Pazopanib Glenmark

Pazopanib przeznaczony jest do przyjmowania doustnego. Należy go przyjmować bez jedzenia, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku. Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich łamać ani kruszyć.

Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera pazopanibu chlorowodorek, co odpowiada 200 mg pazopanibu.

Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera pazopanibu chlorowodorek, co odpowiada 400 mg pazopanibu.

Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib

Z badań in vitro wynika, że oksydacyjny metabolizm pazopanibu w mikrosomach ludzkiej wątroby zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Dlatego inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm pazopanibu.

Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP

Pazopanib jest substratem izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP.

Jednoczesne podawanie pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę) z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), który jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i P-gp, przez 5 kolejnych dni, spowodowało wzrost średniej AUC(0-24) i Cmax pazopanibu odpowiednio o 66% i 45% względem pazopanibu podawanego w monoterapii (w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni). Porównanie parametrów farmakokinetycznych pazopanibu, Cmax (zakres wartości średnich od 27,5 do 58,1 μg/ml), AUC(0-24) (zakres wartości średnich od 48,7 do 1040 μg*godz./ml), po podaniu pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg i po podaniu pazopanibu w dawce 400 mg jednocześnie z ketokonazolem w dawce 400 mg (średni Cmax 59,2 μg/ml, średnie AUC(0-24) 1300 μg*godz./ml) wykazało, że w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w większości przypadków powoduje ekspozycję na pazopanib porównywalną do obserwowanej po podaniu pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów ekspozycja na pazopanib może być jednak większa od zaobserwowanej po podaniu 800 mg pazopanibu w monoterapii.

Jednoczesne podawanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. z itrakonazolem, klarytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może zwiększyć stężenie pazopanibu. Sok grejpfrutowy zawiera inhibitor izoenzymu CYP3A4 i może również zwiększyć stężenie pazopanibu w osoczu.

Podanie 1 500 mg lapatynibu (substratu i słabego inhibitora izoenzymu CYP3A4 i P-gp oraz silnego inhibitora BCRP) z pazopanibem w dawce 800 mg prowadziło do zwiększenia o około 50% do 60% średnich wartości AUC(0-24) i Cmax pazopanibu w porównaniu z podaniem pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg. Zahamowanie P-gp i (lub) BCRP przez lapatynib przyczyniło się prawdopodobnie do zwiększenia ekspozycji na pazopanib.

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, P-gp, i BCRP, takim jak lapatynib, powoduje zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Nie należy podawać pazopanibu jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4. Jeśli nie jest dostępna medycznie akceptowalna alternatywa dla silnego inhibitora CYP3A4, dawkę pazopanibu podczas podawania skojarzonego należy zmniejszyć do 400 mg na dobę. W takich przypadkach należy zwrócić szczególną uwagę na działania niepożądane leku i można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki, jeśli zaobserwowane zostaną możliwe działania niepożądane związane z tym lekiem.

Należy unikać skojarzonego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP i zaleca się wybranie do jednoczesnego stosowania produktu leczniczego, który nie hamuje P-gp lub BCRP lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu.

Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP

Induktory izoenzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenia pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zaleca się zastosowanie innych produktów leczniczych, które nie wykazują działania indukującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wykazują takie działanie w minimalnym stopniu.

Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze

Z badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wynika, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Badanie in vitro z zastosowaniem testu ludzkiego PXR wykazało, że pazopanib indukuje ludzki izoenzym CYP3A4. W badaniach farmakologii klinicznej z zastosowaniem pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę, wykazano że pazopanib nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (modelowego substratu izoenzymu CYP1A2), warfaryny (modelowego substratu izoenzymu CYP2C9) lub omeprazolu (modelowego substratu izoenzymu CYP2C19) u pacjentów z nowotworem. Podanie pazopanibu zwiększyło o około 30% średnie wartości AUC i Cmax midazolamu (modelowego substratu izoenzymu CYP3A4) i zwiększyło o 33% do 64% współczynnik stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (modelowego substratu CYP2D6). Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę z paklitakselem (substratem izoenzymów CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m ² p.c. raz na tydzień zwiększyło AUC i Cmax paklitakselu odpowiednio o średnio 26% i 31%.

Na podstawie wartości IC50 in vitro i Cmax in vivo w osoczu można wnioskować, że metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego końcowego działania hamującego na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć zahamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp.

W badaniach in vitro pazopanib hamował ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib zmienia farmakokinetykę substratów OATP1B1 (np. statyn, patrz punkt poniżej „Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny”).

In vitro pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Czynny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz na dobę z cetuksymabem w dawce 250 mg/m ² p. c. i irynotekanem w dawce 150 mg/m ² p. c. spowodowało zwiększenie ekspozycji na SN-38 o około 20%. Pazopanib może mieć większy wpływ na dyspozycję SN-38 u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w odniesieniu do pacjentów z allelem typu dzikiego. Jednak genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwalał przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1.

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT. Na podstawie wyników metaanalizy wykorzystującej zbiorcze dane z badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu wykazano aktywność AlAT > 3 x GGN u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038). Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny. Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i innych statyn, ponieważ dane umożliwiające ocenę ich wpływu na aktywność AlAT są niewystarczające. Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny).

Wpływ pokarmu na pazopanib

Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.

Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i Cmax) i nie należy stosować pazopanibu jednocześnie z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego. Jeśli jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton-pump inhibitor, PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej. Jeśli jednoczesne zastosowanie antagonisty receptora H2 jest konieczne ze względów medycznych, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2. Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku Zobojętniającego kwas solny. Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H2 oparte są na przesłankach fizjologicznych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z RCC (całkowita liczba pacjentów n=1149) przeprowadzono na podstawie danych zbiorczych zebranych z głównego badania u pacjentów z rakiem nerki (VEG105192, n=290), z badania będącego przedłużeniem poprzedniego badania (VEG107769, n=71), z uzupełniającego badania II fazy (VEG102616, n=225) oraz z randomizowanego, otwartego badania III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844, n=557).

Ogólną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z STS (całkowita liczba pacjentów n=382) przeprowadzono na podstawie danych zbiorczych zebranych z głównego badania u pacjentów z STS (VEG110727, n=369) oraz z uzupełniającego badania II fazy (VEG20002, n=142).

Najważniejsze ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RCC i STS to przemijające napady niedokrwienne, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca i mózgu, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz krwotoki z płuc, z przewodu pokarmowego i do mózgu, przy czym wszystkie te działania niepożądane obserwowano u < 1% leczonych pacjentów. Inne istotne ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z STS to żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zaburzenia czynności lewej komory i odma opłucnowa.

Do zdarzeń prowadzących do zgonu, które uznano za potencjalnie związane ze stosowaniem pazopanibu, należały: krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z płuc/krwioplucie, zaburzenia czynności wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i udar niedokrwienny mózgu.

Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia, obserwowanych w badaniach u pacjentów z RCC i STS, należały: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, uczucie zmęczenia, jadłowstręt, wymioty, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie masy ciała, ból, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej.

Poniżej wymieniono działania niepożądane, wszystkie stopnie nasilenia, które obserwowano u pacjentów z RCC lub STS w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgodnie z terminologią MedDRA według grup układów i narządów, częstości występowania i stopnia ciężkości. Przyjęto następującą konwencję klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Kategorie zostały przypisane na podstawie danych dotyczących bezwzględnych częstości określonych zdarzeń w badaniach klinicznych. Oceniono również dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u pacjentów zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane o określonej częstości występowania są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 2 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z RCC (n=1149) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego.

Tabela 3 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z STS (n=382) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa zgłaszanego dla pazopanibu u osób dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach, na podstawie danych pochodzących od 44 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu I fazy ADVL0815 oraz 57 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu II fazy PZP034X2203.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Ciąża/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ rozrodczość. Ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Pazopanibu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pazopanibu. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym, że powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przynajmniej przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.

Mężczyźni (w tym pacjenci po wazektomii) powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania pazopanibu i przez co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego narażenia na produkt leczniczy partnerek w ciąży oraz partnerek w wieku rozrodczym.

Karmienie piersią

Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo czy pazopanib lub jego metabolity przenikają do mleka u kobiet. Brak danych dotyczących przenikania pazopanibu do mleka u zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia pazopanibem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Badania na zwierzętach wskazują na to, że leczenie pazopanibem może wpływać na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej.

W badaniach klinicznych oceniano dawki do 2 000 mg pazopanibu. Zmęczenie 3. Stopnia (toksyczność ograniczająca wielkość dawki) i nadciśnienie 3. stopnia obserwowano u 1 na 3 pacjentów przyjmujących odpowiednio 2 000 mg i 1 000 mg na dobę.

Nie istnieje swoista odtrutka, którą można by zastosować w przypadku przedawkowania pazopanibu. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające.

Tabletka powlekana (tabletka) Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane

Różowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki z oznakowaniem „200” wytłoczonym na jednej stronie, o średnicy około 14 mm x 6 mm.

Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane

Białe tabletki powlekane w kształcie kapsułki z oznakowaniem „400” wytłoczonym na jednej stronie, o średnicy około 18 mm x 7 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, pozostałe inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX03

Mechanizm działania

Pazopanib jest podawanym doustnie silnym, o wielokierunkowym działaniu, inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2, i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i –β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT), z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM. W badaniach przedklinicznych pazopanib hamował w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β w komórkach. W warunkach in vivo pazopanib hamował indukowaną VEGF fosforylację VEGFR-2 w płucach myszy, angiogenezę w badaniach na różnych modelach zwierzęcych i wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy.

Farmakogenomika

W farmakogenetycznej meta-analizie danych z 31 badań klinicznych z pazopanibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami aktywność AlAT > 5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01.

Badania kliniczne

Rak nerkowokomórkowy (RCC)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu wieloośrodkowym. Pacjentów (N= 435) z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i (lub) z przerzutami przydzielono w sposób randomizowany do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo.

Podstawowym celem badania była ocena i porównanie czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) w obu grupach terapeutycznych, a głównym drugorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia (OS). Inne cele obejmowały ocenę ogólnego wskaźnika odpowiedzi na lek i czas trwania tej odpowiedzi.

Z ogólnej liczby 435 uczestników badania, 233 pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u 202 pacjentów zastosowane w badaniu leczenie było leczeniem drugiego rzutu, po wcześniej zastosowanej terapii pierwszego rzutu z IL-2 lub INF-α. Stan sprawności ogólnej pacjentów wg skali ECOG był podobny w grupach pazopanibu i placebo (ECOG 0: 42% w porównaniu do 41%, ECOG 1: 58% w porównaniu do 59%). U większości pacjentów istniały korzystne (39%) albo pośrednie (54%) czynniki prognostyczne wg MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. U wszystkich pacjentów w badaniu histopatologicznym stwierdzono jasnokomórkowy lub przede wszystkim jasnokomórkowy typ nowotworu. U około połowy wszystkich pacjentów choroba obejmowała 3 lub więcej narządów, przy czym miejscem przerzutów choroby na początku badania u większości jego uczestników były płuca (74%) i (lub) węzły chłonne (54%).

W obu grupach podobny był odsetek pacjentów nie otrzymujących wcześniej leczenia i otrzymujących wcześniej cytokiny (53% i 47% w grupie pazopanibu oraz 54% i 46% w grupie placebo). W podgrupie pacjentów leczonych wcześniej cytokinami u większości osób (75%) stosowano leczenie interferonem.

W obu grupach podobny był odsetek pacjentów, u których wykonano uprzednio resekcję nerki (89% i 88% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo) i (lub) zastosowano wcześniej radioterapię (22% i 15% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo).

Pierwotna analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - PFS została przeprowadzona na podstawie oceny choroby w ramach niezależnego przeglądu wyników badań radiologicznych obejmującego całą badaną populację (osoby wcześniej nieleczone oraz osoby wcześniej leczone cytokinami).

Tabela 4 Ogólne wyniki oceny skuteczności w RCC według niezależnej oceny (VEG105192)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (osób wcześniej nieleczonych i osób wcześniej leczonych cytokinami) (VEG105192)

oś x; Miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 290) Mediana 9,2 miesięcy; Placebo (N = 145) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,46; 95% CI

(0,34; 0,62), P < 0,0000001

Rycina 2 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób wcześniej nieleczonych (VEG105192)

oś x; Miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 155) Mediana 11,1 miesięcy; Placebo (N = 78) Mediana 2,8 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,40; 95% CI (0,27; 0,60), P < 0,0000001

Rycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób poddanych wcześniej leczeniu cytokinami (VEG105192)

oś x; Miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib (N = 135) Mediana 7,4 miesięcy; Placebo (N = 67) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,54; 95% CI (0,35; 0,84), P < 0,001

Według niezależnego przeglądu danych (VEG105192), w grupie pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, mediana czasu do uzyskania odpowiedzi terapeutycznej wynosiła 11,9 tygodni, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 58,7 tygodni.

Mediany przeżycia ogólnego (ang. overall survival, OS ) w zawartej w protokole końcowej analizie przeżycia wynosiły 22,9 miesięcy i 20,5 miesięcy [Współczynnik ryzyka = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] odpowiednio u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej pazopanib i placebo. Wyniki OS mogły być potencjalnie błędne, ponieważ 54% pacjentów z grupy placebo otrzymywało także pazopanib w części uzupełniającej badania, po stwierdzeniu progresji choroby. Sześćdziesiąt sześć procent pacjentów z grupy placebo otrzymało leczenie po zakończeniu badania w porównaniu do 30% pacjentów przyjmujących pazopanib.

Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi pod względem ogólnej jakości życia mierzonej według kwestionariuszy EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.

Według niezależnego przeglądu danych, w badaniu fazy 2 obejmującym 225 pacjentów z miejscowym nawrotem raka jasnokomórkowego nerki lub z przerzutową postacią tego nowotworu, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych wynosił 35%, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 68 tygodni. Mediana PFS wynosiła 11,9 miesięcy.

Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność leczenia i jakość życia w trakcie leczenia pazopanibem porównywano do sunitynibu w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844).

W badaniu VEG108844 pacjentów (N=1110) z miejscowo zaawansowanym RCC i (lub) RCC z przerzutami, którzy wcześniej nie otrzymali leczenia ogólnoustrojowego, randomizowano do grupy otrzymującej nieprzerwanie pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub sunitynib w dawce 50 mg raz na dobę w cyklach 6-tygodniowych obejmujących 4 tygodnie leczenia, po których następowała 2 tygodniowa przerwa.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena i porównanie PFS u pacjentów leczonych pazopanibem i u pacjentów leczonych sunitynibem. Charakterystyka demograficzna była podobna w obydwu grupach badania. Charakterystyka choroby w momencie diagnozy i na etapie kwalifikacji była zrównoważona w obydwu grupach badania, przy czym większość pacjentów miała histologicznie rozpoznanego raka jasnokomórkowego i chorobę w IV stopniu zaawansowania.

W badaniu VEG108844 osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy PFS oraz wykazano, że pazopanib nie jest gorszy od sunitynibu, ponieważ górna granica 95% przedziału ufności dla współczynnika ryzyka była mniejsza niż określony w protokole badania marginesu równoważności wynoszący 1,25. Ogólne wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5 Ogólne wyniki oceny skuteczności (VEG108844)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (VEG108844)

Analizę PFS w podgrupach przeprowadzono dla 20 czynników demograficznych i prognostycznych. 95% przedziały ufności dla wszystkich podgrup zawierają współczynnik ryzyka równy 1. W trzech najmniejszych z 20 podgrup estymacja punktowa współczynnika ryzyka była większa niż 1,25, tj. u pacjentów bez wcześniejszej nefrektomii (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), wyjściowym LDH > 1,5 x GGN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)) i niekorzystnym rokowaniem według kryteriów MSKCC (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937; 2,313)).

Mięsaki tkanek miękkich (STS)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w STS oceniano w głównym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu III fazy (VEG110727). W sumie 369 pacjentów z zaawansowanym STS randomizowano albo do grupy otrzymujących pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę albo do grupy placebo. Co istotne, tylko pacjenci z określonymi podtypami histologicznymi STS mogli wziąć udział w badaniu, dlatego skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu można uznać za potwierdzone tylko dla tych podgrup STS, a leczenie pazopanibem powinno być ograniczone do tych podtypów STS.

Następujące typy nowotworów spełniały kryteria włączenia:

Fibroblastyczne (włókniakomięsaki dorosłych (ang. adult fibrosarcoma ), włókniakomięsak śluzowaty (ang. myxofibrosarcoma ), stwardniały nabłonkowaty włókniakomięsak (ang. sclerosing epithelioid fibrosarcoma ), złośliwy ograniczony włóknisty guz (ang. malignant solitary fibrous tumours ), guzy nazywane również włókniakohistiocytarnymi (pleomorficzny włókniakomięsak histiocytarny (ang. pleomorphic malignant fibrous histiocytoma [MFH]), postać olbrzymiokomórkowa MFH, postać zapalna MFH), mięśniakomięsak gładkokomórkowy, złośliwe kłębczaki (ang. malignant glomus tumours ), wywodzące się z mięśni szkieletowych (pleomorficzny i pęcherzykowy mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy), naczyniowe (nabłonkowaty śródbłoniak (ang. epithelioid hemangioendothelioma ), mięsak naczyniowy), guzy o niepewnej histogenezie (mięsak maziówkowy (ang. synovial sarcoma ), mięsak nabłonkowaty (ang. epithelioid sarcoma ), mięsak pęcherzykowy tkanek miękkich (ang. alveolar soft part sarcoma ), mięsak z jasnych komórek (ang. clear cel sarcoma ), desmoplastyczny guz z małych okrągłych komórek (ang. desmoplastic small round cel tumor ), pozanerkowy guz rabdoidalny (ang. extra-renal rhabdoid tumor ), złośliwy guz mezenchymalny (ang. malignant mesenchymoma ), nowotwór z okołonaczyniowym nabłonkowatym różnicowaniem komórek (PEComa), mięsak błony wewnętrznej (ang. intimal sarcoma )), złośliwe obwodowe guzy osłonek nerwowych (ang. malignant peripheral nerve sheath tumours ), niezróżnicowane mięsaki tkanek miękkich, których nie można sklasyfikować (ang. not otherwisespecified, NOS) oraz inne typy mięsaków (niewymienione jako niespełniające kryteria włączenia).

Następujące typu nowotworów nie spełniały kryteriów włączenia:

Tłuszczakomięsaki (wszystkie podtypy), wszystkie mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe inne niż pleomorficzne i pęcherzykowe, chrzęstniakomięsaki, mięsaki kościopochodne, mięsaki Ewinga / prymitywne guzy neuroektodermalne (PNET), GIST, włókniakomięsaki guzowate skóry (ang. dermatofibromatosis sarcoma protuberans ), zapalne guzy miofibroblastyczne (ang. inflammatory myofibroblastic sarcoma ), złośliwe międzybłoniaki (ang. malignant mesothelioma ), mieszane guzy mezodermalne trzonu macicy (ang. mixed mesodermal tumours of the uterus ). Pacjenci z tłuszczakomięsakami zostali wyłączeni z głównego badania III fazy, ponieważ we wstępnym badaniu II fazy (VEG20002), skuteczność pazopanibu (PFS w 12 tygodniu) nie osiągnęła wskaźnika wymaganego do kontynuowania badań.

Innymi kluczowymi kryteriami włączenia do badania VEG110727 były: histologicznie udokumentowany złośliwy mięsak tkanek miękkich w stopniu złośliwości histologicznej średnim lub wysokim i progresja choroby w ciągu 6 miesięcy po zastosowaniu chemioterapii w chorobie przerzutowej lub nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy po zastosowaniu leczenia (neo)adjuwantowego.

Dziewięćdziesiąt osiem procent (98%) pacjentów otrzymało wcześniej doksorubicynę, 70% ifosfamid, a 65% pacjentów otrzymało co najmniej trzy chemioterapeutyki lub więcej przed włączeniem do badania.

Pacjenci zostali pogrupowani według wyjściowych wskaźników skali sprawności WHO (ang. WHO performance status, WHO PS) (0 lub 1) oraz liczby otrzymanych linii chemioterapii ogólnoustrojowej w chorobie zaawansowanej (0 lub 1 vs 2+). W każdej grupie badanej był nieznacznie większy odsetek pacjentów z 2+ linii otrzymanych wcześniej chemioterapii w chorobie zaawansowanej (odpowiednio 58% i 55% w grupie placebo i pazopanibu) w porównaniu do 0 lub 1 linii otrzymanej wcześniej terapii ogólnoustrojowej (odpowiednio 42% i 45% w grupie placebo i pazopanibu). Mediana trwania obserwacji pacjentów (definiowana jako okres od randomizacji do ostatniego kontaktu lub śmierci) była podobna w obu grupach badania (9,36 miesiąca dla placebo [zakres 0,69 do 23,0 miesięcy] oraz 10,04 miesiąca dla pazopanibu [zakres 0,2 do 24,3 miesiąca].

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (PFS oceniany przez niezależną analizę radiologiczną), a do drugorzędowych punktów końcowych należały przeżycie całkowite (OS), ogólny wskaźnik odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi.

Tabela 6 Ogólne wyniki oceny skuteczności w STS według niezależnej oceny (VEG110727)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

W ocenie badaczy stwierdzono podobne wydłużenie PFS w grupie pazopanibu w porównaniu do placebo (w całej populacji zgodnej z zamiarem leczenia współczynnik ryzyka wynosił: 0,39; 95% CI, 0,30 to 0,52, p < 0,001).

Rycina 5 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby w STS według niezależnej oceny dla populacji całkowitej (VEG110727)

Nie zaobserwowano znaczącej różnicy w OS pomiędzy dwoma grupami badania w końcowej analizie OS wykonanej po wystąpieniu 76% zdarzeń (280/369) (HR 0,87, 95% CI 0,67, 1,12 p=0,256).

Dzieci i młodzież

Badanie I fazy (ADVL0815) z pazopanibem przeprowadzono u 44 dzieci i młodzieży z różnymi nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi. Głównym celem było określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), profilu bezpieczeństwa i właściwości farmakokinetycznych pazopanibu. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek w tym badaniu wyniosła 3 miesiące (1-23 miesiące).

Badanie II fazy (PZP034X2203) z pazopanibem przeprowadzono z udziałem 57 dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi, w tym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym (N=12), mięsakiem tkanek miękkich innym niż mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy (N=11), mięsakiem Ewinga/pPNET (N=10), mięsakiem kościopochodnym (N=10), nerwiakiem zarodkowym (N=8) i wątrobiakiem zarodkowym (N=6). Badanie to było badaniem otwartym z zastosowaniem jednego leku, bez grupy kontrolnej w celu określenia terapeutycznego działania pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do <18 lat. Pazopanib podawano codziennie w postaci tabletek w dawce 450 mg/m ² pc./dawkę lub w postaci zawiesiny doustnej w dawce 225 mg/m ² pc./dawkę. Maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 800 mg w przypadku tabletek i 400 mg w przypadku zawiesiny doustnej. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek wyniosła 1,8 miesiąca (1 dzień-29 miesięcy).

Wyniki tego badania nie wykazały żadnej znaczącej aktywności przeciwnowotworowej w badanej populacji dzieci i młodzieży. Z tego względu pazopanib nie jest zalecany do leczenia tych guzów w populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego pazopanib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki i raka miedniczki nerkowej (z wyłączeniem nerczaka płodowego, nefroblastomatozy, mięsaka z komórek jasnych, mezoblastycznego nerczaka wrodzonego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerek) (patrz informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży).

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) wynoszące około 19 ± 13 μg/ml uzyskano po medianie 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 h) a wartość AUC0-∞ wynosiła około 650 ± 500 μg.godz./ml. Codzienne stosowanie powoduje zwiększenie AUC0-T od 1,23 do 4 razy.

Nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub Cmax po podawaniu pazopanibu w dawkach większych niż 800 mg.

Ekspozycja ogólnoustrojowa na pazopanib zwiększa się po podaniu z pokarmem. Podawanie pazopanibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu lub małej zawartości tłuszczu powoduje około dwukrotne zwiększenie AUC i Cmax. Dlatego należy go podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku.

Podanie pazopanibu w dawce 400 mg w postaci rozkruszonej tabletki spowodowało zwiększenie AUC(0-72) o 46% i Cmax około dwukrotnie, a także skrócenie tmax o około 2 godziny w porównaniu z podaniem całej tabletki. Wyniki te wskazują na to, że dostępność biologiczna i szybkość wchłaniania pazopanibu po podaniu doustnym zwiększają się po podaniu rozkruszonej tabletki w porównaniu do podania całej tabletki.

Dystrybucja

Wiązanie pazopanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vivo było większe niż 99%, nie stwierdzono zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100 µg/ml. Z badań in vitro wynika, że pazopanib jest substratem P-gp i BCRP.

Metabolizm

Z badań in vitro wynika, że metabolizm pazopanibu zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Cztery podstawowe metabolity pazopanibu odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji w osoczu. Jeden z tych metabolitów hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z podobną siłą działania do pazopanibu, inne są od 10 do 20 razy mniej aktywne. Dlatego aktywność pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na pazopanib w postaci niezmienionej.

Eliminacja

Pazopanib jest wydalany powoli. Średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie < 4% podanej dawki. Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki badań wskazują, że mniej niż 4% dawki pazopanibu podanego doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów. Wyniki badań z użyciem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego (dane dotyczące osób z początkowymi wartościami CLCR w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min) wskazują, że zaburzenia czynności nerek nie powinny wywierać istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę pazopanibu. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Należy zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, ponieważ brak doświadczenia klinicznego ze stosowaniem pazopanibu w tej populacji pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby Łagodne

Mediany Cmax i AUC(0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę są podobne do mediany u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę.

Umiarkowane

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (ang. maximally tolerated dose, MTD) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu pazopanibu w dawce 200 mg raz na dobę pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości po podaniu pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę pacjentom z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7).

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Ciężkie

Mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu pazopanibu w dawce 200 mg raz na dobę pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynosiły odpowiednio około 18% i 15% median wartości po podaniu pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W związku ze zmniejszoną ekspozycją oraz ograniczoną rezerwą czynnościową wątroby stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT).

Tabela 7 Mediany parametrów farmakokinetycznych pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Dzieci i młodzież

Po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m ² pc. (w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży parametry farmakokinetyczne (Cmax, Tmax i AUC) były podobne do parametrów farmakokinetycznych zgłaszanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych pazopanibem w dawce 800 mg. Wyniki wskazywały na brak znacznej różnicy w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi, po uwzględnieniu powierzchni ciała pacjentów.

Niekliniczne parametry bezpieczeństwa pazopanibu oceniano w badaniach na myszach, szczurach, królikach i małpach. W prowadzonych na gryzoniach badaniach obejmujących podawanie wielokrotnych dawek, działania na różne tkanki (kości, zęby, łożyska pazurów, narządy rozrodcze, tkanki hematologiczne, nerki i trzustkę) okazały się związane z farmakologią hamowania VEGFR i (lub) zakłócaniem szlaków sygnalizacji za pośrednictwem VEGF, przy czym większość działań wystąpiła po uzyskaniu stężeń w osoczu zapewniających ekspozycję mniejszą od uzyskiwanej w warunkach klinicznych. Inne zaobserwowane działania to: zmniejszenie masy ciała, biegunka i (lub) objawy chorobowe, które były albo wtórne w stosunku do miejscowych zaburzeń układu przewodu pokarmowego spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na produkt leczniczy w obrębie błony śluzowej (małpy), albo działaniem farmakologicznym (gryzonie). Proliferacyjne zmiany w wątrobie (ogniska eozynofilii i gruczolaki) obserwowano u samic myszy po podaniu dawek powodujących 2,5 razy większą ekspozycję niż ekspozycja u ludzi, ocenianą na podstawie wartości AUC.

W badaniach toksyczności u młodych osobników, karmionych mlekiem matki szczurom, którym podawano lek od 9 do 14 dnia po narodzinach, pazopanib spowodował zgony i nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca, dawki wynosiły 0,1 krotności ekspozycji klinicznej u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC. Gdy szczurom niekarmionym mlekiem matki podawano lek od 21. do 62. dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były podobne do tych uzyskanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji. U ludzi, w porównaniu do dorosłych pacjentów, u dzieci i młodzieży występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów, ponieważ zmiany obejmujące zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn), łamliwość kości i wpływ na przebudowę zębów, zaobserwowano u młodych szczurów po stosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg/mc. Na dobę (co odpowiada około 0,1-0,2-krotności klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC.

Wpływ na rozrodczość i płodność oraz działania teratogenne

Wykazano, że pazopanib jest embriotoksyczny i teratogenny, gdy podaje się go szczurom i królikom w dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą niż ekspozycja u ludzi (na podstawie wartości AUC). Do stwierdzanych działań należały: zmniejszenie płodności u samic, zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych, wczesne resorpcje, obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodu i wady rozwojowe układu krążenia. U gryzoni zaobserwowano również zmniejszenie liczby ciałek żółtych, zwiększenie liczby torbieli i zanik jajników. W badaniu dotyczącym wpływu leku na płodność samców szczura, nie stwierdzono, aby wywierał on działanie na krycie lub płodność, jednak stwierdzono zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników, ruchomości plemników oraz stężenia plemników w najądrzach i jądrach po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka na podstawie o wartości AUC.

Genotoksyczność

Pazopanib nie powodował uszkodzeń materiału genetycznego w badaniach genotoksyczności (w teście Amesa, w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych i w teście mikrojądrowym in vivo u szczura). Syntetyczny produkt pośredni w produkcji pazopanibu, który występuje również w małych ilościach w końcowej substancji czynnej, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak okazał się genotoksyczny w badaniu na komórkach chłoniaka myszy i w teście mikrojądrowym in vivo u myszy.

Rakotwórczość

W dwuletnich badaniach dotyczących rakotwórczego wpływu pazopanibu zaobserwowano zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy i gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów. Ze względu na właściwą dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że nie powodują one zwiększonego ryzyka rakotwórczości u pacjentów przyjmujących pazopanib.

Produkt Pazopanib Glenmark nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne pazopanibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W celu oceny zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych pazopanibu. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, zmęczenie lub osłabienie.

Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol

Żelaza tlenek czerwony (E172) Polisorbat 80

Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol

Polisorbat 80

Nie dotyczy.

Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane

Blistry przezroczyste z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30, 90 tabletek powlekanych, opakowanie zbiorcze 90 tabletek powlekanych (3 opakowania po 30 tabletek).

Blistry przezroczyste perforowane jednodawkowe z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30x1, 90x1 tabletka powlekana, opakowanie zbiorcze 90x1 tabletka powlekana (3 opakowania po 30x1 tabletka).

Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane

Blistry przezroczyste z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30, 60 tabletek powlekanych, opakowanie zbiorcze 60 tabletek powlekanych (2 opakowania po 30 tabletek).

Blistry przezroczyste perforowane jednodawkowe z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30x1, 60x1 tabletka powlekana, opakowanie zbiorcze 60x1 tabletka powlekana (2 opakowania po 30x1 tabletka).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.