Lamivudine Teva

Podanie doustne.

Lamivudine Teva można przyjmować niezależnie od posiłków.

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lamiwudyny.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych lamiwudyny jest niewielkie z powodu ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania się z białkami osocza oraz prawie całkowitego wydalania przez nerki lamiwudyny w niezmienionej postaci.

Lamiwudyna jest w większości wydalana poprzez układ aktywnego transportu kationów organicznych. Możliwość interakcji z innymi, jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi, należy brać pod uwagę szczególnie w przypadku produktów, które są głównie wydalane poprzez aktywny transport kationów organicznych, np. trimetoprymu. Inne produkty lecznicze (np. ranitydyna, cymetydyna) są wydalane jedynie częściowo w tym mechanizmie i dlatego nie wykazują interakcji z lamiwudyną.

Nie wydaje się, aby substancje wydalane głównie w wyniku transportu anionów organicznych, bądź w wyniku przesączania kłębuszkowego stanowiły ryzyko wystąpienia istotnych interakcji z lamiwudyną.

Podawanie trimetoprymu i sulfametoksazolu w dawce 160 mg/800 mg powoduje zwiększenie stężenia lamiwudyny w surowicy o około 40 %. Lamiwudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę trimetoprymu i sulfametoksazolu. Jednak dopóki u pacjenta nie wystąpią objawy zaburzenia czynności nerek, dopóty nie jest konieczne dostosowanie dawkowania lamiwudyny.

Obserwowano umiarkowane (28 %) zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) zydowudyny w przypadku jednoczesnego jej podawania z lamiwudyną, jednakże ogólna ekspozycja (AUC) nie była istotnie zwiększona. Zydowudyna nie wykazywała wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny.

Lamiwudyna nie wykazuje interakcji farmakokinetycznych z alfa-interferonem, gdy oba produkty lecznicze są stosowane jednocześnie. Nie obserwowano klinicznie istotnych niepożądanych interakcji u pacjentów przyjmujących lamiwudynę jednocześnie ze zwykle stosowanymi lekami immunosupresyjnymi (np. cyklosporyną A). Jednakże formalne badania dotyczące interakcji nie były przeprowadzane.

Emtrycytabina

Ze względu na podobieństwo, produktu leczniczego Lamivudine Teva nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto produktu leczniczego Lamivudine Teva nie należy stosować z innymi lekami zawierającymi lamiwudynę.

Kladrybina

In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane.

Sorbitol

Podanie roztworu sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) jednocześnie z pojedynczą dawką 300 mg (dawka dobowa stosowana u dorosłych z zakażeniem HIV) lamiwudyny w postaci roztworu doustnego spowodowało u dorosłych zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na lamiwudynę (AUC∞) o 14%, 32% i 36% oraz wartości C _max lamiwudyny o 28%, 52% i 55%. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego, długotrwałego stosowania produktu Lamivudine Teva z lekami zawierającymi sorbitol lub inne poliole o działaniu osmotycznym lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze określanie miana HBV, jeśli nie można uniknąć długotrwałego skojarzonego podawania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Występowanie działań niepożądanych i nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (z wyjątkiem zwiększenia aktywności AlAT i CK, patrz poniżej) było podobne w grupie placebo oraz u pacjentów leczonych lamiwudyną. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: złe samopoczucie i zmęczenie, zakażenia dróg oddechowych, dyskomfort w obrębie gardła i migdałków, bóle głowy, dyskomfort i bóle brzucha, nudności, wymioty i biegunka.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane są wymienione poniżej w zależności od układów i narządów oraz częstości występowania. Kryteria częstości przypisano jedynie dla tych działań niepożądanych, dla których istnieje przynajmniej prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem lamiwudyny. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Kryteria częstości przypisane do wymienionych poniżej działań niepożądanych określono na podstawie badań klinicznych, w których uczestniczyło 1171 pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B otrzymujących lamiwudynę w dawce 100 mg.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* W badaniach III fazy częstość obserwowana w grupie otrzymującej lamiwudynę była nie większa niż w grupie placebo

Dzieci i młodzież

Na podstawie ograniczonych danych dotyczących dzieci w wieku od 2 do 17 lat nie zidentyfikowano nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu do dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

U pacjentów z zakażeniem HIV stwierdzono przypadki zapalenia trzustki i obwodowej neuropatii (lub parestezji). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B nie obserwowano różnic w częstości występowania tych działań niepożądanych pomiędzy grupą pacjentów leczonych lamiwudyną i grupą pacjentów otrzymujących placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ciąża

Badania na zwierzętach dotyczące lamiwudyny wykazały zwiększenie liczby przypadków wczesnego obumarcia zarodków u królików, ale nie u szczurów. Zaobserwowano przenikanie lamiwudyny przez łożysko u ludzi.

Na podstawie dostępnych danych z rejestru stosowania leków przeciwretrowirusowych w okresie ciąży u ludzi (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry) opisujących ponad 1000 obserwacji dotyczących przebiegu ciąż u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w pierwszym trymestrze i ponad 1000 obserwacji u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w drugim i trzecim trymestrze wskazuje, że lek nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Mniej niż 1% tych kobiet była leczona z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B, podczas gdy większość była leczona z powodu zakażenia HIV z zastosowaniem większych dawek i jednoczesnym podawaniem innych leków. Produkt Lamivudive Teva może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny.

U pacjentek leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia lamiwudyną.

Karmienie piersią

Na podstawie obserwacji ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu zakażenia HIV, osoczowe stężenia lamiwudyny u karmionych piersią niemowląt matek leczonych z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (mniej niż 4% stężeń w surowicy matki) i stopniowo zmniejsza się do poziomów nieoznaczalnych, gdy karmione piersią niemowlęta osiągają 24 tydzień życia. Całkowita ilość lamiwudyny przyjęta przez karmione piersią niemowlę jest bardzo mała i dlatego może prowadzić do ekspozycji wywołującej suboptymalne działanie przeciwwirusowe. WZW B u matki nie jest przeciwwskazaniem do karmienia piersią, jeżeli u noworodka zostało zastosowane właściwe postępowanie przeciw WZW B przy urodzeniu, a nie ma dowodów na to, że małe stężenia lamiwudyny w mleku kobiecym wywołują działania niepożądane u karmionych piersią niemowląt. Dlatego karmienie piersią może być rozważane u kobiet zdolnych do karmienia leczonych lamiwudyną z powodu zakażenia HBV, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka, oraz korzyści z leczenia dla kobiety. W przypadku przeniesienia zakażenia HBV, pomimo zastosowanych odpowiednich środków profilaktycznych, należy rozważyć przerwanie karmienia piersią, aby zmniejszyć ryzyko powstawania u dziecka mutantów opornych na lamiwudynę.

Płodność

Badania dotyczące rozrodczości przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic.

Zaburzenia mitochondrialne:

W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów.

Nie obserwowano charakterystycznych objawów przedmiotowych i podmiotowych w wyniku ostrego przedawkowania lamiwudyny, poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane.

Jeżeli nastąpi przedawkowanie, należy obserwować pacjenta i w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie objawowe. Ponieważ lamiwudyna ulega dializie, można zastosować ciągłą hemodializę, mimo że nie badano jeszcze tej metody leczenia przedawkowania lamiwudyny.

Tabletka powlekana.

Pomarańczowe, dwuwypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki – z wytłoczonym napisem „L 100” po jednej stronie, gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe działające ogólnie, nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy; kod ATC: J05AF05.

Mechanizm działania

Lamiwudyna jest lekiem przeciwwirusowym, który jest aktywny wobec wirusa zapalenia wątroby typu B, zarówno w badaniach przeprowadzonych na liniach komórkowych, jak i u doświadczalnie zakażonych zwierząt.

Lamiwudyna jest metabolizowana, zarówno przez zakażone wirusem, jak i niezakażone komórki, do trójfosforanu (TP), który jest aktywną pochodną związku macierzystego. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania trójfosforanu lamiwudyny w hepatocytach wynosi 17-19 godzin in vitro. Trójfosforan lamiwudyny działa jako substrat dla wirusowej polimerazy HBV.

Dalsze tworzenie się wirusowego DNA jest blokowane przez włączenie trójfosforanu lamiwudyny do łańcucha i wynikające z tego zakończenie jego powstawania.

Trójfosforan lamiwudyny nie wpływa na prawidłowy metabolizm komórkowy dezoksynukleotydów. Jest on również tylko słabym inhibitorem α i β polimeraz DNA ssaków. Ponadto trójfosforan lamiwudyny ma niewielki wpływ na zawartość komórkowego DNA ssaków.

W ocenie potencjalnego wpływu na strukturę mitochondriów, zawartość i funkcje DNA, lamiwudyna nie wykazuje istotnego działania toksycznego. W bardzo małym stopniu lamiwudyna powoduje zmniejszenie zawartości mitochondrialnego DNA, nie jest na stałe włączana do mitochondrialnego DNA i nie działa jako inhibitor gamma-polimerazy mitochondrialnego DNA.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Doświadczenie u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B oraz z wyrównaną chorobą wątroby

W kontrolowanych badaniach klinicznych, trwające 1 rok leczenie lamiwudyną istotnie hamowało replikację HBV DNA [u 34-57 % pacjentów stwierdzano wartości poniżej progu wykrywalności (metoda hybrydyzacji w roztworze Abbott Genostics, LLOD < 1,6 pg/ml)], normalizowało aktywność AlAT (u 40-72 % pacjentów), wywoływało serokonwersję HBeAg [zanik HBeAg i HBV DNA (oznaczane konwencjonalną metodą) z występowaniem HBeAb u 16-18 % pacjentów], poprawiało histologię (u 38-52 % pacjentów stwierdzano obniżenie ≥ 2 punkty w skali Knodell Histology Activity Index [HAI]), zmniejszało postęp w kierunku włóknienia (u 3-17 % pacjentów) i postęp choroby w zakresie marskości.

Pacjenci, u których w kontrolowanych badaniach klinicznych po roku leczenia nie wystąpiła serokonwersja w układzie HBeAg, byli następnie leczeni przez 2 lata lamiwudyną, co prowadziło do dalszego zmniejszenia postępu choroby w zakresie włóknienia przęsłowego. U pacjentów z mutacją YMDD wirusa HBV, u 41/82 (50 %) pacjentów wystąpiło zmniejszenie zmian zapalnych w wątrobie i u 40/56 (71%) pacjentów bez mutacji YMDD wirusa HBV wystąpiła poprawa. Poprawę w zakresie włóknienia przęsłowego uzyskano u 19/30 (63 %) pacjentów bez mutacji YMDD wirusa i u 22/44 (50 %) z mutacją YMDD wirusa HBV. Nasilenie zmian zapalnych w wątrobie w porównaniu do okresu przed leczeniem wystąpiło u 13 % (11/82) pacjentów z mutacją YMDD wirusa i u pięciu procent (3/56) pacjentów bez mutacji YMDD wirusa HBV.

Postęp choroby w zakresie marskości wątroby wystąpił u 4/68 (6 %) pacjentów z mutacją YMDD wirusa HBV, podczas gdy u żadnego pacjenta bez mutacji YMDD wirusa HBV nie obserwowano postępu choroby w zakresie marskości.

Przedłużone leczenie w badaniu przeprowadzonym w Azji (NUCB3018), częstość serokonwersji w układzie HBeAg i częstość normalizacji aktywności AlAT pod koniec 5-letniego okresu leczenia wyniosła odpowiednio 48 % (28/58) i 47 % (15/32). Wzrost serokonwersji HBeAg występował u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT; u 77 % (20/26) pacjentów z początkową aktywnością AlAT > 2 x górna granica normy stwierdzono serokonwersję. Pod koniec 5 lat obserwacji u wszystkich pacjentów wartości HBV DNA były poniżej progu wykrywalności lub mniejsze niż przed leczeniem.

Dalsze wyniki z badania nad mutacją YMDD są zamieszczone w Tabeli 1.

Tabela 1: (Badanie azjatyckie) NUCB3018: skuteczność pod koniec 5. roku w aspekcie obecności mutacji YMDD

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

1. Pacjenci określeni jako mający mutację YMDD wirusa HBV to ci, którzy w dowolnym punkcie czasowym w ciągu roku mieli stwierdzane ≥ 5 % mutacji YMDD wirusa HBV czasie 5-letniej obserwacji.

Pacjenci określeni jako niemający mutacji YMDD wirusa HBV to ci, którzy w dowolnym punkcie czasowym w ciągu roku mieli stwierdzane > 95 % różnego typu wirusa HBV czasie 5-letniej obserwacji.

1. Powyżej górnej granicy normy

2. Metodą hybrydyzacji firmy Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ml)

3. Metoda Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)

Dane porównawcze dotyczące mutacji YMDD były także dostępne dla oceny histologicznej, ale tylko do trzech lat. Wśród pacjentów z mutacją YMDD, u 18/39(46 %) pacjentów wystąpiło zmniejszenie zmian martwiczo-zapalnych i u 9/39 (23 %) wystąpiło pogorszenie. Wśród pacjentów bez mutacji YMDD, 20/27 (74 %) uzyskało zmniejszenie zmian martwiczo-zapalnych, a u 2/27 (7 %) wystąpiło pogorszenie.

Po uzyskaniu serokonwersji HBeAg, odpowiedź serologiczna i remisja kliniczna były ogólnie trwałe po zaprzestaniu podawania lamiwudyny. Jednakże nawrót może nastąpić po uzyskanej serokonwersji HBeAg. W długoterminowym badaniu „follow-up” pacjentów z uprzednią serokonwersją, u których zaprzestano podawania lamiwudyny, późny nawrót wirusologiczny wystąpił u 39 % badanych.

Dlatego też po serokonwersji HBeAg pacjenci powinni być okresowo kontrolowani, aby określić czy serokonwersja i odpowiedź kliniczna utrzymuje się. U pacjentów, u których nie uzyskano trwałej odpowiedzi serologicznej, należy rozważyć konieczność ponownego leczenia zarówno lamiwudyną lub innym przeciwwirusowym lekiem dla uzyskania klinicznej kontroli wirusa HBV.

U pacjentów obserwowanych do 16 tygodni po zakończeniu rocznego leczenia, zwiększenie aktywności AlAT po leczeniu było obserwowane częściej u pacjentów, którzy otrzymywali lamiwudynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Porównanie zwiększenia aktywności AlAT między 52.a 68. tygodniem u pacjentów, u których zaprzestano podawania lamiwudyny w 52. tygodniu i pacjentów otrzymujących placebo w okresie leczenia w tym samym badaniu przedstawia tabela 2. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT w połączeniu ze zwiększeniem stężenia bilirubiny po zakończonym leczeniu był mały i podobny w obu grupach otrzymujących placebo albo lamiwudynę.

Tabela 2: Zwiększenie aktywności AlAT po leczeniu w dwóch, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*Każdy pacjent może występować w jednej lub więcej kategoriach.

†

Porównanie do 3 stopnia toksyczności zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami WHO. GGN = Górna granica normy.

Doświadczenie u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z WZWB

Wstępne dane wskazują, że skuteczność lamiwudyny u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z WZWB jest podobna jak u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, gdzie u 71 % pacjentów wystąpiło zmniejszenie miana HBV DNA poniżej progu wykrywalności, 67 % powrót do normy aktywności AlAT i 38 % poprawę w skali Knodell HAI po roku leczenia. Gdy lamiwudyna została odstawiona, u większości pacjentów (70 %) wystąpił nawrót replikacji wirusa. Dane są dostępne z przedłużonego badania u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (NUCB3017) leczonych lamiwudyną. Po dwóch latach leczenia w tym badaniu, powrót do normy aktywności AlAT i miana HBV DNA poniżej progu wykrywalności uzyskano odpowiednio u 30/69 (43 %) i 32/68 (47 %) pacjentów i zmniejszenie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodell HAI u 18/49 (37 %) pacjentów. Wśród pacjentów, u których nie występuje mutacja YMDD wirusa HBV, u 14/22 (64 %) pacjentów wystąpiła poprawa wskaźnika zmian martwiczo-zapalnych, a u 1/22 (5 %) pacjentów wystąpiło pogorszenie w porównaniu z okresem przed leczeniem. Wśród pacjentów z mutacją wirusa, u 4/26 (15 %) pacjentów wystąpiła poprawa wskaźnika zmian martwiczo-zapalnych i u 8/26 (31 %) pacjentów wystąpiło pogorszenie w porównaniu do okresu przed leczeniem. Nie obserwowano postępu choroby w zakresie marskości.

Częstość występowania mutacji YMDD wirusa HBV i jego wpływ na odpowiedź na leczenie

Monoterapia lamiwudyną powoduje powstawanie mutacji YMDD wirusa HBV u około 24 % pacjentów po roku leczenia, zwiększa się do 69 % po 5 latach leczenia. Rozwój mutacji YMDD wirusa HBV jest związany ze zmniejszoną odpowiedzią na leczenie u niektórych pacjentów, potwierdzaną zwiększeniem miana HBV DNA i aktywności AlAT w stosunku do wcześniejszego okresu leczenia, nasileniem przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby zapalenia wątroby i (lub) nasileniem zmian martwiczo-zapalnych w wątrobie. Biorąc pod uwagę ryzyko pojawiania się mutacji YMDD wirusa HBV, utrzymywanie stosowania lamiwudyny w monoterapii nie jest odpowiednie u pacjentów z wykrywalnym HBV DNA w surowicy w 24. tygodniu lub po 24 tygodniach leczenia.

W badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z p.z.w. B i mutantem YMDD wirusa HBV i z wyrównaną chorobą wątroby(NUC20904), ze zmniejszoną wirusologiczną i biochemiczną odpowiedzią na leczenie lamiwudyną (n=95), dołączenie adefowiru dipiwoksylu 10 mg raz dziennie do podawanej lamiwudyny 100 mg przez 52 tygodnie powodowało średnie obniżenie HBV DNA o 4,6 log ₁₀ kopii/ml w porównaniu do średniego wzrostu o 0,3 log ₁₀ kopii/ml u tych pacjentów, którzy otrzymywali samą lamiwudynę. Normalizacja aktywności AlAT wystąpiła u 31% (14/45) pacjentów otrzymujących połączone leczenie w porównaniu do otrzymujących samą lamiwudynę 6% (3/47).

Zahamowanie replikacji wirusa było zachowane (kontynuacja badania NUC20917) za pomocą złożonego leczenia w trakcie drugiego roku leczenia do 104 tygodnia, a pacjenci wykazywali dalszą poprawę odpowiedzi wirusologicznej i biochemicznej.

W badaniu retrospektywnym w celu oceny czynników związanych z przełomem w zakresie HBV DNA, 159 pacjentów z Azji, z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczono lamiwudyną i obserwowano przeciętnie przez okres prawie 30 miesięcy. Pacjenci ze stężeniem HBV DNA przekraczającym 200 kopii/ml po 6 miesiącach (24 tygodnie) leczenia lamiwudyną mieli 60 % ryzyko rozwinięcia mutacji YMDD w porównaniu z 8 % pacjentów z HBV DNA poniżej 200 kopii/ml w 24 tygodniu leczenia lamiwudyną. Ryzyko rozwinięcia mutacji YMDD u pacjentów z HBV DNA powyżej 1000 kopii/ml wynosiło 63 % w porównaniu z 13 % u pacjentów z HBV DNA poniżej 1000 kopii/ml (NUCB3009 i NUCB3018).

Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby

Prowadzenie badań kontrolowanych placebo u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby uważane jest za niewłaściwe i badania nie zostały przeprowadzone. W badaniach niekontrolowanych, w których lamiwudyna była podawana przed i w trakcie transplantacji wątroby wykazano skuteczną supresję HBV DNA i normalizację aktywności AlAT. Gdy leczenie lamiwudyną było kontynuowane po transplantacji, stwierdzano zmniejszenie odrzutów przeszczepów spowodowane HBV, zwiększoną utratę antygenu HBsAg i częstość jednorocznego przeżycia na poziomie 76-100%.

Jak przewidywano, w wyniku jednoczesnego leczenia immunosupresyjnego częstość występowania mutacji YMDD wirusa HBV po 52 tygodniach leczenia była w grupie pacjentów po transplantacji wątroby większa (36% - 64%) w porównaniu z populacją pacjentów z WZWB i z prawidłową czynnością układu immunologicznego (14% - 32%).

Czterdziestu pacjentów (HBeAg z ujemnym wynikiem HBeAg lub z dodatnim wynikiem HBeAg) zarówno z niewyrównaną chorobą wątroby, jak i nawrotem replikacji wirusa HBV po transplantacji wątroby i także obecnym mutantem YMDD zostało włączonych do ramienia otwartego badania NUC20904. Dodanie 10 mg adefowiru dipiwoksylu raz na dobę do podawanej lamiwudyny 100 mg przez 52 tygodnie powodowało przeciętnie zmniejszenie HBV DNA o 4,6 log10 kopii/ml.

Obserwowano także poprawę czynności wątroby po roku leczenia. Ten stopień zahamowania replikacji wirusa był zachowany (kontynuacja badania NUC20917) za pomocą złożonego leczenia w trakcie drugiego roku leczenia do 104 tygodnia, a u większości pacjentów wystąpiła poprawa wskaźników czynności wątroby oraz w dalszym ciągu uzyskiwano u nich korzyści kliniczne.

Doświadczenie u pacjentów z WZWB i zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby

W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 651 pacjentów z klinicznie wyrównanym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i histologicznie potwierdzonym włóknieniem lub marskością wątroby, leczenie lamiwudyną (średnio przez okres 32 miesięcy) znacząco zmniejszało częstość ogólnego postępu choroby (34/436, 7,8 % dla lamiwudyny w porównaniu do 38/215, 17,7 % dla grupy placebo, p=0,001) wykazaną przez znaczące zmniejszenie odsetka pacjentów, u których występuje zwiększenie wskaźnika Child–Pugha (15/436, 3,4 % w porównaniu do 19/215, 8,8 %, p=0,023), lub rozwój raka wątrobowo-komórkowego (17/436, 3,9 % w porównaniu do 16/215, 7,4 %, p=0,047).

Częstość ogólnego postępu choroby wątroby w grupie lamiwudyny była większa wśród pacjentów z wykrywalną mutacją YMDD wirusa HBV (23/209, 11%) w porównaniu do tych bez wykrywalnych mutacji YMDD wirusa HBV (11/221, 5 %). Jednakże postęp choroby u pacjentów z mutacją YMDD w grupie lamiwudyny był mniejszy niż postęp choroby w grupie placebo (odpowiednio 23/209, 11 % w porównaniu do 38/214, 18 %). Serokonwersja w układzie HBeAg wystąpiła u 47 % (118/252) pacjentów leczonych lamiwudyną, a u 93 % (320/345) pacjentów otrzymujących lamiwudynę występuje ujemne miano HBV DNA (metoda oznaczania VERSANT bDNA, próg oznaczalności < 0,7 MEq/ml) podczas badania.

Doświadczenie u dzieci i młodzieży

Lamiwudyna była podawana dzieciom i młodzieży z wyrównanym WZWB w badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 286 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Populacja pacjentów obejmowała głównie dzieci z minimalnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Dawkę 3 mg/kg mc. raz na dobę (do dawki maksymalnej 100 mg na dobę) podawano dzieciom w wieku od 2 do 11 lat, a dawkę 100 mg raz na dobę podawano młodzieży w wieku 12 lat i powyżej. Ta dawka powinna być dodatkowo sprecyzowana. Różnice w częstości serokonwersji w układzie HBeAg (zanik HBeAg i HBV DNA z występowaniem HBeAb) między grupą placebo i grupą otrzymującą lamiwudynę nie były istotne statystycznie w tej populacji pacjentów (częstość po roku wynosiła 13 % (12/95) dla grupy placebo w porównaniu do 22 % (42/191) dla lamiwudyny; p=0,057). Częstość występowania mutacji YMDD wirusa HBV była podobna do tej obserwowanej u dorosłych i wynosiła od 19 % w 52. tygodniu do 45 % u pacjentów leczonych ciągle przez 24 miesiące.

Wchłanianie

Lamiwudyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego i jej biodostępność po podaniu doustnym u dorosłych zazwyczaj wynosi od 80 do 85 %. Po podaniu doustnym średni czas (T _max ) do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy (C _max ) wynosi około 1 godziny. W zakresie dawek terapeutycznych, tj. 100 mg raz na dobę C _max wynosi 1,1-1,5 μg/ml, a stężenie minimalne 0,015-0,020 μg/ml.

Podawanie lamiwudyny jednocześnie z przyjmowanym posiłkiem powodowało wydłużenie T _max i zmniejszenie C _max (do 47 %). Jednakże nie wpływało to na stopień wchłaniania (określony na podstawie AUC) lamiwudyny i dlatego też lamiwudyna może być przyjmowana niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Z badań dotyczących podawania produktu dożylnie wynika, że średnia objętość dystrybucji wynosi 1,3 l/kg mc. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w niewielkim stopniu wiąże się z albuminami osocza.

Ograniczone dane wskazują, że lamiwudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR do stężenia lamiwudyny w surowicy w 2-4 godziny po podaniu doustnym wynosił około 0,12.

Metabolizm

Lamiwudyna wydalana jest głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych z lamiwudyną jest małe, co spowodowane jest jej niewielkim (5-10 %) metabolizmem w wątrobie i nieznacznym wiązaniem się z białkami osocza.

Eliminacja

Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,3 l/h/kg mc. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. Większość lamiwudyny jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania (układ transportu kationów organicznych). Na klirens nerkowy przypada około 70 % wydalanej lamiwudyny.

Specjalne grupy pacjentów

Badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazały, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek. Konieczne jest zmniejszenie dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.

Farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega zmianie w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Nieliczne badania przeprowadzone u pacjentów poddanych transplantacji wątroby wykazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają istotnie na farmakokinetykę lamiwudyny, jeżeli nie towarzyszy jej zaburzenie czynności nerek.

U pacjentów w podeszłym wieku profil farmakokinetyczny lamiwudyny sugeruje, że normalny proces starzenia się organizmu z towarzyszącą mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.

Podawanie dużych dawek lamiwudyny w badaniach toksyczności ostrej u zwierząt nie powodowało żadnej istotnej toksyczności narządowej. Po zastosowaniu największych dawek obserwowano niewielki wpływ na wskaźniki czynności nerek i wątroby i sporadyczne przypadki zmniejszenia masy wątroby. Obserwowano także zmniejszenie liczby erytrocytów i neutrofilów, co najprawdopodobniej ma znaczenie kliniczne. W przeprowadzonych badaniach klinicznych tego typu zmiany występowały z małą częstością.

Lamiwudyna nie wykazywała działania mutagennego w przeprowadzonych testach bakteryjnych, ale podobnie jak i inne analogi nukleozydowe wykazywała działanie w cytogenetycznych badaniach in vitro i w badaniach na komórkach chłoniaka myszy. W badaniach in vivo lamiwudyna w dawkach, po których stężenie w osoczu krwi było około 60-70 razy większe niż przewidywane stężenia kliniczne, nie wykazywała działania genotoksycznego. Ponieważ działania mutagennego lamiwudyny in vitro nie można było potwierdzić w badaniach in vivo, można przyjąć, że lamiwudyna nie stanowi ryzyka genotoksycznego dla pacjentów poddawanych leczeniu.

Badania rozrodczości przeprowadzone u zwierząt nie wykazały teratogenności i nie wykazały wpływu na płodność samców i samic. Lamiwudyna powoduje wczesną śmiertelność zarodków u ciężarnych samic królika, u których narażenie ogólnoustrojowe po podaniu lamiwudyny jest porównywalne do występującego u człowieka. Działania takiego nie obserwowano u szczurów nawet po bardzo dużym narażeniu ogólnoustrojowym.

Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości przeprowadzane u szczurów i myszy nie wykazały rakotwórczego działania lamiwudyny.

Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia lamiwudyną obserwowano zmęczenie i złe samopoczucie. Należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych lamiwudyny podejmując decyzję dotyczącą zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki: Hypromeloza 3cP Hypromeloza 6cP Tytanu dwutlenek

Makrogol 400

Polisorbat 80

Żelaza tlenek żółty

Żelaza tlenek czerwony

Nie dotyczy.

Okres ważności

2 lata

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Blistry:

Białe, nieprzezroczyste blistry z PVC/PVDC – Aluminium

Wielkości opakowań: 28, 30, 84 lub 100 tabletek powlekanych.

Pojemniki:

Białe, nieprzezroczyste pojemniki do tabletek z HDPE zamknięte białą, nieprzezroczystą nakrętką z polietylenu zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci, z uszczelnieniem folią.

Wielkość opakowań: 60 tabletek powlekanych.

Białe, nieprzezroczyste pojemniki do tabletek z HDPE zamknięte białą, nieprzezroczystą nakrętką z polipropylenu zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci, z plombą z uszczelnieniem folią.

Wielkość opakowań: 60 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.