Piperacillin + Tazobactam AptaPharma

Produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 2 lat:

Dorośli i młodzież

• Ciężkie zapalenie płuc, w tym szpitalne zapalenie płuc oraz zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną.

• Powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek).

• Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej.

• Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zakażenia stopy cukrzycowej).

Leczenie pacjentów z bakteriemią, która przebiega w powiązaniu z zakażeniami wymienionymi powyżej lub podejrzewa się, że przebiega w powiązaniu z tymi zakażeniami.

Produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma można stosować w leczeniu pacjentów z neutropenią, u których wystąpiła gorączka, prawdopodobnie spowodowana zakażeniem bakteryjnym.

Uwaga: Nie zaleca się stosowania u dorosłych pacjentów w przypadku bakteriemii wywołanej przez szczepy E. coli i K. pneumoniae (niewrażliwe na ceftriakson) wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ang. extended-spectrum beta-lactamases, ESBL), patrz punkt 1 5.1

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat

• Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej.

Produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma można stosować w leczeniu dzieci z neutropenią, u których wystąpiła gorączka, prawdopodobnie spowodowana zakażeniem bakteryjnym.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie

Dawka i częstość podawania produktu leczniczego Piperacillin + Tazobactam AptaPharma zależy od ciężkości i lokalizacji zakażenia oraz od przewidywanych patogenów.

Pacjenci dorośli i młodzież Zakażenia

Zwykle stosowana dawka to 4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu, podawane co 8 godzin.

W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc oraz zakażeń bakteryjnych u pacjentów z neutropenią zalecana dawka wynosi 4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu, podawane co 6 godzin. Ten schemat dawkowania można również zastosować u pacjentów w innych wymienionych wskazaniach jeśli nasilenie zakażenia jest szczególnie ciężkie.

Poniższa tabela przedstawia częstość podawania i dawki zalecane u dorosłych pacjentów i młodzieży, w zależności od wskazania lub stanu pacjenta:

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dawkę podawaną dożylnie należy dostosować do stopnia aktualnego zaburzenia czynności nerek (każdy pacjent musi być ściśle obserwowany, czy nie występują objawy toksyczności substancji; należy odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego i odstępy pomiędzy dawkami):

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

U pacjentów poddawanych hemodializie należy podać jedną dodatkową dawkę piperacyliny piperacyliny zostaje usunięte z organizmu w ciągu 4 godzin.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których czynność nerek jest prawidłowa lub klirens kreatyniny wynosi ponad 40 mL/min.

Dzieci (w wieku od 2 do 12 lat)

Zakażenia

Poniższa tabela przedstawia częstość podawania i dawki według masy ciała u dzieci w wieku od 2 do 12 lat, w zależności od wskazania lub stanu pacjenta:

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 4 g + 0,5 g w ciągu 30 minut.

Zaburzenia czynności nerek

Dawkę dożylną należy dostosować do stopnia aktualnego zaburzenia czynności nerek (każdego pacjenta należy ściśle obserwować, czy nie występują objawy toksyczności substancji; należy odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego i odstępy pomiędzy dawkami):

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Dzieciom leczonym hemodializami należy podawać jedną dodatkową dawkę 40 mg piperacyliny i 5 mg tazobaktamu na kg masy ciała po każdej dializie.

Stosowanie u dzieci w wieku poniżej 2 lat

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności piperacyliny z tazobaktamem u dzieci w wieku od 0 do 2 lat.

Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych.

Czas trwania leczenia

W większości wskazań długość leczenia wynosi zwykle 5-14 dni. Jednakże, długość leczenia należy określać w zależności od ciężkości zakażenia, patogenu (patogenów) oraz stanu klinicznego pacjenta i postępu bakteriologicznego choroby.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma 2 g + 0.25 g podaje się w infuzji dożylnej (trwającej 30 minut).

Produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma 4 g + 0.5 g podaje się w infuzji dożylnej (trwającej 30 minut).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem,

Piperacillin + Tazobactam AptaPharma, 2 g + 0,25 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera piperacylinę sodową (odpowiadającą 2 g piperacyliny) i tazobaktam sodowy (odpowiadający 0,25 g tazobaktamu).

Piperacillin + Tazobactam AptaPharma, 4 g + 0,5 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera piperacylinę sodową (odpowiadającą 4 g piperacyliny) i tazobaktam sodowy (odpowiadający 0,5 g tazobaktamu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Piperacillin + Tazobactam AptaPharma, 2 g + 0,25 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera 4,69 mmol (108 mg) sodu.

Piperacillin + Tazobactam AptaPharma, 4 g + 0,5 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera 9,39 mmol (216 mg) sodu.

Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie

Piperacylina podana jednocześnie z wekuronium przedłuża czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej, wywołanej przez wekuronium. Można oczekiwać, że ze względu na podobny mechanizm działania, blokada nerwowo-mięśniowa powodowana przez jakikolwiek niedepolaryzujący lek zwiotczający mięśnie, może być przedłużona w obecności piperacyliny.

Leki przeciwzakrzepowe

Podczas jednoczesnego podawania heparyny, doustnych leków przeciwzakrzepowych i innych substancji mogących wpływać na proces krzepnięcia krwi, w tym na czynność trombocytów, należy częściej określać parametry krzepliwości krwi i regularnie je kontrolować.

Metotreksat

Piperacylina może zmniejszać wydalanie metotreksatu. Z tego względu należy kontrolować stężenie metotreksatu w surowicy krwi w celu uniknięcia wystąpienia jego toksyczności.

Probenecyd

Podobnie jak w przypadku innych penicylin, jednoczesne podawanie probenecydu i piperacyliny z tazobaktamem przedłuża okres półtrwania i zmniejsza klirens nerkowy zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu; jednakże maksymalne stężenia obu substancji w osoczu nie ulegają zmianie.

Aminoglikozydy

Piperacylina, podawana w monoterapii lub w skojarzeniu z tazobaktamem, nie spowodowała znaczącej zmiany farmakokinetyki tobramycyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek ani u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Podawanie tobramycyny nie spowodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki piperacyliny, tazobaktamu ani metabolitu M1. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwowano unieczynnienie tobramycyny i gentamycyny przez piperacylinę.

Informacje dotyczące podawania piperacyliny z tazobaktamem z aminoglikozydami.

Wankomycyna

Badania wykazały zwiększoną częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów, którym jednocześnie podawano piperacylinę z tazobaktamem i wankomycynę w porównaniu do wankomycyny podawanej w monoterapii. W niektórych badaniach odnotowano, że interakcja ta była zależna od dawki wankomycyny.

Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między piperacyliną z tazobaktamem a wankomycyną.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Tak jak w przypadku innych penicylin, stosowanie nieenzymatycznych metod oznaczenia glukozy w moczu może powodować fałszywie dodatnie wyniki, dlatego podczas stosowania produktu leczniczego Piperacillin + Tazobactam AptaPharma zaleca się oznaczanie stężenia glukozy w moczu metodami enzymatycznymi.

Wyniki wielu chemicznych metod oznaczania stężenia białka w moczu mogą być fałszywie dodatnie. Oznaczanie białka w moczu za pomocą testu paskowego nie jest zaburzane.

Bezpośredni wynik testu Coombsa może być fałszywie dodatni.

Wyniki testów Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA mogą być fałszywie dodatnie u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma.

Odnotowano reakcje krzyżowe polisacharydów i polifuranoz niepochodzących z grzybów Aspergillus z testem Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Z tego względu dodatnie wyniki powyższych testów u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma należy potwierdzać innymi metodami diagnostycznymi.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub inne pochodne pecnicylin działających przeciwbakteryjnie.

Stwierdzona w wywiadzie ostra, ciężka reakcja nadwrażliwości na jakiekolwiek inne substancje czynne z grupy beta-laktamów (np. cefalosporyna, monobaktam lub karbapenem).

Wybierając piperacylinę z tazobaktamem do leczenia danego pacjenta należy wziąć pod uwagę zasadność zastosowania półsyntetycznej penicyliny o szerokim spektrum działania, w oparciu o takie czynniki, jak ciężkość zakażenia oraz rozpowszechnienie oporności na inne odpowiednie leki przeciwbakteryjne.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Piperacillin + Tazobactam AptaPharma należy zebrać dokładny wywiad, dotyczący występowania u pacjenta w przeszłości reakcji nadwrażliwości na penicyliny, inne antybiotyki beta-laktamowe (np. cefalosporyny, monobaktamy lub karbapenemy) i inne alergeny. U pacjentów leczonych penicylinami, w tym piperacyliną z tazobaktamem, opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne/anafilaktoidalne [w tym wstrząs]), niekiedy zakończone zgonem. Reakcje te występują częściej u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie nadwrażliwością na wiele alergenów. W razie wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy odstawić antybiotyk, może być konieczne podanie adrenaliny lub podjęcie innego postępowania ratunkowego.

Piperacylina z tazobaktamem może powodować ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi oraz ostra uogólniona osutka krostkowa. Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy ją uważnie obserwować, a jeśli nastąpi jej zaostrzenie należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Piperacillin + Tazobactam AptaPharma.

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)

U pacjentów leczonych piperacyliną z tazobaktamem notowano przypadki HLH, często po leczeniu trwającym ponad 10 dni. HLH to zagrażający życiu zespół nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, odznaczający się występowaniem takich klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak nasilone zapalenie ogólnoustrojowe (np. gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, duże stężenie ferrytyny w surowicy, cytopenia i hemofagocytoza). Jeśli u pacjenta wystąpią wczesne objawy nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, należy niezwłocznie rozpocząć diagnostykę. W razie ustalenia rozpoznania HLH należy przerwać leczenie piperacyliną z tazobaktamem.

Jeśli u pacjenta występuje ciężka, długo utrzymująca się biegunka, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia wywołanego przez antybiotyk i zagrażającego życiu rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy. Objawy rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy mogą wystąpić podczas lub po zakończeniu leczenia antybiotykiem. Należy wówczas natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Piperacillin + Tazobactam AptaPharma.

Leczenie produktem leczniczym Piperacillin + Tazobactam AptaPharma może powodować pojawienie się szczepów opornych, mogących wywołać nadkażenia.

U niektórych pacjentów otrzymujących antybiotyki beta-laktamowe występowały krwawienia. Niekiedy występowały jednocześnie zmiany parametrów krzepnięcia krwi takich jak czas krzepnięcia, agregacja płytek, czas protrombinowy, które częściej obserwowano u pacjentów z niewydolnością Podczas leczenia, zwłaszcza długotrwałego, może wystąpić leukopenia i neutropenia. Z tego względu należy okresowo kontrolować czynność układu krwiotwórczego.

Podobnie jak podczas stosowania innych penicylin, podczas podawania dużych dawek produktu leczniczego mogą wystąpić powikłania neurologiczne w postaci drgawki (napady drgawkowe), zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów ze zmniejszoną rezerwą potasu w organizmie oraz u pacjentów leczonych równocześnie innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie potasu może wystąpić hipokaliemia, u tych pacjentów wskazane jest okresowe oznaczanie stężenia elektrolitów.

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (występującym u 1 na 10 pacjentów) jest biegunka.

Do najcięższych działań niepożądanych zalicza się rzekomobłoniaste zapalenie jelit i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, występujące u 1 do 10 na 10 000 pacjentów. Częstość występowania pancytopenii, wstrząsu anafilaktycznego i zespołu Stevensa-Johnsona nie może być określona na podstawie aktualnie dostępnych danych.

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy częstości, działania niepożądane zostały przedstawione według zmniejszającej się ciężkości.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu piperacyliny z tazobaktamem do stosowania w lecznictwie.

Podawanie piperacyliny związane jest ze zwiększoną częstością występowania gorączki i wysypki u pacjentów z mukowiscydozą.

Wpływ grupy antybiotyków beta-laktamowych

Antybiotyki beta-laktamowe, w tym piperacylina z tazobaktamem, mogą prowadzić do wystąpienia objawów encefalopatii i drgawek.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Piperacillin + Tazobactam AptaPharma u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój, ale nie wykazały działania teratogennego podczas stosowania dawek toksycznych dla matki.

Piperacylina i tazobaktam przenikają przez łożysko. Piperacylinę z tazobaktamem można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy jest to jednoznacznie wskazane, tj. jeśli spodziewane korzyści przeważają możliwe ryzyko dla kobiety w ciąży i dla płodu.

Karmienie piersią

Piperacylina przenika w małych ilościach do mleka ludzkiego; stężenie tazobaktamu w mleku ludzkim nie było badane. U kobiet karmiących piersią produkt leczniczy można stosować tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają możliwe ryzyko dla kobiety i dziecka.

Płodność

Badanie płodności u szczurów nie wykazało wpływu na płodność ani na kojarzenie się w pary po podaniu dootrzewnowym tazobaktamu lub skojarzenia piperacyliny z tazobaktamem.

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki przedawkowania piperacyliny z tazobaktamem.

Większość stwierdzonych zdarzeń, w tym nudności, wymioty i biegunka, notowano również podczas stosowania zalecanych dawek. Po podaniu dożylnym dawek większych niż zalecane (zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek), może wystąpić zwiększona pobudliwość nerwowo-mięśniowa lub drgawki.

Leczenie

W razie przedawkowania należy przerwać podawanie piperacyliny z tazobaktamem. Nie jest znane specyficzne antidotum.

Należy zastosować leczenie podtrzymujące czynności życiowe i leczenie objawowe odpowiednie do stanu pacjenta.

Nadmierne stężenie piperacyliny lub tazobaktamu w surowicy można zmniejszyć stosując hemodializę.

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Biały lub prawie biały proszek

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy kod ATC: J01CR05.

Mechanizm działania

Piperacylina, półsyntetyczna penicylina o szerokim spektrum działania, działa bakteriobójczo poprzez Tazobaktam, beta-laktam o budowie podobnej do penicylin, jest inhibitorem wielu beta-laktamaz, które zwykle powodują oporność drobnoustrojów na penicyliny i cefalosporyny, ale nie hamuje enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Tazobaktam rozszerza spektrum działania piperacyliny o wiele wytwarzających beta-laktamazy bakterii, które nabyły oporność na samą piperacylinę.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Czas, w którym stężenie w osoczu przekracza minimalne stężenie hamujące (T > MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.

Mechanizm oporności

Dwa główne mechanizmy powstawania oporności na piperacylinę z tazobaktamem to:

• Unieczynnienie piperacyliny przez te beta-laktamazy, które nie ulegają zahamowaniu przez tazobaktam: beta-laktamazy z klas molekularnych B, C i D.

• Modyfikacja białek wiążących penicylinę (ang. penicillin-binding proteins, PBP), co powoduje zmniejszenie powinowactwa piperacyliny do docelowych elementów cząsteczkowych bakterii.

Dodatkowo, do powstania oporności na piperacylinę z tazobaktamem mogą przyczynić się zmiany przepuszczalności błony komórkowej bakterii oraz zwiększenie ekspresji wielolekowych pomp wypływowych usuwających lek z komórki, zwłaszcza w bakteriach Gram-ujemnych.

Wartości graniczne badania wrażliwości

Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla piperacyliny z tazobaktamem. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Wrażliwość

Występowanie nabytej oporności poszczególnych gatunków może różnić się pod względem położenia geograficznego oraz zmieniać się w czasie. Szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń należy korzystać z lokalnej informacji o oporności. Jeżeli jest to konieczne, należy zasięgnąć porady specjalisty w sytuacji, gdy lokalna oporność powoduje, że zasadność użycia danego środka w przynajmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Badanie Merino (infekcje krwi spowodowane przez producentów ESBL)

W prospektywnym, równorzędnym, prowadzonym w grupach równoległych, opublikowanym randomizowanym badaniu klinicznym, definitywne (tj. na podstawie wrażliwości potwierdzonej in vitro) leczenie piperacyliną z tazobaktamem w porównaniu z meropenemem nie skutkowało równoważną 30-dniową śmiertelnością u dorosłych pacjentów z niewrażliwymi na ceftriakson zakażeniami krwi E. coli lub K. pneumoniae.

Łącznie 23 ze 187 pacjentów (12,3%) zrandomizowanych do grupy piperacylina z tazobaktamem osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy śmiertelności po 30 dniach w porównaniu z 7 ze 191 (3,7%) randomizowanych do grupy otrzymującej meropenem (różnica ryzyka 8,6% [1-stronny 97,5% CI −∞ do 14,5%]; P = 0,90 dla równorzędności). Różnica nie spełniała marginesu równorzędności (ang. non-inferiority margin) w wysokości 5%.

Wyniki były zgodne w analizie populacji zgodnej z protokołem, z 18 ze 170 pacjentów (10,6%) spełniających pierwszorzędowy punkt końcowy w grupie piperacyliny z tazobaktamem w porównaniu z 7 z 186 (3,8%) w grupie meropenemu (różnica ryzyka 6,8 % [jednostronny 97,5% CI, −∞ do 12,8%]; P = 0,76 dla równorzędności).

Ustąpienie kliniczne i mikrobiologiczne (wyniki drugorzędowe) do dnia 4 wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie piperacyliny z tazobaktamem w porównaniu z 138 ze 185 (74,6%), randomizowanych do grupy otrzymującej meropenem (różnica ryzyka 6,2% [95% CI − 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). W przypadku wyników drugorzędowych testy statystyczne były dwustronne, przy czym P < 0,05 uznano za istotne.

W tym badaniu stwierdzono nierównowagę śmiertelności między badanymi grupami. Przypuszczano, że zgony w grupie stosującej piperacylinę z tazobaktamem były związane raczej z chorobami podstawowymi niż ze współistniejącym zakażeniem.

Maksymalne stężenia piperacyliny i tazobaktamu po podaniu dawki 4 g + 0,5 g w infuzji dożylnej trwającej 30 minut wynoszą odpowiednio 298 μg/mL i 34 μg/mL.

Dystrybucja

Zarówno piperacylina i tazobaktam wiążą się z białkami osocza w około 30%. Obecność innych związków nie wpływa na stopień wiązania piperacyliny lub tazobaktamu z białkami. Stopień wiązania metabolitu tazobaktamu z białkami osocza jest bardzo mały.

Piperacylina z tazobaktamem dobrze przenika do tkanek i płynów ustrojowych, w tym do błony śluzowej jelit, pęcherzyka żółciowego, płuc, żółci i kości. Średnie stężenie w tkankach wynosi na ogół od 50% do 100% stężenia w osoczu. U pacjentów, u których nie ma stanu zapalnego opon mózgowo-rdzeniowych, dystrybucja do płynu mózgowo-rdzeniowego jest mała, podobnie jak w przypadku innych penicylin.

Metabolizm

Piperacylina jest metabolizowana do mniej czynnego mikrobiologicznie metabolitu dietylowego. Tazobaktam jest przekształcany do pojedynczego metabolitu, który nie działa na drobnoustroje.

Eliminacja

Piperacylina i tazobaktam są wydalane przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.

Piperacylina jest wydalana szybko w postaci niezmienionej, 68% dawki pojawia się w moczu.

Tazobaktam i jego metabolit są wydalane głównie przez nerki, przy czym 80% dawki wydala się w postaci niezmienionej, a reszta jako metabolit. Piperacylina, tazobaktam i piperacylina dietylowa są również wydzielane do żółci.

U zdrowych osób okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza piperacyliny z tazobaktamem wynosi od 0,7 do 1,2 godziny po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym. Ten okres półtrwania nie zależy od dawki ani czasu trwania infuzji. Okres półtrwania w fazie eliminacji, zarówno piperacyliny jak i tazobaktamu, zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się klirensu nerkowego.

Nie stwierdzono znaczących zmian w farmakokinetyce piperacyliny spowodowanych tazobaktamem. Piperacylina może nieznacznie zmniejszać klirens tazobaktamu.

Szczególne grupy pacjentów

Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu u pacjentów z marskością wątroby są dłuższe odpowiednio o około 25% i 18% niż u osób zdrowych.

Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu wydłużają się w miarę zmniejszania się klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 20 mL/min, okres półtrwania piperacyliny jest dwukrotnie, a tazobaktamu czterokrotnie dłuższy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podczas hemodializy usuwane jest 30% do 50% dawki piperacyliny z tazobaktamem oraz dodatkowo 5% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu. Podczas dializy otrzewnowej usuwane jest 6% dawki piperacyliny i 21% dawki tazobaktamu oraz do 18% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu tazobaktamu.

Dzieci i młodzież

W populacyjnej analizie właściwości farmakokinetycznych, szacunkowy klirens u pacjentów w wieku od 9 miesięcy do 12 lat był porównywalny do obserwowanego u pacjentów dorosłych, przy średniej dla populacji (średni błąd - SE) wynoszącej 5,64 (0,34) mL/min na kg mc. U dzieci w wieku od 2 do 9 miesięcy szacunkowy klirens piperacyliny wynosi 80% tej wartości. Średnia wartość w populacji (SE) dla objętości dystrybucji piperacyliny wynosi 0,243 (0,011) L/kg mc. i nie zależy od wieku.

Pacjenci w podeszłym wieku

Średni okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu był o odpowiednio 32% i 55% dłuższy u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodszych pacjentów. Ta różnica mogła być spowodowana związanymi z wiekiem zmianami klirensu kreatyniny.

Rasa

Nie obserwowano różnicy w farmakokinetyce piperacyliny lub tazobaktamu u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej (n=9) i kaukaskiej (n=9), którzy otrzymali pojedyncze dawki 4 g + 0,5 g.

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania piperacyliny z tazobaktamem.

W badaniu oceniającym u szczurów wpływ na płodność i reprodukcję po podaniu dootrzewnowym tazobaktamu lub piperacyliny z tazobaktamem, notowano zmniejszenie wielkości miotu oraz zwiększenie liczby płodów z opóźnionym kostnieniem i zmianami w żebrach, równocześnie z działaniem toksycznym u matek. Płodność pokolenia F1 oraz rozwój embrionalny pokolenia F2 nie były zaburzone.

Badania teratogenności u myszy i szczurów, po podaniu dożylnym tazobaktamu lub połączenia piperacyliny z tazobaktamem, wykazały nieznaczne zmniejszenie masy płodów szczurzych po podaniu toksycznych dawek dla matki, ale nie wykazały wpływu teratogennego.

Po podaniu dootrzewnowym tazobaktamu lub połączenia piperacyliny z tazobaktamem u szczurów zaobserwowano zaburzenia rozwoju okołoporodowego i poporodowego (zmniejszona masa płodów, zwiększona liczba poronień, zwiększona śmiertelność młodych) równocześnie z działaniem toksycznym u matki.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie zawiera.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Jeżeli produkt leczniczy Piperacillin + Tazobactam AptaPharma podaje się równocześnie z innym antybiotykiem (np. aminoglikozydami), to te produkty lecznicze należy podawać oddzielnie.

Mieszanie antybiotyków beta-laktamowych z aminoglikozydem in vitro może powodować znaczną inaktywację aminoglikozydu.

Nie należy mieszać produktu leczniczego Piperacillin + Tazobactam AptaPharma z innymi produktami leczniczymi w strzykawce ani butelce infuzyjnej, gdyż nie ustalono zgodności.

Ze względu na niestabilność chemiczną, produktu leczniczego Piperacillin + Tazobactam AptaPharma nie należy stosować z roztworami zawierającymi wodorowęglan sodu.

Produktu leczniczego Piperacillin + Tazobactam AptaPharma nie należy dodawać do produktów krwiopochodnych ani hydrolizatów albumin.

Okres ważności

Nieotwarta fiolka: 2 lata

Po rekonstytucji / rozcieńczeniu

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność po rozpuszczeniu/rozcieńczeniu przez okres do 24 godzin w kontrolowanej temperaturze pokojowej (25 °C) i 48 godzin w temperaturze 2 – 8 °C. Po rozcieńczeniu roztworem mleczanu Ringera lub roztworem Hartmana, rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu.

Informacje o wszystkich kompatybilnych rozpuszczalnikach, patrz sekcja 6.6.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozpuszczone i rozcieńczone roztwory należy zużyć natychmiast. W przypadku nieużycia natychmiast, czas i warunki przechowywania przed użyciem leżą w gestii użytkownika i zwykle nie są dłuższe niż 12 godzin w temperaturze 2 - 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Nie należy przekraczać warunków przechowywania określonych w poprzednim akapicie.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nieotwarta fiolka: Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji/rozcieńczeniu,

Piperacillin + Tazobactam AptaPharma, 2 g + 0,25 g

Fiolki o pojemności 30 mL z bezbarwnego szkła (typu I), z korkiem z gumy bromobutylowej i z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off z PP nakładką w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań: 1, 5 i 10 fiolek.

Piperacillin + Tazobactam AptaPharma, 4 g + 0,5 g

Fiolki o pojemności 48 mL z bezbarwnego szkła (typu I), z korkiem z gumy bromobutylowej i z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off z PP nakładką w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań: 1, 5 i 10 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Produkt leczniczy po rekonstytucji/rozcieńczeniu jest bezbarwny do jasno żółtego koloru.

Produkt leczniczy należy rekonstytuować i rozcieńczać w warunkach aseptycznych. Przed podaniem należy obejrzeć, czy roztwór nie zawiera widocznych cząstek stałych i czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór można podać jedynie wówczas, gdy jest klarowny i nie zawiera widocznych cząstek stałych.

Podanie dożylne

Roztwór należy przygotować dodając do fiolki odpowiednią objętość jednego z wymienionych niżej, zgodnych rozpuszczalników. Fiolkę wstrząsnąć aż do rozpuszczenia się proszku. Proszek rozpuszcza się w ciągu 5 do 10 minut ciągłego wstrząsania (szczegółowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym znajdują się poniżej).

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* Zgodne rozpuszczalniki stosowane do rozpuszczania:

− jałowa woda do wstrzykiwań.

− 0,9% (9 mg/mL) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań

− 50 mg/ml (5 %) roztwór glukozy (dekstrozy) do wstrzykiwań

− 50 mg/ml (5 %) roztwór glukozy w 0,9% (9 mg/mL) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań

Przygotowany roztwór należy pobrać z fiolki za pomocą strzykawki. Po rozpuszczeniu proszku w zalecany sposób, zawartość fiolki pobrana za pomocą strzykawki będzie zawierać podaną na etykiecie ilość piperacyliny i tazobaktamu.

Tak przygotowany roztwór można dalej rozcieńczać do potrzebnej objętości (np. 50 mL lub 150 mL) jednym z niżej wymienionych rozcieńczalników:

− jałowa woda do wstrzykiwań (maksymalna zalecana ilość jałowej wody do wstrzykiwań na dawkę wynosi 50mL)

− 0,9% (9 mg/mL) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań

− 50 mg/ml (5 %) roztwór glukozy (dekstrozy) do wstrzykiwań

− 50 mg/ml (5 %) roztwór glukozy w 0,9% (9 mg/mL) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań

− płyn Ringera z mleczanem

− roztwór Hartmana

− płyn Ringera z octanem

− płyn Ringera z octanem i jabłczanem

Podawanie w skojarzeniu z aminoglikozydami

Mieszanie antybiotyków beta-laktamowych z aminoglikozydowymi w warunkach in vitro może spowodować unieczynnienie aminoglikozydów, dlatego zaleca się, aby Piperacillin + Tazobactam AptaPharma i aminoglikozyd podawać oddzielnie. Jeżeli jednoczesne podawanie aminoglikozydu i produktu Piperacillin + Tazobactam AptaPharma jest wskazane, należy je zrekonstutuować i rozcieńczać oddzielnie.

Jeżeli zalecane jest jednoczesne podanie, Piperacillin + Tazobactam AptaPharma jest zgodny i może być podawany jednocześnie przez wspólny dren infuzyjny (Y) wyłącznie z niżej wymienionymi aminoglikozydami i w opisanych niżej warunkach:

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* Dawkę aminoglikozydu należy dostosować do masy ciała pacjenta, ciężkości zakażenia (ciężkie lub zagrażające życiu) i czynności nerek (klirens kreatyniny).

Zgodność Piperacillin + Tazobactam AptaPharma z innymi aminoglikozydami nie została określona. Jedynie podane wyżej stężenia i rozpuszczalniki amikacyny i gentamycyny z wymienionymi dawkami produktu Piperacillin + Tazobactam AptaPharma określono jako zgodne do równoczesnego podawania przez wspólny dren infuzyjny Y. Równoczesne stosowanie przez wspólny dren infuzyjny Y, w inny sposób niż podany powyżej, może spowodować unieczynnienie aminoglikozydu przez produkt Piperacillin + Tazobactam AptaPharma.

Niezgodności farmaceutyczne,

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Wyłącznie do jednorazowego użytku. Niewykorzystany roztwór należy usunąć.