Pelgraz

Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

Leczenie produktem leczniczym powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i/lub hematologii. Zaleca się stosowanie 1 dawki zawierającej 6 mg produktu leczniczego (1 amp.-strzyk. lub wstrzykiwacz) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 h po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Aktualne dane patrz ChPL, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności.

Leczenie produktem leczniczym powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i/lub hematologii.

Podanie podskórne.

Wstrzyknięcia powinny być podawane podskórnie w udo, brzuch lub ramię.

Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania, patrz ChPL.

Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego.

Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką PEG, o masie cząsteczkowej 20 kDa.

Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym T0,5, na skutek mniejszego klirensu nerkowego.

Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania - powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 h od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i/lub limfocytów.

Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu.

Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe.

W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego.

Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu (wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG)) w 0,6 ml roztw. do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml (po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/ml). Mocy tego produktu leczniczego nie należy porównywać z innymi pegylowanymi lub niepegylowanymi białkami z tej samej grupy terapeutycznej.

Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 h po zakończeniu chemioterapii.

W badaniach klinicznych stwierdzono, że pegfilgrastym można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii.

Nie analizowano jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z żadnym produktem leczniczym z grupy chemioterapeutyków.

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą pegfilgrastymu i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne.

W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami.

Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych.

Nie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa.

Nie analizowano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne mocznika.

Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach tego produktu z innymi produktami leczniczymi.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W celu poprawienia identyfikowalności przepisywanych pacjentom biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie zanotować nazwę handlową i numer serii podawanego produktu.

Ostra białaczka szpikowa (ang. AML).

Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z AML występującą de novo.

Nie określono jednak długotrwałych skutków działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie.

Czynnik wzrostu kolonii granulocytów może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów.

Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od tej w ostrej białaczce szpikowej.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były ustalone u pacjentów z ostrą białaczką szpikową występującą de novo w wieku <55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego t (15; 17).

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania.

Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc.

Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ang. ARDS). W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia.

U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek. Na ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu.

Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami:

• niedociśnienie tętnicze,
• niedobory albumin we krwi,
• obrzęki i zagęszczenie krwi.

Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną.

Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych. W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia).

Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku.

Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania produktów leczniczych z grupy chemioterapeutyków przeciwnowotworowych (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię.

U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu. Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową - należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych.

U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10⁹/l lub więcej. Nie opisano działań niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające - najczęściej występuje w okresie 24-48 h po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10⁹/l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać.

Po rozpoczęciu lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem, zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu. Nie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne, należy zastosować odpowiednie leczenie, ze ścisłą obserwacją pacjenta przez kilka dni.

Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała. Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże, jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące.

Zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów onkologicznych opisywano po podaniu filgrastymu lub pegfilgrastymu przypadki zapalenia aorty. Występujące u tych osób objawy obejmowały gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból dolnego odcinka kręgosłupa oraz zwiększone stężenie markerów stanu zapalnego (np. białka C-reaktywnego i liczby krwinek białych). W większości przypadków rozpoznanie zapalenia aorty było stawiane na podstawie badania TK i generalnie ustępowało po odstawieniu filgrastymu lub pegfilgrastymu.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu leczniczego podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców. Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników obrazowych szpiku.

Ten produkt leczniczy w każdej jednostce objętości zawiera 50 mg sorbitolu, co odpowiada ilości 30 mg na dawkę w wysokości 6 mg. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 6 mg dawki, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”.

Osłonka na igłę amp.-strzyk. zawiera suchą naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne.

Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości (bardzo często) i bóle mięśniowo-szkieletowe (często).

Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych.

Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka na skórze, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia (niezbyt często).

U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często).

U pacjentów poddawanych chemioterapii, po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano niezbyt często występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia.

Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe.

Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu były zgłaszane pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne.

Zapalenie aorty (rzadko).

Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach.

Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem.

U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często).

Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego:

• (często) trombocytopenia,
• leukocytoza,
• (niezbyt często) przełom niedokrwistości sierpowatokrwinkowej,
• powiększenie śledziony,
• pęknięcie śledziony.

Zaburzenia układu immunologicznego:

• (niezbyt często) reakcje nadwrażliwości,
• anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

• (niezbyt często) zwiększenie stężenia kwasu moczowego.

Zaburzenia układu nerwowego:

• (bardzo często) ból głowy.

Zaburzenia naczyniowe:

• (niezbyt często) zespół przesiąkania włośniczek;
• (rzadko) zapalenie aorty.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

• (niezbyt często) zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne i zwłóknienia w płucach), krwioplucie;
• (rzadko) krwotok płucny.

Zaburzenia żołądka i jelit:

• (bardzo często) nudności.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (niezbyt często) zespół Sweeta (ostra dermatoza z gorączką),
• zapalenie naczyń krwionośnych skóry.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

• (bardzo często) ból kości;
• (często) ból kostno - mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

• (niezbyt często) kłębuszkowe zapalenie nerek.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podawania:

• (często) ból w miejscu wystrzyknięcia, niekardiologiczny ból w klatce piersiowej;
• (niezbyt często) reakcje w miejscu wystrzyknięcia.

Badania diagnostyczne:

• (niezbyt często) zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej, przemijające podwyższenie aktywności AlAT lub AspAT, szczegóły dotyczące działań niepożądanych patrz ChPL.

Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego.

U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry.

Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często) występowały w początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem.

Zgłaszano często leukocytozę (liczba białych krwinek >100 × 10⁹/l).

U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej występowały: niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej.

Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych.

Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię.

U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

To zwiększenie jest przemijające i aktywności wracają do wartości początkowych.

Zgłaszano często trombocytopenię.

Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika wzrostu kolonii granulocytów zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie produkty lecznicze stosowane w chemioterapii lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza.

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego u dzieci jest ograniczone.

Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat występowały z większą częstością (92%) niż u dorosłych i niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat, u których częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%.

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym był ból kości.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.

Pegfilgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu i/lub jego metabolitów do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci w tym noworodków.

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pegfilgrastymu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów, po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej będącej około 6-9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie pc.).

Pojedyncze dawki w wysokości 300 µg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Działania niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu.