów wpływ na płód występował przy narażeniu ponad 2 razy większym niż występujące u ludzi, na podstawie AUC, ale u królików, gatunku, o którym wiadomo, że jest wyjątkowo wrażliwy na toksyczność leków przeciwbakteryjnych u matek, wpływ na płody odnotowano przy narażeniu znacznie mniejszym niż obserwowane u ludzi. Delafloksacyna przenika do mleka, obserwowano objawy ciężkiej toksyczności u noworodków szczurów, które były karmione piersią przez samice, którym podczas ciąży i laktacji podawano delafloksacynę w dawkach powodujących ogólnoustrojowe narażenie około 5-krotnie większe niż obserwowane u ludzi. Jednak nie odnotowano takiego działania ani innych nieprawidłowości rozwojowych u potomstwa matek przy narażeniu około 2-krotnie większym niż obserwowane u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic szczurów przy narażeniu około 5-krotnie większym niż obserwowane u ludzi.

Nie przeprowadzono długoterminowych badań dotyczących działania rakotwórczego delafloksacyny.

W badaniach in vitro nie zidentyfikowano ryzyka genotoksyczności, a w badaniach in vivo wynik był ujemny przy największych możliwych dawkach ≥ 15 razy przekraczających spodziewane narażenie u ludzi na podstawie AUC.

Badania dotyczące oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że delafloksacyna może stanowić zagrożenie dla środowiska.

Quofenix wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia widzenia) mogą upośledzać zdolność koncentracji oraz czas reakcji i dlatego mogą stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy pacjent prowadzi pojazdy mechaniczne lub obsługuje urządzenia mechaniczne, lub bierze udział w innych czynnościach wymagających sprawności umysłowej i koordynacji.

Meglumina

Sól sodowa eteru sulfobutylowego betadeksu

Disodu edetynian

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Kwas solny, stężony (do ustalenia pH)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Okres ważności

5 lat

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 20 do 25°C lub od 2 do 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy użyć natychmiast po rekonstytucji i rozcieńczeniu. Jeśli produkt nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania produktu leczniczego przed użyciem odpowiada użytkownik i czas nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, o ile rekonstytucja i rozcieńczenie odbyły się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Nie zamrażać.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Fiolka z przezroczystego szkła typu I, o pojemności 20 ml, z korkiem 20 mm z gumy typu I i wieczkiem typu flip-off 20 mm.

Wielkość opakowania: 10 fiolek

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Quofenix należy przygotować do stosowania w warunkach aseptycznych, używając 10,5 ml roztworu dekstrozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%) (D5W) lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań dla każdej fiolki zawierającej 300 mg.

• Fiolką należy energicznie wstrząsać do czasu całkowitego rozpuszczenia zawartości. Fiolka z roztworem po rekonstytucji zawiera 300 mg delafloksacyny w 12 ml, w postaci przejrzystego roztworu barwy żółtej do bursztynowej.

• Przed podaniem uzyskany roztwór należy rozcieńczyć w 250 ml worku infuzyjnym (użyć albo

  0,9% roztworu chlorku sodu albo D5W).

• Aby przygotować odpowiednią dawkę do infuzji dożylnej, należy pobrać z fiolki z uzyskanym roztworem albo 12 ml, aby uzyskać roztwór zawierający 300 mg produktu Quofenix, albo pobrać 8 ml, aby uzyskać roztwór zawierający 200 mg produktu Quofenix.

• Wymaganą dawkę uzyskanego roztworu produktu Quofenix należy przenieść zgodnie z zasadami aseptyki z fiolki do worka infuzyjnego 250 ml (wszelkie niewykorzystane resztki uzyskanego roztworu należy wyrzucić).

• Po rekonstytucji i rozcieńczeniu, produkt leczniczy Quofenix należy podać w postaci infuzji

  dożylnej; całkowity czas infuzji powinien wynosić 60 minut.

Produktu Quofenix nie wolno podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi. Jeśli do podawania innych produktów leczniczych oprócz produktu Quofenix stosowana jest ta sama linia infuzyjna, przed i po zastosowaniu produktu Quofenix należy ją każdorazowo przepłukać 9 mg/ml (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub D5W.

Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.