Livmarli

Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w leczeniu:

• świądu w przebiegu cholestazy u pacjentów z zespołem Alagille'a (ALGS) w wieku 2 m-cy i starszych;
• postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej(ang. PFIC) u pacjentów w wieku 3 m-cy i starszych.

Leczenie produktem należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobami wątroby z cholestazą. Zespół Alagille'a (ALGS). Zalecana dawka docelowa to 380 µg/kg mc. raz/dobę. Dawka początkowa to 190 µg/kg mc. raz/dobę i po tyg. należy ją zwiększyć do 380 µg/kg mc. raz/dobę. W przypadku słabej tolerancji należy rozważyć zmniejszenie dawki z 380 µg/kg mc./dobę do 190 µg/kg mc./dobę lub przerwanie leczenia. Można podejmować próby ponownego zwiększenia dawki, w zależności od tolerancji; maks. zalecana objętość dawki dobowej u pacjentów o mc. >70 kg to 3 ml (28,5 mg); szczegóły, patrz ChPL. Postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa (PFIC). Dawka początkowa wynosi 285 µg/kg mc. raz/dobę i może być zwiększona po 1-2 tyg. do 285 µg/kg mc. 2x/dobę (podawana rano i wieczorem). Po 1-2 tyg. dawkę można zwiększyć do 570 µg/kg mc. 2x/dobę, jeśli jest to klinicznie wskazane i pacjent toleruje taką dawkę. W przypadku złej tolerancji należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku. Można próbować ponownie zwiększyć dawkę, jeśli pacjent toleruje taką dawkę; maks. dawka dobowa dla pacjentów o mc. >50 kg wynosi 6 ml (57 mg); szczegóły, patrz ChPL. Należy rozważyć alternatywne leczenie u pacjentów, u których nie obserwowano korzyści z leczenia po 3 m-cach ciągłego codziennego leczenia maraliksybatem. Pominięcie dawki. W razie pominięcia dawki należy pominąć dawkę i powrócić do następnego zaplanowanego przyjęcia dawki. Zaburzenia czynności nerek. Maraliksybatu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD) wymagających hemodializy. Maraliksybat ma minimalne stężenia w osoczu i nieznaczne wydalanie nerkowe. ALGS: nie jest konieczna modyfikacja dawki. PFIC: maks. zalecana dawka produktu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (Cr_Cl ≥30 i <60 ml/min) wynosi 285 µg/kg mc. 2x/dobę, ze względu na zawartość glikolu propylenowego. Produkt nie powinien być podawany pacjentom z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cr_Cl <30 ml/min.). Zaburzenia czynności wątroby. Maraliksybatu nie badano w wystarczającym stopniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. ALGS: ze względu na minimalne wchłanianie maraliksybatu nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Niemniej zaleca się bardzo dokładną kontrolę pacjentów ze schyłkową chorobą wątroby lub progresją do dekompensacji. PFIC: maks. zalecana dawka produktu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 285 µg/kg 2x/dobę, ze względu na zawartość glikolu propylenowego. Produktu nie wolno stosować u pacjentów z PFIC i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u niemowląt <2 m-cy w przypadku ALGS lub <3 m-cy w przypadku PFIC. Dla tych grup wiekowych nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. ALGS (≥2 m-ca życia): nie jest konieczna modyfikacja dawki. PFIC (≥3 m-ca życia): maks. zalecana dawka produktu u pacjentów z PFIC w wieku poniżej 5 lat wynosi 285 µg/kg mc., ze względu na zawartość glikolu propylenowego. Szczególną uwagę należy zwrócić na dokładne obliczenie dawki produktu oraz wyraźne przekazanie opiekunom i pacjentom instrukcji dawkowania w celu zminimalizowania ryzyka błędnego dawkowania i przedawkowania.

Produkt jest podawany doustnie za pomocą strzykawki doustnej przez opiekuna lub pacjenta przed posiłkiem (do 30 minut) lub z posiłkiem, rano w przypadku dawkowania raz/dobę lub rano i wieczorem w przypadku dawkowania 2x/dobę. Nie badano mieszania roztw. doustnego produktu bezpośrednio z jedzeniem lub piciem przed podaniem i należy tego unikać. Do każdej but. z produktem dołączone są 3 rozmiary strzykawek doustnych (0,5 ml, 1 ml i 3 ml).

Maraliksybat jest wchłanianym w minimalnym stopniu, odwracalnym, silnym, selektywnym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. IBAT). Maraliksybat działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy.

1 ml roztw. zawiera chlorek maraliksybatu w ilości równoważnej 9,5 mg maraliksybatu.

W oparciu o badania in vitro maraliksybat jest inhibitorem OATP2B1. Nie można wykluczyć zmniejszenia wchłaniania substratów OATP2B1 (np. fluwastatyna lub rozuwastatyna) po podaniu doustnym w wyniku hamowania OATP2B1 w żołądku i jelitach. W razie konieczności należy rozważyć kontrolowanie działania substratów OATP2B1. W oparciu o badania in vitro maraliksybat jest również inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu nie można wykluczyć zwiększenia stężenia substratów CYP3A4 w osoczu (np. midazolam, symwastatyna) i zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania takich związków. Maraliksybat, będący inhibitorem wchłaniania kwasów żółciowych, nie był w pełni oceniany w zakresie możliwych interakcji z kwasem żółciowym o nazwie kwas ursodeoksycholowy (ang. UDCA). Maraliksybat jest wchłaniany w minimalnym stopniu, nie ulega znacznemu metabolizmowi i nie jest substratem transporterów substancji czynnych. Z tego względu nie wiadomo, czy inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze mają wpływ na dyspozycję maraliksybatu. Maraliksybat nie hamuje ani nie indukuje cytochromu P450 u pacjentów. Z tego powodu nie przewiduje się, aby maraliksybat wpływał na dyspozycję jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na drodze tych mechanizmów.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z PFIC, u których występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek w związku z możliwym ryzykiem działań toksycznych powodowanych przez substancję pomocniczą - glikol propylenowy.

Maraliksybat działa poprzez hamowanie transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (ang. IBAT) i przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego kwasów żółciowych. Z tego powodu stany chorobowe, produkty lecznicze lub procedury chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego lub krążenie jelitowo-wątrobowe kwasów żółciowych, w tym transport soli kwasów żółciowych do kanalików żółciowych, mogą zmniejszać skuteczność maraliksybatu. Z tego powodu nie oczekuje się, aby pacjenci z PFIC2, u których występuje całkowity brak lub brak czynności białka BSEP (pompa eksportująca sole kwasów żółciowych) (tj. u pacjentów z podtypem BSEP3 PFIC2) reagowali na maraliksybat. Podczas przyjmowania maraliksybatu jako bardzo częste działanie niepożądane zgłaszano biegunkę. Biegunka może prowadzić do odwodnienia. Pacjentów należy regularnie monitorować w celu zapewnienia odpowiedniego nawodnienia podczas epizodów biegunki. Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą biegunką wymagających podawania płynów dożylnych lub interwencji żywieniowej. U niektórych pacjentów otrzymujących maraliksybat obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT. U pacjentów należy kontrolować wyniki testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem i podczas leczenia maraliksybatem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem zaleca się oznaczenie stężenia wit. rozpuszczalnych w tłuszczach (ang. FSV) (wit. A, D, E) i międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR), z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. W przypadku zdiagnozowania niedoboru FSV należy zalecić leczenie suplementacyjne. Pacjenci z PFIC z zaburzeniami zdolności metabolizowania i/lub eliminacji glikolu propylenowego (np. pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i/lub nerek, pacjenci w wieku poniżej 5 lat) są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych glikolu propylenowego podczas przyjmowania dużych dawek produktu. U takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki produktu; nie należy stosować produktu w leczeniu pacjentów z PFIC z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i/lub nerek. Produkt leczniczy zawiera 364,5 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdym ml roztw. doustnego. ALGS: podanie dawki 380 µg/kg mc. raz/dobę produktu spowoduje narażenie na działanie glikolu propylenowego w dawce do 17 mg/kg mc./dobę. PFIC: podanie dawki 285 µg/kg mc. 2x/dobę produktu spowoduje narażenie na działanie glikolu propylenowego w dawce do 26 mg/kg mc./dobę, a podanie dawki 570 µg/kg mc. 2x/dobę produktu spowoduje narażenie na działanie glikolu propylenowego w dawce do 50 mg/kg mc./dobę. Przy ocenie potencjalnego ryzyka działań toksycznych glikolu propylenowego, zwłaszcza u pacjentów z ograniczoną zdolnością metabolizowania lub wydalania glikolu propylenowego, należy wziąć pod uwagę całkowite ilości glikolu propylenowego ze wszystkich leków i suplementów diety, w tym roztw. doustnego (np. u pacjentów <5 lat lub osób ze zmniejszoną czynnością nerek lub wątroby). Jednoczesne podawanie z jakimkolwiek substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może zwiększać ryzyko działań toksycznych glikolu propylenowego. Zdarzenia niepożądane związane z potencjalnym działaniem toksycznym glikolu propylenowego to np. hiperosmolalność (z kwasicą mleczanową lub bez kwasicy mleczanowej), zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostrą niewydolność nerek; kardiotoksyczność (arytmia, niedociśnienie); depresję ośrodkowego układu nerwowego (depresja, śpiączka, drgawki), depresję oddechową, duszność; zaburzenia czynności wątroby; reakcję hemolityczną (hemoliza wewnątrznaczyniowa) i hemoglobinurię; lub zaburzenia wielonarządowe. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych możliwego działania toksycznego glikolu propylenowego. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ponad 280 pacjentów z cholestatycznymi chorobami wątroby w wieku od 1 m-ca do 24 lat było leczonych maraliksybatem w prowadzonych metodą ślepej próby i otwartych badaniach klinicznych, w tym 94 pacjentów z ALGS leczonych przez okres do 5 lat i 134 pacjentów z PFIC leczonych przez okres do 7 lat. Profil bezpieczeństwa maraliksybatu jest spójny we wszystkich wskazaniach i grupach wiekowych. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z ALGS w wieku powyżej 12 miesięcy była biegunka (36,0%), a następnie ból brzucha (29,1%). Biegunka (27,7%) i ból brzucha (6,4%) również były najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z PFIC powyżej 12 m-cy. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u pacjentów z ALGS w wieku poniżej 12 m-cy była biegunka (20,0%). U pacjentów z PFIC poniżej 12 m-cy również biegunka (23,5%) była najczęstszą reakcją niepożądaną. W przypadku pacjentów z ALGS profil bezpieczeństwa stosowania maraliksybatu jest oparty na zbiorczej analizie danych z przeglądu 5 badań klinicznych z udziałem pacjentów (n=86) w wieku 1-17 lat (mediana 5 lat), mediana czasu ekspozycji wynosiła 2,5 roku (zakres: od 1 dnia do 5,5 roku). W przypadku pacjentów z PFIC profil bezpieczeństwa opiera się głównie na analizie danych z badania zasadniczego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów z PFIC i z dodatkowego badania otwartego (n=93, z 88 pacjentami leczonymi zalecaną dawką maraliksybatu). Pacjenci leczeni maraliksybatem byli w wieku od 1 roku do 17 lat (mediana 4 lata); mediana czasu trwania ekspozycji wynosiła 83,5 tyg. (zakres: od 1,7 do 177,1 tyg.). Dodatkowe dowody dotyczące długotrwałego bezpieczeństwa zostały zebrane w przypadku stosowania mniejszej dawki maraliksybatu (≥266 µg/kg mc./dobę) w badaniu klinicznym II fazy (LUM001-501) i w otwartym długoterminowym badaniu obserwacyjnym (MRX-800; całkowity czas ekspozycji wynosił do 7 lat). W grupie wiekowej <1 rż. 17 pacjentów z ALGS i 10 pacjentów z PFIC było leczonych zalecanymi dawkami maraliksybatu. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z ALGS i PFIC. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, ból brzucha. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności AlAT i AspAT. Wszystkie zgłoszone przypadki biegunki miały nasilenie łagodne do umiarkowanego; u 1 pacjenta z ALGS zgłoszono ciężkie działanie niepożądane w postaci bólu brzucha. Żadne działania niepożądane związane z biegunką lub bólem brzucha nie miały poważnego nasilenia. Biegunka i ból brzucha w większości przypadków występowały w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Zarówno w przypadku pacjentów z ALGS, jak i pacjentów z PFIC mediana czasu trwania biegunki i bólu brzucha wynosiła mniej niż 1 tydz. Nie obserwowano związku pomiędzy dawką a odpowiedzią w zakresie częstości występowania biegunki lub bólu brzucha. Leczenie przerwano lub zmniejszono dawkę z powodu działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit u 4 (4,7%) pacjentów z ALGS i 3 (6,4%) pacjentów z PFIC i prowadziło do złagodzenia lub ustąpienia działań niepożądanych. Jeden pacjent z PFIC (2,1%) z łagodną biegunką przerwał leczenie; poza tym nie żaden pacjent nie przerwał stosowania produktu leczniczego Livmarli z powodu żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych. Jeśli biegunka i/lub ból brzucha utrzymują się i nie znaleziono żadnej innej przyczyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odwodnienia i natychmiast leczyć. W przypadku przerwania podawania produktu, stosowanie produktu można ponownie rozpocząć w zależności od tolerancji, gdy biegunka lub ból brzucha ulegną złagodzeniu. Zwiększenia aktywności AlAT i AspAT, którym częściowo towarzyszyło zwiększenie stężenia bilirubiny, miały w większości charakter przejściowy i były łagodne lub umiarkowane.

Brak danych dotyczących stosowania maraliksybatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie przewiduje się wpływu na płód w okresie ciąży, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na maraliksybat jest minimalna. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu w okresie ciąży. Nie przewiduje się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na maraliksybat u kobiet karmiących piersią jest minimalna. Ze względu na zawartość glikolu polipropylenowego, w celu zachowania ostrożności, zaleca się unikanie stosowania produktu w okresie karmienia piersią. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu maraliksybatu na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego wpływu na płodność lub reprodukcję.

Maraliksybat jest wchłaniany z przewodu pokarmowego w minimalnych ilościach i nie oczekuje się przedawkowania w przypadku dużych stężeń substancji czynnej w osoczu. Pojedyncze dawki do 500 mg, które są ok. 18-krotnie większe niż zalecana dawka, były podawane zdrowym dorosłym i nie powodowały żadnych działań niepożądanych. Produkt zawiera glikol propylenowy; przedawkowanie produktu może spowodować przedawkowanie glikolu propylenowego. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie podtrzymujące i monitorować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych objawów toksyczności spowodowanej przez glikol propylenowy. W przypadku przedawkowania glikol propylenowy można usunąć z organizmu poprzez dializę.