Midazolam B. Braun

Midazolam B. Braun to krótko działający produkt leczniczy o działaniu nasennym, którego stosowanie jest wskazane:

U dorosłych:

• Do sedacji płytkiej przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykony-wanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego.

Do znieczulenia ogólnego

• w premedykacji przed indukcją znieczulenia ogólnego,

• w indukcji znieczulenia ogólnego,

• jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym.

Do sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej

U dzieci:

• Do sedacji płytkiej przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykony-wanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego.

Do znieczulenia ogólnego

• w premedykacji przed indukcją znieczulenia ogólnego.

Do sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej

1. Dawkowanie i sposób podawania

Standardowe dawkowanie

Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki i powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby bezpiecz-nie uzyskać pożądany poziom sedacji odpowiedni do potrzeb klinicznych, stanu fizycznego, wieku i jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u osób osła-bionych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży należy ostrożnie ustalać dawkę, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka występujące u każdego pacjenta.

Poniższa tabela zawiera standardowe dawki. Dodatkowe informacje podano w tekście znajdującym się pod tabelą.

Tabela 1: Standardowe dawki

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Dawkowanie w sedacji płytkiej

W celu uzyskania sedacji płytkiej przed zabiegiem diagnostycznym lub chirurgicznym midazolam po-daje się dożylnie.

Dawkę trzeba dobierać indywidualnie i stopniowo zwiększać. Nie należy jej podawać w postaci szyb-kiego lub pojedynczego wstrzyknięcia w bolusie.

Początek działania sedacyjnego może wystąpić w różnym czasie u poszczególnych pacjentów w zależ-ności od stanu fizycznego i szczegółów dotyczących dawkowania (np. szybkość podania, wielkość dawki).

Jeśli to konieczne, można podawać kolejne dawki zależnie do indywidualnych potrzeb.

Działanie produktu leczniczego rozpoczyna się po upływie około 2 minut od wstrzyknięcia. Maksy-malne działanie występuje w ciągu około 5-10 minut.

Dorośli

Wstrzyknięcie dożylne midazolamu należy wykonywać powoli z szybkością około 1 mg na 30 se-kund.

U dorosłych w wieku poniżej 60 lat dawka początkowa wynosi od 2 do 2,5 mg podawanych 5-10 mi-nut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie potrzeby można podawać kolejne dawki wynoszące 1 mg.

Ustalono, że średnia dawka całkowita wynosi od 3,5 do 7,5 mg. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 5 mg.

U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u pacjentów osłabionych lub przewlekle chorych należy rozpo-cząć od podania dawki od 0,5 do 1 mg 5-10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie potrzeby można podawać kolejne dawki wynoszące od 0,5 do 1 mg. Ponieważ u tych pacjentów maksymalne działanie może być osiągane wolniej, stopniowe zwiększanie dawki midazolamu powinno odbywać się bardzo powoli i ostrożnie. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 3,5 mg.

Dzieci i młodzież

Podanie dożylne: Dawkę midazolamu należy zwiększać powoli aż do uzyskania pożądanego działania klinicznego. Początkową dawkę midazolamu należy podawać przez 2-3 minuty.

Przed rozpoczęciem zabiegu lub podaniem kolejnej dawki należy odczekać dodatkowe 2-5 minut, aby w pełni ocenić działanie sedacyjne.

Jeśli konieczna jest głębsza sedacja, należy zwiększać dawkę w małych krokach, aż do osiągnięcia od-powiedniego poziomu sedacji.

U niemowląt i dzieci w wieku poniżej 5 lat konieczne może być zastosowanie znacznie większych da-wek (mg/kg mc.) niż u starszych dzieci i młodzieży.

• Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy: dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy są szczególnie narażone na obturację dróg oddechowych i hipowentylację. Z tego względu nie zaleca się stosowania se-dacji płytkiej u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy.

• Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat: dawka początkowa wynosi od 0,05 do 0,1 mg/kg mc. W celu osiągnięcia pożądanego działania konieczne może być zastosowanie dawki całkowitej wy-noszącej do 0,6 mg/kg mc, ale dawka całkowita nie powinna przekraczać 6 mg. Stosowanie większych dawek może wiązać się z przedłużającą się sedacją i ryzykiem hipowentylacji.

• Dzieci w wieku od 6 do 12 lat: dawka początkowa wynosi od 0,025 do 0,05 mg/kg mc. Ko-

  nieczne może być zastosowanie dawki całkowitej wynoszącej od 0,4 mg/kg mc. do maksymal-nie 10 mg. Stosowanie większych dawek może wiązać się z przedłużającą się sedacją i ryzy-kiem hipowentylacji.

• Dzieci i młodzież w wieku od 12 do 16 lat: należy stosować takie samo dawkowanie jak u doro-słych.

Podanie doodbytnicze: Dawka całkowita midazolamu zazwyczaj mieści się w zakresie od 0,3 do 0,5 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze roztworu odbywa się z użyciem aplikatora z tworzywa sztucz- nego zamocowanego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu do podania jest zbyt mała, można go rozcieńczyć wodą do całkowitej objętości 10 mL. Dawkę całkowitą należy podać jednorazowo.

Należy unikać powtórnego podania doodbytniczego. Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poni-żej 6 miesięcy, ponieważ dostępne dane dotyczące tej grupy pacjentów są ograniczone.

Podanie domięśniowe: Stosowane dawki mieszczą się w zakresie od 0,05 do 0,15 mg/kg mc. Zazwy-czaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 10,0 mg. Domięśniową drogę podania należy stosować wyłącznie w wyjątkowych przypadkach. Należy preferować podanie doodbytnicze zamiast wstrzyknięcia domięśniowego, ponieważ podanie domięśniowe jest bolesne.

U dzieci o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do 1 mg/mL.

Dawkowanie w premedykacji znieczulenia ogólnego

Premedykacja midazolamem podawana tuż przed zabiegiem powoduje sedację (indukcja ospałości lub senności i zmniejszenie lęku), zwiotczenie mięśni i niepamięć następczą.

Midazolam można również podawać w skojarzeniu z przeciwcholinergicznymi produktami leczni-czymi.

W tym wskazaniu midazolam należy podawać dożylnie lub domięśniowo, w postaci głębokiego wstrzyknięcia do dużego mięśnia, 20-60 minut przed indukcją znieczulenia. Preferowaną drogą poda-nia u dzieci jest podanie doodbytnicze (patrz poniżej).

Po zastosowaniu premedykacji konieczne jest odpowiednie monitorowanie pacjenta ze względu na zmienną wrażliwość osobniczą i możliwość wystąpienia objawów przedawkowania.

Dorośli

Zalecana dawka w sedacji przedoperacyjnej i w celu uzyskania niepamięci zdarzeń przedoperacyjnych u dorosłych z I i II grupy ryzyka wg skali ASA w wieku poniżej 60 lat to od 1 do 2 mg dożylnie, po-wtarzana zgodnie z potrzebami lub od 0,07 do 0,1 mg/kg mc. domięśniowo.

Dawkę trzeba zmniejszyć i dostosować indywidualnie, jeśli midazolam jest podawany dorosłym w wieku powyżej 60 lat, pacjentom osłabionym lub przewlekle chorym. Zalecana dawka dożylna to 0,5 mg i należy ją stopniowo zwiększać zgodnie z potrzebami. Zalecana dawka domięśniowa to od 0,025 do 0,05 mg/kg mc, a zazwyczaj stosowana dawka wynosi od 2 do 3 mg. W przypadku jednocze-snego podawania leków znieczulających dawkę midazolamu należy zmniejszyć.

Dzieci i młodzież

Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesiąca

Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy, ponieważ dostępne dane są ograni-czone.

Dzieci w wieku powyżej 6 miesiąca

Podanie doodbytnicze: Dawkę całkowitą midazolamu, która zazwyczaj mieści się w zakresie od 0,3 do 0,5 mg/kg mc., należy podać 15-30 minut przed indukcją znieczulenia.

Podanie doodbytnicze roztworu odbywa się z użyciem aplikatora z tworzywa sztucznego zamocowa-nego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu do podania jest zbyt mała, można go rozcieńczyć wodą do całkowitej objętości 10 mL.

Podanie domięśniowe: Ponieważ wstrzyknięcie domięśniowe jest bolesne, tę drogę podania należy stosować wyłącznie w wyjątkowych przypadkach. Należy preferować podanie doodbytnicze. Wyka-zano jednak, że midazolam podawany domięśniowo w dawkach od 0,08 do 0,2 mg/kg mc. jest sku-teczny i bezpieczny.

U dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 15 lat wymagane jest stosowanie proporcjonalnie więk-szych dawek niż u dorosłych w przeliczeniu na masę ciała.

U dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do 1 mg/mL.

Indukcja znieczulenia ogólnego

Dorośli

Indywidualna reakcja pacjentów jest zróżnicowana w przypadku stosowania midazolamu do indukcji znieczulenia przed podaniem innych środków znieczulających. Dawkę należy stopniowa zwiększać, aż do osiągnięcia pożądanego działania odpowiednio do wieku i stanu klinicznego pacjenta.

W razie stosowania midazolamu przed lub w skojarzeniu z innymi dożylnymi lub wziewnymi lekami stosowanymi do indukcji znieczulenia należy znacznie zmniejszyć dawkę początkową każdego z tych leków, czasem nawet do 25% zwykle stosowanej dawki początkowej.

Pożądana głębokość znieczulenia jest osiągana przez stopniowe zwiększanie dawki. Dożylną dawkę midazolamu do indukcji znieczulenia należy podawać powoli i stopniowo ją zwiększać. Nie powinno się jej zwiększać o więcej niż 5 mg i należy ją wstrzykiwać przez 20-30 sekund z zachowaniem 2-mi-nutowej przerwy między kolejnymi dawkami.

• U dorosłych w wieku poniżej 60 lat, którzy zostali poddani premedykacji, zazwyczaj wystarcza-jąca jest dawka dożylna od 0,15 do 0,2 mg/kg mc.

• U dorosłych w wieku poniżej 60 lat, którzy nie zostali poddani premedykacji, można zastoso-wać większą dawkę (od 0,3 do 0,35 mg/kg mc. dożylnie). Jeśli będzie to konieczne w celu osią-gnięcia indukcji, można podawać dawki większe o około 25% dawki początkowej podanej pa-cjentowi. Zamiast tego można dokończyć indukcję, stosując wziewne środki znieczulające. W opornych przypadkach do indukcji można zastosować dawkę do 0,6 mg/kg mc., ale tak duże

  dawki mogą przedłużyć proces wybudzania.

• U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, którzy zostali poddani premedykacji, u pacjentów osłabio-nych lub przewlekle chorych dawkę należy znacznie zmniejszyć, np. do 0,05 do 0,15 mg/kg mc. podawanych dożylnie w ciągu 20 do 30 sekund, i odczekać 2 minuty do wystąpienia działania.

• U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u których nie stosowano premedykacji, zazwyczaj ko-nieczne jest podanie większej dawki midazolamu do indukcji. Zaleca się dawkę początkową

  wynoszącą od 0,15 do 0,3 mg/kg mc. U pacjentów z ciężką chorobą układową lub innego typu osłabieniem, u których nie stosowano premedykacji, zazwyczaj konieczne jest podanie mniej-szej dawki midazolamu do indukcji. Zazwyczaj wystarczająca jest dawka początkowa od 0,15 do 0,25 mg/kg mc.

Składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym

Dorośli

Midazolam można podawać jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym w po-staci małych przerywanych dawek dożylnych (w zakresie od 0,03 do 0,1 mg/kg mc.) lub w postaci ciągłej infuzji dożylnej midazolamu (w zakresie od 0,03 do 0,1 mg/kg mc./godz.) zazwyczaj w skoja-rzeniu ze środkami przeciwbólowymi. Dawka i przerwy między dawkami różnią się w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta.

U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u pacjentów osłabionych lub przewlekle chorych konieczne jest stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących.

Sedacja na oddziałach intensywnej opieki medycznej

Pożądany poziom sedacji jest osiągany przez stopniowe zwiększanie dawki midazolamu, po którym następuje ciągła infuzja lub przerywane bolusy zależnie od potrzeby klinicznej, stanu fizycznego, wieku i jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych.

Dorośli

Dożylna dawka nasycająca: należy powoli podawać od 0,03 do 0,3 mg/kg mc., stopniowo zwiększając dawkę. Każda kolejna zwiększona dawka wynosi od 1 do 2,5 mg i należy ją wstrzykiwać przez 20-30 sekund z zachowaniem 2-minutowej przerwy między kolejnymi dawkami.

Dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć u pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią.

W razie podawania midazolamu z silnie działającymi lekami przeciwbólowymi w pierwszej kolejno- ści należy podać leki przeciwbólowe, umożliwiając bezpieczne stopniowe zwiększanie działania uspo-kajającego midazolamu dodatkowo do sedacji wywołanej lekiem przeciwbólowym.

Dożylna dawka podtrzymująca: dawki mieszczą się w zakresie od 0,03 do 0,2 mg/kg mc./godz.

Dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć lub pominąć u pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią.

Należy regularnie oceniać poziom sedacji. W przypadku długotrwałej sedacji może wystąpić toleran-cja wymagająca zwiększenia dawki.

Dzieci w wieku powyżej 6 miesięcy

U zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie dzieci i młodzieży dożylną dawkę nasycają od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. należy podawać powoli przez co najmniej 2-3 minuty, aby osiągnąć pożądane dzia-łanie kliniczne. Midazolamu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym.

Po podaniu dawki nasycającej należy rozpocząć ciągłą infuzję dożylną od 0,06 do 0,12 mg/kg mc./godz. (1-2 mikrogramy/kg mc./min). W razie potrzeby szybkość infuzji można zwiększać lub zmniejszać (zazwyczaj o 25% szybkości infuzji początkowej lub kolejnej). Można również podawać dodatkowe dożylne dawki midazolamu, aby nasilić lub utrzymać pożądane działanie.

Rozpoczynając infuzję midazolamu u hemodynamicznie niewydolnych pacjentów, dawkę nasycającą należy zazwyczaj stopniowo zwiększać małymi krokami i monitorować pacjenta pod kątem wystąpie-nia niestabilności hemodynamicznej, np. niedociśnienia tętniczego. Pacjenci ci są również podatni na wywołaną przez midazolam depresję oddechową i wymagają ścisłego monitorowania częstości odde-chów i stopnia wysycenia tlenem.

Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesięcy

Midazolam należy podawać w ciągłej infuzji dożylnej, rozpoczynając od dawki 0,03 mg/kg mc./godz. (0,5 mikrograma/kg/min) u noworodków urodzonych przed 32 tygodniem lub w 32 tygodniu ciąży lub 0,06 mg/kg mc./godz. (1 mikrogram/kg/min) u noworodków urodzonych po 32 tygodniu ciąży i dzieci w wieku do 6 miesięcy.

Nie zaleca się stosowania dożylnie dawek nasycających u niemowląt urodzonych przedwcześnie, no-worodków i dzieci w wieku do 6 miesięcy. Zamiast tego infuzję można podawać z większą szybkością przez pierwsze kilka godzin, aby osiągnąć stężenie terapeutyczne w osoczu.

Szybkość infuzji należy dokładnie i często kontrolować, zwłaszcza po upływie pierwszych 24 godzin, aby podawać najmniejszą możliwą skuteczną dawkę i zmniejszyć ryzyko kumulacji produktu leczni-czego w organizmie.

Konieczne jest ścisłe monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia tlenem.

U niemowląt urodzonych przedwcześnie, noworodków i dzieci o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. Roztwory o większym stę-żeniu należy rozcieńczać do 1 mg/mL.

Stosowanie w specjalnych grupach pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek podaniu midazolamu może towarzyszyć bar-dziej nasilona i długotrwała sedacja, w tym prawdopodobnie klinicznie istotna depresja oddechowa i sercowo-naczyniowa. Midazolam należy zatem dawkować ostrożnie w tej grupie pacjentów oraz stopniowo dostosowywać dawkę w celu uzyskania pożądanego efektu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby powodują zmniejszenie klirensu podawanego dożylnie midazolamu, wydłużając okres półtrwania w fazie eliminacji. Może to zatem powodować nasilenie i wydłużenie działania klinicznego. Wymaganą dawkę midazolamu można zmniejszyć. Należy również odpowied-nio monitować parametry życiowe.

1 mL roztworu zawiera 1 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku, 1,112 mg)

Każda 5 mL ampułka zawiera 5 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku, 5,56 mg)

Każda 50 mL butelka zawiera 50 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku, 55,6 mg)

Każda 100 mL butelka zawiera 100 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku, 111,2 mg) Substancja pomocnicza o znanym działaniu : sód 3,5 mg/mL

Pełny wykaz substancji pomocniczych,

Midazolam metabolizowany jest przez izoenzymy 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP3A5). Sub-stancje hamujące lub indukujące CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie leku w osoczu, a w konsekwencji działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki.

Interakcje farmakokinetyczne z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyra-żone po doustnym podaniu midazolamu niż po podaniu dożylnym, zwłaszcza że CYP3A4 występuje też w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Właśnie dlatego, po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens ogólnoustrojowy, jak i biodostępność; z kolei po podaniu pozajelitowym zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki midazolamu wpływ na maksymalne działanie kliniczne wynikający z hamowania CYP3A4 jest niewielki, a czas utrzymywa-nia się działania może być wydłużony. Jednak po długotrwałym podawaniu midazolamu zarówno na-silenie, jak i czas trwania działania są wydłużone w przypadku hamowania CYP3A4.

Nie ma dostępnych badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Należy się jednak spodziewać, że interakcje te będą sła-biej wyrażone w przypadku podania doodbytniczego niż doustnego, ponieważ dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym wpływ modulacji CYP3A4 nie powi-nien się istotnie różnić od wpływu obserwowanego po dożylnym podaniu midazolamu.

Dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie działania klinicznego i parametrów życiowych w trakcie sto-sowania midazolamu, biorąc pod uwagę, że po jednoczesnym podaniu inhibitora CYP3A4, nawet jed-norazowym, mogą one być silniej wyrażone i utrzymywać się dłużej. Należy wziąć pod uwagę, że po-dawanie infuzji midazolamu w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym sil-nie działające inhibitory CYP3A4 może prowadzić do długotrwałego działania nasennego, przedłuże-nia okresu wybudzania i depresji oddechowej, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki.

W przypadku indukcji należy wziąć pod uwagę, że musi upłynąć kilka dni, zanim osiągnięte zostanie maksymalne działanie, i również kilka dni, zanim ustąpi. W przeciwieństwie do kilkudniowego poda-wania leku indukującego, w przypadku krótkotrwałego stosowania tego leku można oczekiwać słabiej wyrażonych interakcji lekowych z midazolamem. Jednak w przypadku silnie działających leków indu-kujących nie można wykluczyć znaczącej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu.

Nie wiadomo, aby midazolam zmieniał farmakokinetykę innych produktów leczniczych.

Tabela 2: Interakcje pomiędzy midazolamem a produktami leczniczymi hamującymi CYP3A

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

a W przypadku niektórych interakcji podano dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie. Interakcje z inhibitorami CYP3A są bardziej wyrażone w przypadku doustnego stosowania mi-dazolamu niż w przypadku stosowania dożylnego. Produkt leczniczy Midazolam B. Braun nie jest wska-zany do podawania doustnego.

b W przypadku doustnego podawania midazolamu z azolowym lekiem przeciwgrzybiczym (w szczegól-ności z ketokonazolem, itrakonazolem lub worykonazolem) jego ekspozycja ulegnie drastycznemu zwiększeniu w porównaniu z podaniem dożylnym.

c Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 oczekuje się, że stężenie midazolamu w osoczu będzie znacznie większe w przypadku podawania midazolam doustnie. Dlatego inhibitorów proteazy nie należy podawać jednocześnie z doustnie stosowanym midazolamem.

Tabela 3: Interakcje pomiędzy midazolamem a produktami leczniczymi indykującymi CYP3A

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

a W przypadku niektórych interakcji podano dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie. Interakcje z induktorami CYP3A są bardziej wyrażone w przypadku doustnego stosowania mi-dazolamu niż w przypadku stosowania dożylnego. Produkt leczniczy Midazolam B. Braun nie jest wska-zany do podawania doustnego.

Farmakodynamiczne interakcje międzylekowe

Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi lekami uspokajającymi/nasennymi i lekami o działaniu depresyjnym na OUN (włącznie z alkoholem) prawdopodobnie może prowadzić do wzmożonego działania sedacyjnego i depresji krążeniowo-oddechowej.

Obejmuje to takie leki jak pochodne opiatów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o dzia-łaniu uspokajającym, starsi antagoniści receptora histaminowego H1 oraz leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym.

Alkohol może znacznie nasilać działanie uspakajające midazolamu. W razie podawania midazolamu należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu.

Midazolam powoduje zmniejszenie minimalnego stężenia pęcherzykowego (ang. minimum alveolar concentration, MAC) wziewnych leków znieczulających.

• Nadwrażliwość na midazolam, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wy-mienioną w punkcie 6.1.

• Sedacja płytka u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażo-nej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia lub przez osoby spe-cjalnie przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu oczekiwanych działań niepożądanych, w tym w pro-wadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej.

Zgłaszano ciężkie zdarzenia oddechowo-krążeniowe. Obejmowały one depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) zatrzymanie akcji serca. Ryzyko wystąpienia tego typu zagrażających ży-ciu zdarzeń jest większe w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki.

Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym choroby psychotycznej.

Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzeniami czynności układu oddechowego.

Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy są szczególnie narażone na obturację dróg oddechowych i hipo-wentylację, dlatego bardzo istotne jest stopniowe zwiększanie dawki małymi krokami, aż do osiągnię-cia odpowiedniego działania klinicznego oraz ścisłe monitowanie częstości oddechów i stopnia wysy-cenia tlenem.

W przypadku stosowania midazolamu w ramach premedykacji konieczne jest odpowiednie monitoro-wanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą wystąpić objawy prze-dawkowania.

Należy zachować szczególną ostrożność, podając midazolam pacjentom z grup dużego ryzyka, takich jak:

• dorośli w wieku powyżej 60 lat,

• pacjenci przewlekle chorzy lub osłabieni, np.

  • pacjenci z przewlekłą niewydolnością oddechową,

  • pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek,

  • pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czyn-ności wątroby benzodiazepiny mogą powodować lub nasilać encefalopatię),

  • pacjenci z zaburzeniami czynności serca,

  • dzieci i młodzież, zwłaszcza z niestabilnością krążeniową.

U pacjentów z powyższych grup dużego ryzyka konieczne jest stosowanie mniejszych dawek i należy ich stale monitorować pod kątem wystąpienia wczesnych objawów zaburzeń czyn-ności życiowych.

Jak w przypadku wszystkich substancji o działaniu depresyjnym na OUN i (lub) zwiotczającym mię-śnie szkieletowe należy zachować szczególną ostrożność, podając midazolam pacjentom z miastenią.

Tolerancja

Zgłaszano zmniejszenie skuteczności w przypadku stosowania midazolamu do długotrwałej sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM).

Uzależnienie

W razie stosowania midazolamu do długotrwałej sedacji pacjentów na oddziale intensywnej opieki medycznej należy pamiętać, że u takich pacjentów może wystąpić uzależnienie fizyczne od midazo-lamu. Ryzyko uzależnienia zwiększa się wraz z dawką i czasem leczenia. Jest ono również większe u pacjentów z nadużywaniem alkoholu i (lub) leków w wywiadzie.

Objawy odstawienia

Długotrwałe leczenie midazolamem na oddziale intensywnej opieki medycznej może spowodować uzależnienie fizyczne. W związku z tym nagłe zakończenie leczenia będzie wiązało się z wystąpie- niem objawów odstawienia. Mogą wystąpić następujące objawy: ból głowy, biegunka, ból mięśni, lęk o skrajnym nasileniu, napięcie, niepokój ruchowy, splątanie, drażliwość, zaburzenia snu, zmiany na-stroju, omamy i drgawki. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonaliza-cja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny.

Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe w razie nagłego przerwania leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawek.

Niepamięć

Po podaniu dawek terapeutycznych może wystąpić niepamięć następcza (często działanie to jest bar-dzo pożądane przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i diagnostycznych). Czas utrzymywania się niepamięci następczej zależy bezpośrednio od podanej dawki, przy czym ryzyko wzrasta przy większych dawkach.

Przedłużająca się niepamięć może stanowić problem u pacjentów ambulatoryjnych, u których planuje się wypis po zakończeniu zabiegu.

Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet zabiegowy wyłącz-nie w towarzystwie drugiej osoby.

Reakcje paradoksalne

Po podaniu midazolamu zgłaszano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak niepokój, pobu-dzenie, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni), nad-mierna aktywność, wrogość, urojenia, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne behawioralne działania niepożądane, pobudzenie napadowe i akty przemocy. Takie reakcje mogą wystąpić po zastosowaniu dużych dawek i (lub) w przypadku szyb- kiego wstrzyknięcia. Reakcje te najczęściej występowały u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego.

Bezdech senny

Midazolam należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów z zespołem bezde-chu sennego i regularnie kontrolować ich stan.

Zmieniona eliminacja midazolamu

Eliminacja midazolamu może być zaburzona u pacjentów otrzymujących związki hamujące lub indu-kujące CYP3A4, w związku z tym konieczne może być odpowiednie dostosowanie dawki midazo-lamu.

Eliminacja midazolamu może również być opóźniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, obniżoną pojemnością minutową serca i u noworodków.

Niemowlęta urodzone przedwcześnie i noworodki

W związku ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia bezdechu należy zachować szczególną ostrożność podczas sedacji wcześniaków i noworodków urodzonych przedwcześnie, które nie wymagały intuba-cji. Konieczne jest ścisłe monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia tlenem. U noworod-ków należy unikać szybkiego wstrzykiwania produktu leczniczego.

Czynność narządów noworodków jest zmniejszona i (lub) niedojrzała. Są również narażone na silne i (lub) przedłużające się działanie midazolamu. U niestabilnych krążeniowo dzieci obserwowano he-modynamiczne działanie niepożądane; w związku z tym należy unikać szybkiego podawania dożyl-nego u tych pacjentów.

Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy

U tych pacjentów midazolam jest wskazany do sedacji wyłącznie w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej. Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy są szczególnie narażone na obturację dróg od-dechowych i hipowentylację. Dlatego wymagane jest zwiększanie dawki o niewielkie ilości aż do uzy-skania odpowiedniego działania klinicznego oraz ścisłe monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia tlenem (patrz także punkt „ Niemowlęta urodzone przedwcześnie i noworodki ” powyżej).

Jednoczesne stosowanie alkoholu / substancji o działaniu depresyjnym na OUN

Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i (lub) substancjami o działaniu depresyjnym na OUN. Jednoczesne stosowanie może nasilać działanie kliniczne midazolamu, powo-dując ciężką sedację, która może prowadzić do śpiączki lub zgonu, lub klinicznie istotną depresję od-dechową.

Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie

Należy unikać stosowania midazolamu, tak jak innych benzodiazepin, u pacjentów z nadużywaniem alkoholu lub leków w wywiadzie.

Kryteria wypisania pacjenta do domu

Po otrzymaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet lekarski dopiero po podjęciu ta-kiej decyzji przez lekarza prowadzącego i tylko w towarzystwie opiekuna. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba.

Specjalne ostrzeżenia/środki ostrożności dotyczące substancji pomocniczych

Midazolam B. Braun 1 mg/mL

Produkt leczniczy zawiera 17,63 mg sodu na 5 mL ampułkę, co odpowiada 0,88% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera 176,33 mg sodu na 50 mL butelkę, co odpowiada 8,81% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera 352,65 mg sodu na 100 mL butelkę, co odpowiada 17,63% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Maksymalna dawka dobowa tego produktu odpowiada 69% zalecanej przez WHO maksymalnej dobo-wej dawki sodu.

Zawartość sodu w produkcie leczniczym Midazolam B. Braun, 1 mg/mL uważa się za wysoką. Należy to wziąć pod uwagę szczególnie u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Działania niepożądane są uporządkowane według ich częstości występowania w oparciu o poniższy podział:

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Po wstrzyknięciu midazolamu zgłaszano występowanie poniższych działań niepożądanych (z często-ścią nieznaną: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny

Zaburzenia psychiczne

Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido Pobudzenie*, wrogość*, złość*, agresja*, podekscytowanie*

Fizyczne uzależnienie od leku i zespół odstawienia Nadużywanie leku

Zaburzenia układu nerwowego

Sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), osłabiona czujność, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza, której czas utrzymywania się jest bezpośrednio zależny od podanej dawki. Niepamięć następcza może nadal utrzymywać się po zakończeniu zabiegu, a w pojedynczych przypadkach odnotowano przedłużającą się niepamięć.

Drgawki obserwowano częściej u niemowląt urodzonych przedwcześnie i noworodków. Drgawki z odstawienia leku.

Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni)*, nadmierna aktywność*.

Zaburzenia serca

Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa**

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddechu, duszność, skurcz krtani, czkawka

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka, pokrzywka, świąd

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Zmęczenie, rumień i ból w miejscu wstrzyknięcia

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Upadki, złamania. Ryzyko upadków i złamań kości jest większe u pacjentów przyjmujących jednocze-śnie inne leki uspakajające (w tym napoje alkoholowe) i u pacjentów w podeszłym wieku.

Negatywne zachowania społeczne

Akty agresji*

*Tego typu reakcje paradoksalne na produkt leczniczy zgłaszano zwłaszcza u dzieci i osób w pode-szłym wieku.

** szczególnie po podaniu pozajelitowym

Zaburzenia czynności nerek: Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożąda-nych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Uzależnienie: Stosowanie midazolamu - nawet w dawkach terapeutycznych - może prowadzić do wy-stąpienia uzależnienia fizycznego. Po przedłużonym podawaniu dożylnym, przerwanie, w szczególno-ści nagłe przerwanie stosowania produktu, może wiązać się z wystąpieniem objawów odstawienia, w tym drgawek z odstawienia. Zgłaszano przypadki nadużywania leku.

Występowały ciężkie oddechowo-krążeniowe działania niepożądane. Dorośli w wieku ponad 60 lat i z niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca w wywiadzie są bardziej narażeni na zagrażające życiu zdarzenia, zwłaszcza w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań nie-pożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania pro-duktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Ciąża

Dostępne dane dotyczące stosowania midazolamu są niewystarczające, aby móc ocenić bezpieczeń-stwo jego stosowania w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin obserwowano toksyczny wpływ na płód.

Dane dotyczące ekspozycji na midazolam w pierwszych dwóch trymestrach ciąży nie są dostępne. Za-kłada się, że stosowanie benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży zwiększa ryzyko wad wrodzo-nych.

Zgłaszano, że podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymetrze ciąży, podczas porodu lub jako środek indukujący znieczulenie do cięcia cesarskiego prowadziło do działań niepożądanych u matki lub płodu (ryzyko aspiracji u matki, zaburzenia częstości akcji serca u płodu, hipotonia, osła-bienie odruchu ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka).

Ponadto u niemowląt urodzonych przez matki, które otrzymywały przewlekle benzodiazepiny pod ko-niec ciąży, mogą wystąpić objawy uzależnienia fizycznego i mogą być narażone na ryzyko wystąpie-nia objawów odstawienia w okresie poporodowym.

W związku z tym midazolam może być stosowany w okresie ciąży, jeśli jest to bezwzględnie ko-nieczne. Preferuje się unikanie jego stosowania do cięcia cesarskiego.

W razie podawania midazolamu w zabiegach chirurgicznych wykonywanych krótko przed terminem rozwiązania należy wziąć pod uwagę ryzyko dla noworodka.

Karmienie piersią

Midazolam przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią należy zalecić przerwanie karmienia piersią przez 24 godziny po podaniu midazolamu.

Płodność

Dane nie są dostępne.

Objawy

Podobnie jak inne benzodiazepiny, midazolam często powoduje senność, niezborność, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu, jednak może prowadzić do braku od-ruchów, niedociśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej, bezdechu, a w rzadkich przypad-kach do śpiączki.

Śpiączka, jeśli wystąpi, zazwyczaj trwa kilka godzin. Działanie to może być przedłużone i klinicznie istotne zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Wpływ benzodiazepin na depresję oddechową jest znacznie większy u pacjentów z chorobami układu oddechowego.

Benzodiazepiny nasilają działanie innych substancji o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ ner-wowy, w tym alkoholu.

Leczenie

W większości przypadków konieczne jest jedynie monitorowanie parametrów życiowych. Podczas le-czenia przedawkowania należy zwrócić szczególną uwagę na czynność układu oddechowego i krąże-nia na oddziale intensywnej opieki medycznej. W razie ciężkiego zatrucia z towarzyszącą śpiączką lub depresją oddechową wskazane jest stosowanie flumazenilu, który jest antagonistą benzodiazepiny.

Flumazenil charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania, dlatego pacjenci wymagają monitorowa-nia po ustąpieniu jego działania.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania flumazenilu w przypadku przedawkowania różnych leków i u pacjentów z padaczką już leczonych benzodiazepinami.

Flumazenilu nie należy stosować u pacjentów leczonych trójcyklicznymi przeciwdepresyjnymi pro-duktami leczniczymi, produktami leczniczymi, które mogą wywołać drgawki lub u pacjentów z nie-prawidłowościami w wynikach EKG (zespół QRS lub wydłużenie odstępu QT).

Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji Przejrzysty, bezbarwny roztwór wodny pH: od 2,9 do 3,7

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki nasenne i uspokajające – pochodne benzodiazepin; kod ATC: N05CD08.

Midazolam ma działanie nasenne i usypiające charakteryzujące się szybkim początkiem i krótkim cza-sem trwania. Wywiera również działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe i miorelaksacyjne. Mi-dazolam zaburza funkcje psychoruchowe po podaniu dawki pojedynczej i (lub) dawek wielokrotnych, jednak powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne.

Centralne działanie benzodiazepin jest wywoływane na drodze wzmocnienia neurotransmisji GABA-ergicznej w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA do neuroprzekaźnika ulega wzmocnieniu poprzez pozytywną modulację allosteryczną prowa-dzącą do nasilenia działania uwolnionej GABA na postsynaptyczny przepływ jonów chloru przez błonę.

Pod względem chemicznym midazolam jest pochodną imidazobenzodiazepiny. Mimo że wolna zasada jest substancją lipofilną, słabo rozpuszczalną w wodzie, zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imida-zobenzodiazepinowego umożliwia substancji czynnej midazolamu tworzyć rozpuszczalne w wodzie sole w reakcji z kwasami, w wyniku czego powstaje trwały i dobrze tolerowany roztwór do wstrzyki-wań. To, w połączeniu z szybkim przetwarzaniem metabolicznym, prowadzi do szybkiego początku i szybkiego czasu trwania działania. Ze względu na niewielką toksyczność midazolam ma szeroki za-kres terapeutyczny.

Po podaniu domięśniowym lub dożylnym występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnej aktywności związku).

Wchłanianie

• po wstrzyknięciu domięśniowym

Midazolam szybko i całkowicie wchłania się z tkanki mięśniowej. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna po wstrzyknięciu domięśniowym przekracza 90%.

• po podaniu doodbytniczym

Midazolam szybko wchłania się po podaniu doodbytniczym. Maksymalne stężenie w osoczu jest osią-gane w ciągu około 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 50%.

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu od czasu wykazuje jedną lub dwie odrębne fazy dystrybucji.

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 0,7 do 1,2 L/kg mc.

96 do 98% midazolamu wiąże się z białkami osocza. Albuminy są odpowiedzialne za większość wią-zania się białek osocza.

Midazolam wolno i w nieistotnych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia pło-dowego.

Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka ludzkiego. Metabolizm Midazolam jest niemal całkowicie usuwany na drodze metabolizmu.

Oszacowano, że około 30 do 60% dawki jest eliminowane przez wątrobę.

Midazolam ulega hydroksylacji przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Stężenie alfa-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. Alfa-hydroksymidazolam jest farmakologicz-nie czynny, ale tylko minimalnie (w około 10%) przyczynia się do działania midazolam po podaniu dożylnym.

Eliminacja

U młodych zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi od 1,5 do 2,5 godzin. Okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi mniej niż 1 godzinę, dlatego po po-daniu midazolamu zmniejsza się jednocześnie stężenie związku macierzystego i głównego metabolitu.

Klirens osoczowy midazolamu wynosi 300-500 mL/min.

Metabolity midazolamu są eliminowane głównie przez nerki: 60–80% dawki jest eliminowane z mo-czem jako sprzężony z kwasem glukuronowym alfa-hydroksymidazolam.

Mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

Kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama w przypadku infuzji dożylnej i po wstrzyknięciu w bo-lusie. Kolejne podania midazolamu nie indukują enzymów metabolizujących lek.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U dorosłych w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony nawet czterokrotnie.

Dzieci

Szybkość wchłaniania po podaniu doodbytniczym u dzieci jest podobna do szybkości wchłaniania u dorosłych, lecz dostępność biologiczna jest u nich mniejsza (5-18%). Okres półtrwania w fazie eli-minacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 go-dziny) niż u dorosłych. Różnica ta wynika ze zwiększonego klirensu metabolicznego u dzieci.

Noworodki

Okres półtrwania w fazie eliminacji u noworodków wynosi średnio 12 godzin, prawdopodobnie ze względu na niedojrzałość wątroby, a klirens jest zmniejszony. Noworodki z zaburze-niami czynności wątroby i nerek związanymi z asfiksją narażone są na ryzyko wystąpienia niespodzie-wanie dużego stężenia midazolamu w surowicy z powodu znacznie zmniejszonego i zmiennego kli-rensu.

Pacjenci otyli

Średni okres półtrwania u pacjentów otyłych jest dłuższy niż u pacjentów z prawidłową masą ciała (5,9 w porównaniu do 2,3 godzin). Jest to spowodowane około 50% większą objętością dystrybucji skorygowaną dla całkowitej masy ciała. Klirens nie różni się znacząco u pacjentów otyłych i nieoty-łych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Klirens u pacjentów z marskością wątroby może być zmniejszony, a eliminacja może trwać dłużej niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zmieniona. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje kumulacja głów-nego metabolitu midazolamu (glukuronid 1'-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farma-kologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu może powodować dłu-gotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania.

Pacjenci w stanie krytycznym

U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony nawet sześcio-krotnie.

Pacjenci z niewydolnością serca

Okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w po-równaniu do zdrowych ochotników.

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpie-czeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Badania neonatalne u myszy wskazują, że midazolam zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami znie-czulającymi może powodować apoptyczną neurodegenerację w rozwijającym się mózgu myszy. Dzia-łania tego nie obserwowano jednak u ludzi, a dawka zastosowana u myszy była większa niż zalecana dawka midazolamu u noworodków.

Sedacja, niepamięć, zaburzenia uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Przed podaniem midazolamu należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn do czasu całkowitego ustąpienia działania. Decyzję o tym, kiedy czynności te można ponow-nie podjąć, powinien podjąć lekarz.

Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba.

Niedostateczna ilość snu lub spożywanie alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo osłabienia czujno-ści.

Sodu chlorek Kwas solny 10%

Woda do wstrzykiwań

Produkt leczniczy Midazolam B. Braun może być niekompatybilny z zasadowymi roztworami do sto-sowania pozajelitowego, w tym roztworami do żywienia pozajelitowego o zasadowym odczynie pH.

Nie mieszać midazolamu z roztworami zawierającymi wodorowęglan lub z innymi roztworami zasa-dowymi, aminoglikozydami, amoksycyliną, aminofyliną, fosforanami ani fenotiazynami ze względu na niekompatybilność chemiczną i występowanie wytrącania.

Nie wolno rozcieńczać tego produktu leczniczego w roztworach dekstranu.

Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

W piśmiennictwie odnotowano niekompatybilność preparatów midazolamu ze wstrzykiwanymi prepa-ratami zawierającymi poniższe substancje czynne:

• Ampułki z bezbarwnego szkła typu I w tekturowym pudełku,

Zawartość: 5 mL, wielkość opakowań: opakowania zawierające 10 ampułek

• Przezroczyste ampułki z LDPE w tekturowym pudełku,

Zawartość: 5 mL, wielkość opakowań: opakowania zawierające 4, 10 lub 20 ampułek

• Przezroczyste butelki z LDPE w tekturowym pudełku,

Zawartość: 50 mL i 100 mL, wielkość opakowań: opakowania zawierające 10 butelek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.