Ladybon

Leczenie objawów niedoboru estrogenu u kobiet, u których od ostatniej miesiączki upłynął co najmniej rok. Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia złamań, które nie tolerują lub u których istnieją przeciwwskazania do stosowania innych produktów wskazanych do stosowania w zapobieganiu osteoporozie. Należy dokładnie ocenić ryzyko ogólne, indywidualnie u każdej kobiety, szczególnie u pacjentek powyżej 60. roku życia oraz należy rozważyć ryzyko wystąpienia udaru mózgu.

Należy stosować 1 tabl./dobę. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentek w podeszłym wieku. Nie należy jednocześnie z produktem stosować progestagenu. Zarówno przy rozpoczynaniu, jak i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, przez możliwie najkrótszy czas.

Rozpoczynanie leczenia produktem: w przypadku naturalnej menopauzy kobieta powinna rozpocząć leczenie produktem po upływie 12 m-cy od ostatniego naturalnego krwawienia. W przypadku menopauzy po zabiegu chirurgicznym leczenie produktem można rozpocząć natychmiast. Przed rozpoczęciem stosowania tibolonu należy zdiagnozować każde nieregularne i/lub nieprzewidziane krwawienie z dróg rodnych zarówno u kobiet stosujących, jak i niestosujących hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), w celu wykluczenia zmian nowotworowych.

Przejście z sekwencyjnego lub złożonego produktu do hormonalnej terapii zastępczej (HTZ): przy zmianie z sekwencyjnej HTZ, leczenie produktem należy rozpocząć od razu następnego dnia po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia. Przy zamianie z ciągłej złożonej HTZ, stosowanie produktu można rozpocząć w dowolnym momencie. Przed rozpoczęciem stosowania tibolonu należy zdiagnozować każde nieregularne i/lub nieprzewidziane krwawienie z dróg rodnych o niejasnej przyczynie, zarówno u kobiet stosujących, jak i niestosujących HTZ.

Pominięcie tabletki: w razie pominięcia tabletki należy ją przyjąć jak najszybciej, chyba, że od pominięcia tabletki upłynęło ponad 12 h. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej tabletki, a jedynie następną dawkę zgodnie z dotychczasowym schematem. Pominięcie tabletki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia i plamienia w środku cyklu.

Tabletki należy połykać w całości i popijać niewielką ilością wody lub innego płynu. Zaleca się, aby tabletki przyjmować o tej samej porze dnia.

Po podaniu doustnym tibolon jest szybko metabolizowany do trzech związków, które odpowiadają za działanie farmakologiczne tibolonu. Dwa z tych metabolitow (3α-OH-tibolon i 3β-OH-tibolon) mają działanie estrogenopodobne zaś trzeci metabolit (Δ4-izomer tibolonu) ma działanie gestagenne i androgenopodobne. Tibolon zastępuje estrogeny w sytuacji utraty wytwarzania estrogenów u kobiet po menopauzie, i łagodzi objawy pomenopauzalne. Tibolon zapobiega utracie masy kostnej po menopauzie lub usunięciu jajników (owariektomii).

1 tabl. zawiera 2,5 mg tibolonu.

Tibolon może zwiększać aktywność fibrynolityczną, co może nasilać działanie leków przeciwkrzepliwych. Takie działanie obserwowano w przypadku warfaryny. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwkrzepliwymi, szczególnie w przypadku rozpoczynania i zakończenia równoczesnego leczenia tibolonem.

Badania in vivo wykazały, że stosowanie tibolonu wpływa na właściwości farmakokinetyczne równocześnie stosowanego midazolamu - substratu cytochromu P450 3A4 - a wpływ ten ma umiarkowane znaczenie. Na podstawie tej obserwacji można oczekiwać interakcji z innymi lekami będącymi substratami CYP3A4. Kliniczne znaczenie tego faktu zależy jednak od właściwości farmakologicznych i farmakokinetycznych konkretnego substratu.

Związki, które indukują aktywność CYP3A4, takie jak

• barbiturany,
• karbamazepina,
• hydantoiny i ryfampicyna

mogą zwiększać metabolizm tibolonu i tym samym wpływać na jego działanie terapeutyczne.

Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów przez CYP3A4. Klinicznie, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do osłabienia ich działania oraz zmieniać profil krwawienia macicznego.

• Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża.
• Laktacja.
• Rozpoznany rak piersi, rak piersi w wywiadzie lub podejrzenie raka piersi - tibolon zwiększał ryzyko nawrotu raka piersi w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.
• Rozpoznany nowotwór złośliwy estrogenozależny lub jego podejrzenie (np. rak endometrium).
• Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych.
• Nieleczona hiperplazja endometrium.
• Przebyta idiopatyczna choroba zakrzepowo-zatorowa lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).
• Rozpoznane zaburzenia zakrzepowe (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny).
• Czynna lub niedawno przebyta tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, przemijające napady niedokrwienne).
• Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do normy.
• Porfiria.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, gdy wpływają one negatywnie na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia i i kontynuować HTZ tylko tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko. Dane dotyczące zagrożenia związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, bilans korzyści i ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych. Ryzyko wystąpienia udaru mózgu, raka piersi i raka błony śluzowej macicy u kobiet z zachowaną macicą, (patrz poniżej) powinno być dokładnie oszacowane dla każdej pacjentki, mając na uwadze jej indywidualne czynniki ryzyka i uwzględniając częstość występowania i cechy charakterystyczne obu nowotworów i udaru w kategoriach reakcji pacjentek na leczenie, zachorowalności oraz śmiertelności. Przed włączeniem HTZ po raz pierwszy lub po przerwie w jej stosowaniu należy przeprowadzić z pacjentką pełny wywiad lekarski, włącznie z wywiadem rodzinnym. Wykonując badanie przedmiotowe (obejmujące badanie ginekologiczne i badanie piersi), należy kierować się danymi uzyskanymi w wywiadzie, jak również zwrócić uwagę na przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu. Podczas leczenia zalecane jest wykonywanie okresowych badań kontrolnych, których rodzaj i częstość należy dostosować indywidualnie dla każdej pacjentki. Należy poinformować pacjentki, jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce (patrz niżej). Badania kontrolne, w tym odpowiednie metody obrazowania np.: mammografia, powinna być przeprowadzana zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką dotyczącą badań przesiewowych, dostosowaną do potrzeb klinicznych danej pacjentki. W przypadku obecności któregokolwiek z wymienionych niżej schorzeń, ich wystąpienia w przeszłości, i/lub nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna zostać poddana ścisłemu nadzorowi. Należy pamiętać, że wymienione schorzenia mogą nawracać lub nasilać się podczas leczenia tibolonem, w szczególności: stany wymagające nadzoru; mięśniak gładki (włókniakomięśniak gładki macicy) lub endometrioza; czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej); czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnej pierwszego stopnia; nadciśnienie tętnicze; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca z lub bez zajęcia naczyń; kamica żółciowa; migrena lub (silne) bóle głowy; toczeń rumieniowaty układowy; hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej); padaczka; astma; otoskleroza. Leczenie powinno zostać przerwane, w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania lub w następujących sytuacjach: żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; istotny wzrost ciśnienia tętniczego; wystąpienie po raz pierwszy migrenowych bólów głowy; ciąża. Dane dostępne z badań z randomizacją, z grupą kontrolną, są sprzeczne, jakkolwiek badania obserwacyjne zgodnie wykazały zwiększone ryzyko rozpoznania raka endometrium u kobiet, które stosowały tibolon w normalnej praktyce klinicznej. W badaniach tych ryzyko wzrastało z czasem stosowania. Tibolon zwiększa grubość endometrium mierzoną w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym. W ciągu pierwszych miesięcy leczenia mogą występować krwawienia lub plamienia w środku cyklu. Należy poinformować pacjentki o konieczności zgłaszania przypadków krwawienia lub plamienia w środku cyklu, jeśli nadal występuje ono po 6 m-cach od rozpoczęcia leczenia, pojawi się po tym czasie lub jeśli utrzymuje się po przerwaniu leczenia. Pacjentkę należy skierować na badanie ginekologiczne, które może obejmować biopsję endometrium, w celu wykluczenia złośliwego nowotworu endometrium. Dowody dotyczące ryzyka wystąpienia raka piersi związanego ze stosowaniem tibolonu nie są ostateczne. Badanie Million Women Study (MWS) wykazało istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi w związku z przyjmowaniem dawki 2,5 mg. Ryzyko to było widoczne po kilku latach stosowania i zwiększało się z czasem stosowania HTZ. Jednakże wraca ono do poziomu początkowego w ciągu kilku (zwykle pięciu) lat po zaprzestaniu leczenia. Wyników tych nie potwierdzono w badaniu wykorzystującym bazę danych „General Practitioners Research Database”. W badaniu Million Women Study wykazano, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących tibolon było podobne do poziomu ryzyka związanego ze stosowaniem innych form HTZ. Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (co najmniej 5-10 lat) stosowanie preparatów HTZ zawierających jedynie estrogen wiązało się z nieco zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka jajnika. Niektóre badania, w tym badanie WHI sugerują, że długotrwałe stosowanie hormonalnej terapii zastępczej produktami złożonymi może być związane z podobnym lub nieco mniejszym ryzykiem. W badaniu epidemiologicznym z wykorzystaniem bazy danych z Wielkiej Brytanii, ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanej ze stosowaniem tibolon było niższe niż ryzyko związane ze stosowaniem konwencjonalnej HTZ, ale jedynie niewielki odsetek kobiet stosowała w okresie badania tibolon i nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka w porównaniu z kobietami nie stosującymi terapii hormonalnej. HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej, niż w latach późniejszych. U pacjentek ze stwierdzoną zwiększoną krzepliwością krwi występuje zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i hormonalna terapia zastępcza może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. Dlatego u tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana. Ogólnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obejmują stosowanie estrogenów, podeszły wiek, duże zabiegi operacyjne, przedłużające się unieruchomienie, nadwagę (BMI >30 kg/m²), ciążę/okres popołogowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Brak jest zgodności opinii na temat potencjalnego znaczenia obecności żylaków na wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Konieczne jest rozważenie zastosowania postępowania zapobiegającego wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu. Jeżeli spodziewane jest okresowe unieruchomienie po planowym zabiegu operacyjnym zalecane jest czasowe zaprzestanie stosowania hormonalnej terapii zastępczej przez okres 4-6 tyg. przed zabiegiem operacyjnym. Leczenie hormonalne nie powinno być wznawiane do czasu, gdy pacjentka nie osiągnie pełnej sprawności ruchowej. W przypadku kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z krewnym pierwszego stopnia, u którego zakrzepica wystąpiła w młodym wieku, można zalecić przeprowadzenie badania przesiewowego po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń prowadzących do zwiększonej krzepliwości może być wykryte w badaniach przesiewowych). Jeżeli zostanie rozpoznane zaburzenie zwiększające krzepliwość, które prowadzi do zakrzepicy u członków rodziny lub jeżeli defekt jest poważny (np. niedobór antytrombiny, białka C lub białka S, lub złożone postacie tych niedoborów) hormonalna terapia zastępcza jest przeciwwskazana. U kobiet, które już są w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego konieczne jest staranne rozważenie korzyści i ryzyka stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Jeśli dojdzie do rozwoju ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Pacjentkę należy poinformować, aby niezwłocznie zgłosiła się do lekarza, w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów mogących wskazywać na zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). W badaniu epidemiologicznym z użyciem GPRD nie znaleziono dowodów ochronnego działania przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet w okresie pomenopauzalnym, które stosowały tibolon. Brak jest dowodów z randomizowanych badań z grupą kontrolną na ochronne działanie przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet z lub bez istniejącej choroby wieńcowej, które otrzymywały HTZ z użyciem preparatów estrogenowo-progesteronowych lub zawierających jedynie estrogen. Tibolon zwiększa ryzyko wystąpienia udaru mózgu od pierwszego roku leczenia. Ryzyko podstawowe udaru mózgu jest bardziej zależne od wieku, a wpływ tibolonu zwiększa się z wiekiem. Tibolon nie jest przeznaczony do stosowania w celu antykoncepcyjnym. Leczenie tibolonem powoduje zależne od dawki zmniejszenie cholesterolu frakcji HDL (z 16,7% dla dawki 1,25 mg do 21,8% dla dawki 2,5 mg w ciągu 2 lat). Całkowite stężenia trójglicerydów i lipoprotein były również zmniejszone. Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji VLDL nie były zależne od dawki. Stężenia cholesterolu frakcji LDL były niezmienione. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Estrogeny mogą powodować retencję płynów i dlatego należy uważnie obserwować pacjentki z nieprawidłową funkcją serca lub nerek. U kobiet z hipertrójglicerydemią rozpoznaną przed rozpoczęciem leczenia konieczne są okresowe badania kontrolne w czasie terapii z użyciem estrogenu lub HTZ, ponieważ donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu krwi prowadzącym do wystąpienia zapalenia trzustki w czasie stosowania leczenia z użyciem estrogenu. Leczenie tibolonem prowadzi do niewielkiego zmniejszenia stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (ang. thyroid-binding globulin - TBG) i stężenia całkowitej tyroksyny (T4). Stężenia całkowite trójjodotyroniny (T3) pozostają bez zmian. Tibolon zmniejsza stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex-hormone-binding globulin - SHBG) bez wpływu na stężenia globuliny wiążącej kortykosterydy (ang. corticoid-binding globulin - CBG) i wolnego kortyzolu. Hormonalna terapia zastępcza nie powoduje poprawy funkcji poznawczych. Istnieją dowody zwiększonego ryzyka wystąpienia demencji u kobiet, u których rozpoczęto stosowanie HTZ z użyciem preparatów złożonych lub zawierających jedynie estrogen po 65. roku życia. Nie wiadomo, czy obserwacje te dotyczą również młodszych kobiet po menopauzie lub innych produktów stosowanych w HTZ. Produkt zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy. Nie jest znany jakikolwiek wpływ tibolonu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W punkcie opisano działania niepożądane odnotowane w 21 badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo (w tym badanie LIFT), w których 4079 kobiet stosowało dawki terapeutyczne (1,25 mg lub 2,5 mg) tibolonu, a 3476 kobiet otrzymywało placebo.

Czas leczenia w tych badaniach wynosił od 2 m-cy do 4,5 lat.

Tabela 1 przedstawia działania niepożądane, których częstość występowania była statystycznie istotnie większa podczas stosowania tibolonu w porównaniu do placebo.

Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból podbrzusza.

Badania diagnostyczne: (często)

• zwiększenie masy ciała,
• nieprawidłowy wymaz z szyjki macicy (zazwyczaj zmiany łagodne; częstość występowania patologii szyjki macicy (raka szyjki macicy) nie była zwiększona w grupie leczonych tibolonem w porównaniu do grupy stosującej placebo).

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często)

• upławy,
• przerost endometrium,
• krwotok pomenopauzalny,
• tkliwość piersi,
• świąd narządów płciowych,
• kandydoza narządów płciowych,
• krwotok z dróg rodnych,
• ból w obrębie miednicy,
• dysplazja szyjki macicy,
• wydzielina z narządu rodnego,
• zapalenie sromu i pochwy;

• umiarkowany ból piersi,
• zakażenia grzybicze,
• grzybica pochwy,
• ból brodawek sutkowych.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) nadmierne owłosienie; (niezbyt często) trądzik

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano wyżej wymienione działania niepożądane oraz takie objawy niepożądane, jak

• zawroty głowy,
• wysypka,
• świąd,
• łojotokowe zapalenie skóry,
• ból głowy,
• migrena,
• zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie),
• podrażnienie żołądka i jelit,
• depresja,
• obrzęki,
• dolegliwości ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak ból stawów lub mięśni oraz zaburzenia czynności wątroby.

Obserwowano zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi do 2-krotnie wyższego u kobiet stosujących leczenie produktami złożonymi estrogenowo-progestagenowymi przez okres dłuższy niż 5lat.

Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących leczenie produktami zawierającymi jedynie estrogen jest znacznie niższe niż obserwowane u kobiet stosujących złożone preparaty estrogenowo-progestagenowe.

Poziom ryzyka jest zależny od czasu stosowania preparatów hormonalnych.

Rak endometrium.

Badanie z randomizacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem kobiet, u których nie przeprowadzono badania przesiewowego w kierunku nieprawidłowości endometrium przed rozpoczęciem terapii (co odpowiada praktyce klinicznej), wykazało zwiększone ryzyko raka endometrium (badanie LIFT, średnia wieku 68 lat).

W badaniu tym, po 2,9 roku, w grupie placebo (n=1773) nie zdiagnozowano żadnego przypadku raka endometrium w porównaniu do 4 przypadków raka endometrium w grupie przyjmującej tibolon (n=1746).

Odpowiada to 0,8 dodatkowego zdiagnozowanego przypadku raka endometrium na każde 1000 kobiet przyjmujących tibolon przez jeden rok w tym badaniu.

Rak jajnika.

Stosowanie HTZ z użyciem preparatów zawierających jedynie estrogen lub preparatów złożonych estrogenowo-progestagenowych wiązało się z nieco zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika.

W metaanalizie 52 badań epidemiologicznych stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących aktualnie HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy jej nie stosowały (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56).

W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat prowadzi to w przybliżeniu do 1 dodatkowego zachorowania na 2000 kobiet.

W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2000 kobiet w okresie 5 lat.

W badaniu Million Women Study stosowanie tibolonu przez okres 5 lat prowadziło do wystąpienia 1 dodatkowego przypadku raka na 2500 kobiet.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka względnego wystąpienia żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.

Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych.

Ryzyko choroby wieńcowej. Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących HTZ z użyciem produktów złożonych zawierających estrogen i progestagen . Nie ma pewności czy jest to związane ze stosowaniem tibolonu.

Udar. W randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, trwającym 2,9 roku, oszacowano 2,2-krotnie wzrost ryzyka wystąpienia udaru mózgu wśród kobiet (średnia wieku 68 lat), które stosowały tibolon w dawce 1,25 mg (28/2249) w porównaniu z grupą placebo (13/2257).

W większości przypadków (80%) był to udar o etiologii niedokrwiennej.

Podstawowe ryzyko udaru jest silnie zależne od wieku.

Częstość występowania udaru mózgu po 5 latach szacuje się na 3 przypadki na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 50–59 lat i 11 przypadków na 1000 kobiet w przedziale wiekowym 60–69 lat.

U kobiet stosujących tibolon przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków może wynieść 4 przypadki na 1000 kobiet w wieku 50–59 lat i 13 przypadków na 1000 kobiet w wieku 60–69 lat

Szczegółowe informacje dotyczące działań niepożądanych patrz ChPL.

Inne działania niepożądane, o których donoszono w związku z terapią estrogenowo-progestagenową:

• choroby pęcherzyka żółciowego;
• choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa ;
• prawdopodobna demencja powyżej 65 roku życia.

Stosowanie tibolonu w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas stosowania tibolonu, leczenie należy natychmiast przerwać. Nie ma żadnych danych klinicznych dotyczących ekspozycji na tibolon w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wskazują na toksyczny wpływ na reprodukcję. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Stosowanie tibolonu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Ostra toksyczność tibolonu u zwierząt jest bardzo mała. W związku z tym, w razie przyjęcia kilku tabletek jednocześnie nie należy się spodziewać objawów toksyczności. W przypadku ostrego przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty, a u kobiet krwawienie z dróg rodnych. Nie jest znane specyficzne antidotum. W razie potrzeby należy wdrożyć leczenie objawowe.