Ocaliva

Lek jest wskazany w leczeniu pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych (znanego również jako pierwotna marskość żółciowa wątroby) w skojarzeniu z kwasem ursodeoksycholowym (UDCA) u dorosłych z niedostateczną odpowiedzią na UDCA lub w monoterapii u dorosłych z nietolerancją UDCA.

Dawka początkowa wynosi 5 mg raz/dobę. W zależności od wyników oceny tolerancji po 6 m-cach, dawkę należy zwiększyć do 10 mg raz/dobę w celu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi. W przypadku pacjentów przyjmujących kwas obetycholowy dostosowanie dawki podawanego równolegle UDCA nie jest wymagane.

Postępowanie oraz dostosowanie dawki w przypadku występowania silnego świądu.Sposób postępowania obejmuje jednoczesne stosowanie żywic wiążących kwasy żółciowe lub leków przeciwhistaminowych. U pacjentów, u których wystąpi ciężka nietolerancja ze względu na świąd, należy rozważyć jedno z poniższych:

zmniejszenie dawki kwasu obetycholowego do:

• 5 mg co 2-gi dzień u pacjentów z nietolerancją dawki 5 mg raz/dobę
• 5 mg raz/dobę u pacjentów z nietolerancją dawki 10 mg raz/dobę
• czasowe przerwanie stosowania kwasu obetycholowego na okres do 2 tyg., a następnie ponowne podanie leku w zmniejszonej dawce
• następnie dalsze zwiększanie dawki do 10 mg raz/dobę, jeśli dawka taka będzie przez pacjenta tolerowana, w celu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi
• u pacjentów, u których nadal występuje przewlekły, niemożliwy do zaakceptowania świąd, należy rozważyć przerwanie leczenia kwasem obetycholowym

Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat).Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku u osób w podeszłym wieku. Dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku nie jest wymagane.

Pacjenci z niewydolnością nerek.Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz brak jest danych na temat stosowania leku u chorych z ciężkim zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby.Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku u osób z zaburzeniami czynności wątroby o natężeniu od umiarkowanego do ciężkiego. Zalecana dawka początkowa w przypadku umiarkowanych (klasy B w skali Child-Pugha) oraz ciężkich (klasy C w skali Child-Pugha) zaburzeń czynności wątroby wynosi 5 mg raz/tydz. Jeżeli po upływie 3 m-cy stosowania leku o dawce 5 mg raz/tygodniu nie zostanie osiągnięte odpowiednie zmniejszenie aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny całkowitej, ale pacjent toleruje produkt leczniczy, należy zwiększyć dawkę do 5 mg 2x w tyg. (w co najmniej 3-dniowych odstępach między dawkami), a następnie do 10 mg 2x w tyg. (w co najmniej 3-dniowych odstępach między dawkami) w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji leku. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku łagodnych zaburzeń czynności wątroby (klasy A w skali Child-Pugha).

Dzieci i młodzież.Kwas obetycholowy nie jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwotnej marskości żółciowej wątroby u dzieci i młodzieży.

Tabl. należy przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków.

Pacjentom przyjmującym żywice wiążące kwasy żółciowe należy podać kwas obetycholowy na co najmniej 4-6 h przed lub 4-6 h po przyjęciu żywic wiążących kwasy żółciowe lub w jak najdłuższym odstępie czasu.

Kwas obetycholowy jest selektywnym i silnym agonistą receptora farnezoidowego X (FXR), receptora jądrowego ulegającego znacznej ekspresji w wątrobie i jelitach. Uważa się, że receptor FXR pełni kluczową rolę regulatorową szlaków sygnałowych związanych z syntezą kwasów żółciowych, powstawaniem stanu zapalnego, zwłóknienia oraz szlaków metabolicznych. Aktywacja receptora FXR powoduje zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia kwasów żółciowych w hepatocytach poprzez zahamowanie syntezy de novo z cholesterolu, a także przez zwiększenie transportu kwasów żółciowych z hepatocytów. Mechanizm ten zmniejsza ogólną pulę krążących kwasów żółciowych poprzez promowanie wydzielania kwasów żółciowych, przez co zmniejszona zostaje ekspozycja na kwasy żółciowe w wątrobie.

1 tabl. powl. zawiera 5 mg i 10 mg kwasu obetycholowego.

Produkty lecznicze, na które kwas obetycholowy może wpływać. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) może zmniejszyć się po jednoczesnym zastosowaniu warfaryny i kwasu obetycholowego. W przypadku jednoczesnego stosowania warfaryny i kwasu obetycholowego należy kontrolować wartość INR i jeśli będzie to konieczne, dostosować dawkę warfaryny, tak aby utrzymać wartość INR w docelowym zakresie. Kwas obetycholowy może zwiększać ekspozycję na podawane równolegle produkty lecznicze będące substratami CYP1A2. Zaleca się kontrolowanie leczenia produktami będącymi substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. teofilina, tizanidyna).

Produkty lecznicze potencjalne mające wpływ na kwas obetycholowy. Żywice wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina, kolestypol, i kolesewelam adsorbują kwasy żółciowe i zmniejszają ich absorpcję, co może zmniejszać skuteczność kwasu obetycholowego. Pacjenci przyjmujący jednocześnie żywice wiążące kwasy żółciowe powinni przyjmować kwas obetycholowy na co najmniej 4-6 h przed lub 4-6 h po przyjęciu żywicy wiążącej kwasy żółciowe lub w jak najdłuższym odstępie czasu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Całkowita niedrożności dróg żółciowych; całkowita niedrożności dróg żółciowych.

Zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby: u pacjentów stosujących kwas obetycholowy zaobserwowano zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

Zaobserwowano również kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe dekompensacji wątroby.

Zdarzenia te wystąpiły już w 1-szym m-cu leczenia.

Zdarzenie niepożądane związane z czynnością wątroby obserwowano głównie podczas stosowania dawek większych niż maks. zalecana dawka 10 mg raz/dobę.

W trakcie stosowania leku należy kontrolować wyniki testów biochemicznych wątroby pod kątem zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz rozwinięcia się zdarzeń niepożądanych związanych z czynnością wątroby.

Należy dostosować dawkę u pacjentów z umiarkowanymi (klasy B w skali Child-Pugha) oraz ciężkimi (klasy C w skali Child-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby.

Występowanie silnego świądu zgłoszono u 23 % w grupie leczonej produktem w dawce 10 mg, 19 % pacjentów z grupy, w której dawka leku była dostosowywana, oraz u 7% pacjentów z grup placebo.

Mediana czasu do wystąpienia silnego świądu wynosiła 11, 158 i 75 dni odpowiednio dla pacjentów stosujących produkt w dawce 10 mg, dostosowywaną dawkę leku oraz w grupie placebo.

Sposób postępowania obejmuje

• jednoczesne stosowanie żywic wiążących kwasy żółciowe lub leków przeciwhistaminowych
• zmniejszenie dawki
• zmniejszenie częstości dawkowania
• tymczasowe przerwanie stosowania leku

Kwas obetycholowy nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były świąd (63 %) i zmęczenie (22 %). Reakcje niepożądane prowadzące do przerwania leczenia stanowiły 1 % w grupie dostosowywania dawki oraz 11 % w grupie leku o dawce 10 mg. Zdarzeniem niepożądanym, które najczęściej prowadziło do przerwania leczenia był świąd. Większość przypadków świądu występowała w 1-szym m-cu leczenia, a objawy często ustępowały wraz z kontynuacją leczenia. Działania niepożądane zdefiniowano jako zdarzenia występujące u więcej niż lub w ilości równej 5% pacjentów w grupie leczenia kwasem obetycholowym i z częstością większą lub równą 1% więcej niż w grupie otrzymującej placebo.

• Zaburzenia endokrynologiczne: (często) nieprawidłowości w czynności tarczycy.
• Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy.
• Zaburzenia serca: (często) kołatanie serca.
• Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) ból jamy ustnej i gardła.
• Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) bóle brzucha i dyskomfort; (często) zaparcia.
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd; (bardzo często) wypryski, wysypka.
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból stawu.
• Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie; (często) obrzęk obwodowy, gorączka.

Świąd stwierdzono w wywiadzie u około 60 % pacjentów włączanych do badania fazy III. Pojawiający się w trakcie leczenia świąd występował zazwyczaj w okresie 1-go m-ca po rozpoczęciu leczenia. Częstość występowania świądu u pacjentów w grupie dostosowywania dawki produktu była niższa w stosunku do pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od dawki 10 mg raz/dobę (56 % i 70 %), a odsetek przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia świądu również był niższy (odpowiednio 1 i 10 % ). Odsetek pacjentów, którzy wymagali interwencji (czyli dostosowania dawki, przerwania leczenia lub rozpoczęcia stosowania leków przeciwhistaminowych lub żywic wiążących kwasy żółciowe) stanowił 41 % w grupie leczenia leczenia lekiem o dawce 10 mg, 34 % w grupie dostosowywania dawki leku i 19 % w grupie placebo.

Brak jest danych dotyczących stosowania kwasu obetycholowego przez kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W ramach ostrożności nie zaleca się stosowania kwasu obetycholowego w okresie ciąży.

Nie wiadomo, czy kwas obetycholowy przenika do mleka kobiecego. Na podstawie badań na zwierzętach oraz przeznaczenia farmakologicznego nie należy spodziewać się, aby kwas obetycholowy kolidował z karmieniem piersią lub wzrostem i rozwojem dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/unikać podawania kwasu obetycholowego, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego wpływu na płodność lub reprodukcję.

Najwyższa ekspozycja na pojedynczą dawkę kwasu obetycholowego u zdrowych ochotników występowała w przypadku dawki w wysokości 500 mg.

U niektórych pacjentów otrzymujących powtarzaną dawkę 250 mg przez 12 kolejnych dni wystąpił świąd i odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych.

Pacjenci z pierwotną marskością żółciową wątroby, którzy przyjmowali lek w dawce 25 mg raz/dobę (2,5 raza więcej niż największa zalecana dawka) lub 50 mg raz/dobę (5 razy więcej niż największa zalecana dawka) zgłaszali występowanie zależnych od dawki zdarzeń niepożądanych związanych z czynnością wątroby (np. wodobrzusze, zaostrzenie pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych, pojawienie się żółtaczki) oraz wzrost aktywności aminotransferaz i podwyższone stężenie bilirubiny (aż do wartości ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy [GGN]).

W przypadku przedawkowania pacjent powinien być pod stałą obserwacją oraz należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.