Kyinsu

Produkt leczniczy Kyinsu jest wskazany w leczeniu dorosłych z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny bazowej lub agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym oraz w skojarzeniu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi stosowanymi doustnie.

Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Kyinsu podawany jest podskórnie raz w tygodniu.

Produkt leczniczy Kyinsu należy podawać w tym samym dniu tygodnia. Produkt leczniczy Kyinsu można podawać o dowolnej porze dnia.

Produkt leczniczy Kyinsu podaje się w dawkach jednostkowych.

Dziesięć (10) dawek jednostkowych zawiera 10 jednostek insuliny icodec i 0,029 mg semaglutydu. Licznik dawki na wstrzykiwaczu pokazuje liczbę dawek jednostkowych.

Maksymalna zalecana dawka tygodniowa wynosi 350 dawek jednostkowych, tj. 350 jednostek insuliny icodec i 1 mg semaglutydu.

Produkt leczniczy Kyinsu należy podawać zgodnie z indywidualnym zapotrzebowaniem pacjenta. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii za pomocą dostosowania dawki na podstawie samodzielnych pomiarów stężenia glukozy w osoczu na czczo.

Ze względu na długi okres półtrwania produktu leczniczego Kyinsu, nie zaleca się dostosowywania dawki w trakcie ostrej choroby ani w przypadku krótkotrwałych zmian w poziomie aktywności fizycznej lub stosowanej diecie. W takich sytuacjach należy poinstruować pacjentów, aby skonsultowali się z lekarzem prowadzącym w celu uzyskania dalszych wskazówek dotyczących innych dostępnych modyfikacji, np. przyjmowania glukozy lub zmian dotyczących stosowania innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.

Rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Kyinsu

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Kyinsu należy przerwać leczenie insuliną bazową lub agonistą receptora GLP-1. Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Kyinsu to 40 dawek jednostkowych (40 jednostek insuliny icodec i 0,114 mg semaglutydu), następnie dawki podawane raz w tygodniu są dostosowywane indywidualnie. W czasie zmiany stosowanego leczenia i kilka tygodni po zmianie zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi.

W przypadku dodania produktu leczniczego Kyinsu do leczenia pochodną sulfonylomocznika należy rozważyć przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika.

Zmiana z insuliny bazowej stosowanej raz na dobę lub z agonisty receptora GLP-1 stosowanego raz na dobę

W przypadku zmiany z insuliny bazowej podawanej raz na dobę lub agonisty receptora GLP-1 podawanego raz na dobę, leczenie produktem leczniczym Kyinsu należy rozpocząć następnego dnia po podaniu ostatniej dawki w poprzednim schemacie raz na dobę.

W przypadku zmiany z insuliny bazowej podawanej raz na dobę na produkt leczniczy Kyinsu, można rozważyć dostosowanie dawki innych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych. Stężenie glukozy we krwi powinno być ściśle monitorowane.

Zmiana z insuliny bazowej stosowanej raz w tygodniu

Nie ma doświadczenia dotyczącego zmiany z insuliny bazowej stosowanej raz w tygodniu na produkt leczniczy Kyinsu. W przypadku zmiany z insuliny bazowej podawanej raz w tygodniu, czas rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Kyinsu powinien być oparty na stężeniu glukozy w osoczu na czczo tydzień po podaniu ostatniej dawki insuliny bazowej stosowanej raz w tygodniu u danego pacjenta.

Zmiana z agonisty receptora GLP-1 stosowanego raz w tygodniu

W przypadku zmiany ze stosowanego raz w tygodniu agonisty receptora GLP-1, leczenie produktem leczniczym Kyinsu należy rozpocząć tydzień po podaniu ostatniej dawki stosowanego raz w tygodniu agonisty receptora GLP-1.

Dostosowanie dawki

Dawkę produktu leczniczego Kyinsu należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii poprzez dostosowywanie dawki raz w tygodniu na podstawie stężenia glukozy w osoczu na czczo.

Dawkę należy dostosować na podstawie samodzielnie monitorowanego stężenia glukozy w osoczu na czczo w dniu dostosowania dawki i w ciągu dwóch dni poprzedzających zmianę dawki.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej. Jeśli upłynęło nie więcej niż 3 dni od daty pominięcia dawki, pacjent może kontynuować ustalony wcześniej schemat dawkowania raz na tydzień.

Jeśli upłynęło więcej niż 3 dni, pominięta dawka również powinna zostać podana jak najszybciej. Schemat dawkowania raz w tygodniu zostanie następnie zmieniony na dzień tygodnia, w którym podano pominiętą dawkę. Jeżeli pacjent chce wrócić do pierwotnego dnia dawkowania, może sukcesywnie wydłużać odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami, aby ostatecznie uzyskać ten sam dzień podawania.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się częstsze monitorowanie stężenia glukozy.

Stosowanie produktu leczniczego Kyinsu nie jest zalecane u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym, ze względu na ograniczone dane dotyczące semaglutydu podanego oddzielnie.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się częstsze monitorowanie stężenia glukozy.

Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Kyinsu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów produktem leczniczym Kyinsu wymaga zachowania ostrożności.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kyinsu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Wyłącznie do podawania podskórnego.

Produktu leczniczego Kyinsu nie podawać dożylnie, gdyż może to spowodować ciężką hipoglikemię. Produktu leczniczego Kyinsu nie podawać domięśniowo, gdyż może to wpłynąć na jego wchłanianie. Produktu leczniczego Kyinsu nie stosować w pompach insulinowych.

Produktu leczniczego Kyinsu nie pobierać do strzykawki z wkładu wstrzykiwacza.

Produkt leczniczy Kyinsu podaje się we wstrzyknięciu podskórnym w udo, ramię lub okolicę brzucha. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej.

Pacjentów należy poinformować, że do każdego wstrzyknięcia trzeba użyć nowej igły. Wielokrotne użycie igieł wstrzykiwacza zwiększa ryzyko blokowania się igieł, co może doprowadzić do podania zbyt małej dawki produktu. W przypadku zablokowania się igły, pacjent musi postępować zgodnie z instrukcją użycia zamieszczoną na końcu ulotki dla pacjenta.

Produkt leczniczy Kyinsu jest dostępny we wstrzykiwaczu.

Na liczniku dawki widoczna jest liczba dawek jednostkowych produktu leczniczego Kyinsu, która zostanie wstrzyknięta.

Ponowne przeliczenie dawki nie jest wymagane.

Wstrzykiwacze z produktem leczniczym Kyinsu mogą zawierać następujące dawki:

• Wstrzykiwacz 0,43 ml dostarcza 10–300 dawek jednostkowych w jednym wstrzyknięciu w odstępach co 10 dawek jednostkowych.

• Wstrzykiwacz 1 ml dostarcza 10–350 dawek jednostkowych w jednym wstrzyknięciu w odstępach co 10 dawek jednostkowych.

• Wstrzykiwacz 1,5 ml dostarcza 10–350 dawek jednostkowych w jednym wstrzyknięciu w odstępach co 10 dawek jednostkowych.

Dalsze informacje dotyczące przygotowania produktu leczniczego do podania znajdują się w punkcie 6.6.

1 ml roztworu zawiera 700 jednostek insuliny icodec* oraz 2 mg semaglutydu*.

Jeden wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny icodec i 0,86 mg semaglutydu w 0,43 ml roztworu.

Jeden wstrzykiwacz zawiera 700 jednostek insuliny icodec i 2 mg semaglutydu w 1 ml roztworu. Jeden wstrzykiwacz zawiera 1050 jednostek insuliny icodec i 3 mg semaglutydu w 1,5 ml roztworu.

10 dawek jednostkowych zawiera 10 jednostek insuliny icodec i 0,029 mg semaglutydu.

*Otrzymywane w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji między lekami, żywnością i alkoholem a produktem leczniczym Kyinsu. Poniżej przedstawiono interakcje z innymi produktami leczniczymi zidentyfikowane z zastosowaniem poszczególnych składników, insuliny icodec i semaglutydu.

Insulina icodec

Wiele produktów leczniczych ma wpływ na metabolizm glukozy.

Produkty, które mogą zmniejszać zapotrzebowanie na insulinę

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze, agoniści receptora GLP-1, pochodne sulfonylomocznika, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI), salicylany, steroidy anaboliczne i sulfonamidy.

Produkty, które mogą zwiększać zapotrzebowanie na insulinę

Doustne środki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, leki sympatykomimetyczne, hormon wzrostu i danazol.

Oktreotyd i lanreotyd mogą zarówno zmniejszać jak i zwiększać zapotrzebowanie na insulinę.

Alkohol może nasilać lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie insuliny.

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Semaglutyd

Semaglutyd może powodować opóźnienie opróżniania żołądka i może wpływać na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Potencjalny wpływ semaglutydu na wchłanianie podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych badano dla semaglutydu w dawce 1 mg przy ekspozycji w stanie równowagi.

Podczas przeprowadzonej oceny produktów leczniczych (warfaryna i inne pochodne kumaryny, paracetamol, doustne środki antykoncepcyjne, atorwastatyna, digoksyna i metformina) nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między lekami. Dlatego też nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych z semaglutydem.

• Warfaryna i inne pochodne kumaryny: Po rozpoczęciu leczenia semaglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR). Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na R-warfarynę i S-warfarynę ani wartości Cmax R-warfaryny i S-warfaryny po podaniu pojedynczej dawki warfaryny (25 mg), a działanie farmakodynamiczne warfaryny zmierzone z zastosowaniem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) nie zmieniło się w sposób istotny klinicznie. Odnotowano jednak przypadki obniżenia INR podczas jednoczesnego stosowania acenokumarolu i semaglutydu.

• Paracetamol: Semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka, co wykazano podczas badania farmakokinetyki paracetamolu po spożyciu standardowego posiłku. Wartości AUC0-60min oraz Cmax paracetamolu zmniejszyły się odpowiednio o 27% i 23%, gdy jednocześnie zastosowano semaglutyd w dawce 1 mg. Całkowita ekspozycja na paracetamol (AUC0-5h) nie uległa zmianie. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu semaglutydu na paracetamol. Nie ma konieczności dostosowywania dawki paracetamolu w przypadku jednoczesnego podawania

  z semaglutydem.

• Doustne środki antykoncepcyjne: Nie przewiduje się, by semaglutyd zmniejszał skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, ponieważ semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na etynyloestradiol i na lewonorgestrel w stopniu istotnym klinicznie podczas stosowania złożonego doustnego antykoncepcyjnego produktu leczniczego (0,03 mg etynyloestradiolu/0,15 mg lewonorgestrelu) jednocześnie z semaglutydem. Ekspozycja na etynyloestradiol nie uległa zmianie; zauważono wzrost ekspozycji na lewonorgestrel o 20% w stanie równowagi. Wartość Cmax żadnego ze związków nie uległa zmianie.

• Atorwastatyna: Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu pojedynczej dawki atorwastatyny (40 mg). Wartość Cmax atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, co zostało ocenione jako nieistotne klinicznie.

• Digoksyna: Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na digoksynę ani jej wartości Cmax po

  podaniu pojedynczej dawki digoksyny (0,5 mg).

• Metformina: Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na metforminę ani jej wartości Cmax po podawaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 3,5 dnia.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Informacje ogólne

Produktu leczniczego Kyinsu nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej.

Nie ma doświadczenia dotyczącego leczenia pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Hipoglikemia

Hipoglikemia może wystąpić, jeśli dawka produktu leczniczego Kyinsu jest większa niż wymagana.

Pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny mogą prowadzić do hipoglikemii.

Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego zaburzenia funkcji mózgu, a nawet do śmierci.

Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle. Mogą to być: zimne poty, chłodna blada skóra, znużenie, pobudzenie nerwowe lub drżenia, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan splątania, zaburzenia koncentracji, senność, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca.

U pacjentów, u których kontrola glikemii znacznie się poprawiła (np. w wyniku intensywnego leczenia), mogą zmieniać się typowe dla nich objawy zapowiadające hipoglikemię, o czym muszą zostać poinformowani. U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować.

Czynniki zwiększające podatność na hipoglikemię wymagają szczególnie ścisłego monitorowania. Obejmują one zmianę aktywności fizycznej, zmianę diety lub pominięcie posiłków, spożywanie alkoholu, jednoczesne leczenie określonymi innymi produktami leczniczymi, infekcję, zwiększenie wrażliwości na insulinę (np. poprzez usunięcie czynników stresowych lub zmianę masy ciała), zmianę obszaru wstrzyknięcia oraz określone niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne.

Przedłużone działanie insulin bazowych może opóźnić powrót do zdrowia po wystąpieniu hipoglikemii. W przypadku wystąpienia epizodu hipoglikemii, pacjentowi należy zalecić dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi aż do powrotu do zdrowia.

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego

Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1, takich jak semaglutyd, składnik produktu leczniczego Kyinsu, mogą wystąpić działania niepożądane ze strony układu pokarmowego. Należy mieć to na uwadze podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nudności, wymioty i biegunka mogą spowodować odwodnienie, które może prowadzić do pogorszenia czynności nerek. Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwym ryzyku odwodnienia związanym z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego oraz o konieczności zapobiegania niedoborom płynów.

Zachłyśnięcie podczas stosowania znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji

U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu lub głębokiej sedacji i przyjmujących agonistów receptora GLP-1 występowały przypadki zachłystowego zapalenia płuc. Dlatego przed procedurą znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko występowania zawartości resztkowej w żołądku spowodowane opóźnionym opróżnianiem żołądka.

Hiperglikemia

Częstość występowania epizodów hiperglikemii była większa w przypadku stosowania produktu leczniczego Kyinsu w porównaniu z insuliną glargine w skojarzeniu z insuliną aspart (4,1% w porównaniu z 1,2%) i insuliną icodec (4,2% w porównaniu z 2,6%). W przypadku produktu leczniczego Kyinsu większość epizodów hiperglikemii zgłaszano podczas pierwszych 12 tygodni leczenia. U pacjentów, którzy w okresie przed badaniem leczeni byli większymi dobowymi dawkami insuliny bazowej (≥ 40 jednostek) i mieli większą wyjściową wartość hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) (≥ 8,5%), stężenie glukozy w osoczu na czczo zwiększyło się do 3 mmol/l w ciągu pierwszych dwóch tygodni po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego Kyinsu, po czym zaczęło się zmniejszać i powróciło do wartości wyjściowych w tygodniu 7-9, a wartość docelową (< 7,2 mmol) osiągnęło w tygodniu 14-17. Podczas rozpoczynania leczenia należy uważnie monitorować stężenie glukozy we krwi pacjenta. Początkowe zwiększenie stężenia glukozy w osoczu na czczo ustąpi po ciągłym dostosowywaniu dawki.

Nieodpowiednie dawkowanie i (lub) przerwanie stosowania przeciwcukrzycowych produktów leczniczych może prowadzić do hiperglikemii i potencjalnie do cukrzycowej kwasicy ketonowej.

Ponadto, choroby współistniejące, zwłaszcza infekcje, mogą doprowadzić do hiperglikemii i w konsekwencji do zwiększenia zapotrzebowania na przeciwcukrzycowe produkty lecznicze.

Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii rozwijają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni. Są to: wzmożone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwieniona sucha skóra, suchość w ustach, utrata apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu. Nieleczona hiperglikemia może ostatecznie prowadzić do wystąpienia cukrzycowej kwasicy ketonowej, która może stanowić zagrożenie życia. W przypadku wystąpienia ciężkiej hiperglikemii należy rozważyć podanie insuliny szybkodziałającej.

Ostre zapalenie trzustki

Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1, w tym semaglutydu, zaobserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Kyinsu; po potwierdzeniu zapalenia trzustki leczenia produktem leczniczym Kyinsu nie należy wznawiać. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Retinopatia cukrzycowa

U pacjentów z retinopatią cukrzycową leczonych insuliną i semaglutydem zaobserwowano wcześniej zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej. Pacjentów z retinopatią cukrzycową w wywiadzie należy ściśle monitorować i leczyć zgodnie z zaleceniami klinicznymi. Nagła poprawa kontroli glikemii może wiązać się z czasowym nasileniem retinopatii cukrzycowej, ale inne mechanizmy nie mogą być wykluczone. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Kyinsu u pacjentów z niekontrolowaną i potencjalnie niestabilną retinopatią cukrzycową lub makulopatią, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Kyinsu w tej grupie pacjentów.

Pacjenci bez retinopatii cukrzycowej w punkcie wyjściowym, Reakcje nadwrażliwości

Natychmiastowe reakcje alergiczne na insulinę icodec lub semaglutyd mogą być zagrożeniem życia.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Kyinsu, u pacjentów leczonych produktem leczniczym Kyinsu zgłaszano reakcje nadwrażliwości.

Lipodystrofia i amyloidoza skórna (reakcje w miejscu wstrzyknięcia)

Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich reakcji niepożądanych, istnieje ryzyko opóźnionego wchłaniania insuliny i pogorszenia kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia z obszaru występowania takich zmian na obszar niedotknięty zmianami, zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi. Można też rozważyć dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych.

Stosowanie pioglitazonu w skojarzeniu z insulinowymi produktami leczniczymi

Zgłaszane przypadki niewydolności serca związane z leczeniem pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną dotyczyły w szczególności pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca. Powinno to być brane pod uwagę w przypadku rozważania leczenia skojarzonego pioglitazonem i produktem leczniczym Kyinsu. Jeśli stosuje się leczenie skojarzone, należy obserwować czy u pacjentów występują przedmiotowe i podmiotowe objawy zastoinowej niewydolności serca, przyrost masy ciała i obrzęki. Należy zaprzestać stosowania pioglitazonu w przypadku nasilenia się objawów kardiologicznych. Unikanie błędów w leczeniu

W celu uniknięcia pomylenia produktu leczniczego Kyinsu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy podawanymi we wstrzyknięciach, pacjentów należy poinformować o konieczności sprawdzania etykiety wstrzykiwacza przed każdym wstrzyknięciem.

Pacjenci muszą sprawdzić ilość nastawionych jednostek na liczniku dawki wstrzykiwacza. Pacjenci niewidomi lub niedowidzący muszą być poinformowani o konieczności uzyskania pomocy osoby dobrze widzącej, przeszkolonej w zakresie obsługi wstrzykiwacza.

W celu uniknięcia błędów w dawkowaniu oraz ewentualnego przedawkowania, zarówno pacjenci jak i fachowy personel medyczny nigdy nie powinni używać strzykawki w celu pobrania produktu leczniczego z wkładu wstrzykiwacza.

W przypadku zablokowania się igły, pacjent musi postępować zgodnie z instrukcją użycia zamieszczoną na końcu ulotki dla pacjenta.

Zmiana leczenia z innego produktu leczniczego stosowanego w leczeniu cukrzycy podawanego we wstrzyknięciach na produkt leczniczy Kyinsu podawany raz w tygodniu

Podczas zmiany leczenia z innego produktu leczniczego stosowanego w leczeniu cukrzycy podawanego we wstrzyknięciach mogą wystąpić błędy w przyjmowaniu leków, np. przedawkowanie lub błędy w dawkowaniu. Błędy te mogą prowadzić do hipoglikemii, hiperglikemii lub działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Pacjentów zmieniających leczenie cukrzycy z produktu we wstrzyknięciach stosowanego raz na dobę lub innego produktu we wstrzyknięciach stosowanego raz w tygodniu należy poinformować, aby sprawdzali, czy wstrzykują właściwą przepisaną dawkę raz w tygodniu. Pacjentów, którzy nie są pewni co do właściwej dawki, należy poinformować, aby skonsultowali się z lekarzem w celu uzyskania dalszych wskazówek.

Immunogenność

Podawanie produktu leczniczego Kyinsu może powodować powstanie przeciwciał skierowanych przeciwko insulinie icodec i (lub) semaglutydowi. Rzadko w razie obecności takich przeciwciał może być konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Kyinsu w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólnie, profil bezpieczeństwa insuliny icodec/semaglutydu był zgodny z profilem bezpieczeństwa pojedynczych składników. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia insuliną icodec/semaglutydem są: hipoglikemia i działania niepożądane ze strony układu pokarmowego obejmujące nudności (20,1%) i biegunkę (13,8%) (patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Program rozwoju klinicznego dla insuliny icodec/semaglutydu obejmował 1325 pacjentów leczonych insuliną icodec/semaglutydem w ramach badań klinicznych fazy IIIa trwających po 52 tygodnie.

Działania niepożądane związane z przyjmowaniem insuliny icodec/semaglutydu zgłoszone w badaniach klinicznych przedstawiono w tabeli poniżej. Działania niepożądane są kodowane według preferowanych terminów (ang. preferred terms, PTs) zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i przedstawione są według częstości występowania na podstawie danych z badań klinicznych fazy IIIa. Częstość występowania działań niepożądanych została określona według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 1 Działania niepożądane

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

¹ Termin ogólny obejmujący działania niepożądane związane z nadwrażliwością, takie jak wysypka.

² Termin ogólny obejmujący działania niepożądane związane z retinopatią cukrzycową.

³ Termin ogólny obejmujący działania niepożądane związane z przyspieszeniem częstości akcji serca.

⁴ Termin ogólny obejmujący działania niepożądane związane z bólem brzucha.

⁵ Termin ogólny obejmujący działania niepożądane związane z reakcjami w miejscu wstrzyknięcia.

⁶ Termin ogólny obejmujący działania niepożądane związane z obrzękiem obwodowym.

⁷ Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach fazy IIIa z zastosowaniem semaglutydu podawanego podskórnie w monoterapii.

⁸ Na podstawie zgłoszeń działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu, dotyczących semaglutydu podawanego podskórnie w monoterapii.

Opis wybranych działań niepożądanych

Hipoglikemia

W badaniach klinicznych fazy IIIa z zastosowaniem insuliny icodec/semaglutydu, ciężką hipoglikemię zdefiniowano jako hipoglikemię związaną z ciężkimi zaburzeniami poznawczymi wymagającymi udzielenia pomocy w powrocie do zdrowia, a klinicznie istotną hipoglikemię zdefiniowano jako stężenie glukozy w osoczu poniżej 54 mg/dl (3,0 mmol/l).

U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych wcześniej insuliną bazową odsetek pacjentów zgłaszających ciężkie lub klinicznie istotne epizody hipoglikemii wynosił 7,1% w porównaniu z 20,8% (insulina icodec/semaglutyd w porównaniu z insuliną icodec) oraz 10,0% w porównaniu z 58,5% (insulina icodec/semaglutyd w porównaniu ze schematem podawania insuliny baza-bolus). U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych wcześniej agonistami receptora GLP-1 odsetek pacjentów zgłaszających ciężkie lub klinicznie istotne epizody hipoglikemii wynosił 3,5% w porównaniu z 3,8% (insulina icodec/semaglutyd w porównaniu z semaglutydem podawanym podskórnie).

U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych wcześniej insuliną bazową, szacowany odsetek ciężkich lub klinicznie istotnych epizodów hipoglikemii na pacjento-lata ekspozycji (PYE) wynosił 0,153 w porównaniu z 0,68 (insulina icodec/semaglutyd w porównaniu z insuliną icodec) oraz 0,257 w porównaniu z 2,18 (insulina icodec/semaglutyd w porównaniu ze schematem baza-bolus).

U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych wcześniej agonistami receptora GLP-1 szacowany odsetek ciężkich lub klinicznie istotnych epizodów hipoglikemii w przeliczeniu na PYE wynosił 0,04 w porównaniu z 0,033 (insulina icodec/semaglutyd w porównaniu z semaglutydem podawanym podskórnie).

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego

W badaniach klinicznych fazy IIIa nudności wystąpiły u 20,1%, biegunka u 13,8%, wymioty u 9,1% pacjentów leczonych insuliną icodec/semaglutydem.

U pacjentów leczonych wcześniej agonistami receptora GLP-1 odsetek pacjentów zgłaszających nudności wynosił 11,7% w grupie przyjmującej insulinę icodec/semaglutyd w porównaniu z 11,5% w grupie przyjmującej semaglutyd podawany podskórnie, biegunka wystąpiła odpowiednio u 11,1% pacjentów w porównaniu z 12,4%, a wymioty odpowiednio u 5,3% w porównaniu z 6,5%.

U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych wcześniej insuliną bazową odsetek pacjentów zgłaszających nudności wynosił 23,8% w grupie przyjmującej insulinę icodec/semaglutyd w porównaniu z 3,9% w grupie przyjmującej insulinę icodec, biegunka wystąpiła odpowiednio u 15,8% pacjentów w porównaniu z 7,3%, a wymioty odpowiednio u 10,6% pacjentów w porównaniu z 2,6%. Odsetek pacjentów zgłaszających nudności wynosił 21,8% w grupie przyjmującej insulinę icodec/semaglutyd w porównaniu z 2,4% w grupie stosującej schemat baza-bolus, biegunka wystąpiła odpowiednio u 12,6% pacjentów w porównaniu z 5,5%, a wymioty – odpowiednio u 10,0% pacjentów w porównaniu z 2,7%.

W większości przypadków objawy miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, mediana czasu trwania wynosiła 2-4 dni, a liczba zgłaszanych zdarzeń zmniejszała się z czasem. Działania niepożądane doprowadziły do zakończenia leczenia u 2,5% pacjentów, przerwania leczenia u 1,7% pacjentów i zmniejszenia dawki u 4,2% pacjentów.

Powikłania retinopatii cukrzycowej

W trwającym dwa lata badaniu klinicznym z zastosowaniem semaglutydu podawanego podskórnie wzięło udział 3297 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, z długim czasem trwania cukrzycy i nieprawidłowo kontrolowanym stężeniem glukozy we krwi. Oceniane w trakcie badania powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej wystąpiły u większej liczby pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie (3,0%) w porównaniu do placebo (1,8%). Zdarzenia te obserwowano u pacjentów z potwierdzoną retinopatią cukrzycową leczonych insuliną. Różnica pomiędzy leczonymi grupami pojawiła się na początku badania i utrzymywała się przez cały czas trwania badania.

W badaniach fazy IIIa z zastosowaniem insuliny icodec/semaglutydu z 52-tygodniowym okresem leczenia z udziałem 2637 pacjentów z długim czasem trwania cukrzycy typu 2, działania niepożądane związane z retinopatią cukrzycową zgłoszono u 9,3% uczestników otrzymujących insulinę icodec/semaglutyd oraz u 8,1% uczestników otrzymujących produkty porównawcze. U pacjentów bez retinopatii cukrzycowej w punkcie wyjściowym, zdarzenia dotyczące retinopatii cukrzycowej zaobserwowano w tygodniu 52. u 5,2% pacjentów przyjmujących insulinę icodec/semaglutyd i u 3,8% pacjentów otrzymujących produkt porównawczy. Większość z tych zdarzeń miała charakter łagodny lub umiarkowany, bez objawów przedmiotowych/podmiotowych i została wykryta na końcowym etapie w badaniu okulistycznym.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Lipodystrofia (w tym lipohipertrofia, lipoatrofia) i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko takich reakcji lub im zapobiec.

Przyspieszenie częstości akcji serca

W przypadku stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano przyspieszenie częstości akcji serca. U pacjentów nieleczonych wcześniej semaglutydem w dwóch badaniach fazy IIIa szacowana średnia zmiana tętna u pacjentów stosujących insulinę icodec/semaglutyd wynosiła odpowiednio 1,59 uderzeń/min w porównaniu z -0,12 uderzeniami/min (insulina icodec/semaglutyd w porównaniu z insuliną icodec) i 1,11 uderzeń/min w porównaniu z 0,67 uderzeniami/min (insulina icodec/semaglutyd w porównaniu ze schematem leczenia insuliną baza-bolus). Badanie fazy IIIa porównujące insulinę icodec/semaglutyd z semaglutydem wykazało szacunkową średnią zmianę tętna wynoszącą -1,11 uderzeń/min dla insuliny icodec/semaglutydu i -0,40 uderzeń/min dla semaglutydu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak dostępnych informacji dotyczących wpływu produktu leczniczego Kyinsu na płodność, ciążę i laktację.

Ostrzeżenia i środki ostrożności dla poszczególnych składników przedstawiono poniżej. Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 2 miesięcy po okresie stosowania produktu leczniczego Kyinsu.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania insuliny icodec u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach z zastosowaniem insuliny icodec nie wykazały żadnego wpływu na embriotoksyczność i teratogenność.

Dane dotyczące stosowania semaglutydu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach z zastosowaniem semaglutydu wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.

Dlatego ze względu na wyniki badań na zwierzętach dotyczących semaglutydu i ograniczone doświadczenie kliniczne produktu leczniczego Kyinsu nie należy stosować w okresie ciąży.

Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Kyinsu.

Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Kyinsu co najmniej 2 miesiące przed planowaną ciążą z uwagi na jego długi okres półtrwania.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy insulina icodec przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące szczurów wykazały przenikanie insuliny icodec do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.

U szczurów w okresie laktacji semaglutyd przenikał do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią.

W związku z tym, ze względu na wyniki uzyskane u szczurów w okresie laktacji dotyczące poszczególnych składników, produkt leczniczy Kyinsu nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie jest znany wpływ insuliny icodec na płodność człowieka. Badania na zwierzętach z zastosowaniem insuliny icodec nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność.

Nie jest znany wpływ semaglutydu na płodność człowieka. Semaglutyd nie miał wpływu na płodność samców szczurów. U samic szczurów przy stosowaniu dawek powodujących zmniejszenie masy ciała matki, stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie zmniejszenie liczby owulacji.

Hipoglikemia i reakcje niepożądane ze strony przewodu pokarmowego mogą wystąpić, jeśli pacjent otrzyma większą dawkę produktu leczniczego Kyinsu niż jest to konieczne.

Hipoglikemia może rozwijać się stopniowo:

• Łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub innych produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające cukier.

• Ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent nie jest w stanie sam sobie pomóc, może być leczona glukagonem podanym domięśniowo, podskórnie lub donosowo przez osobę przeszkoloną lub glukozą podaną dożylnie przez pracownika ochrony zdrowia. Glukozę należy podać

  dożylnie w przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu 10 do 15 minut po podaniu glukagonu. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta zaleca się doustne podanie węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy wdrożyć odpowiednie leczenie zgodnie z klinicznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi. Może istnieć konieczność przedłużenia obserwacji i leczenia objawów ze strony przewodu pokarmowego z uwagi na długi okres półtrwania semaglutydu wynoszący około 1 tygodnia.

Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (FlexTouch).

Przezroczysty, bezbarwny lub prawie bezbarwny izotoniczny roztwór o pH wynoszącym około 7,4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, insuliny i analogi do wstrzykiwań, długodziałające, kod ATC: A10AE57.

Mechanizm działania

Insulina icodec/semaglutyd łączy dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania w celu poprawy kontroli glikemii: insulinę icodec, analog insuliny bazowej i semaglutyd, agonistę receptora GLP-1.

Insulina icodec

Powolne i stałe działanie insuliny icodec obniżające stężenie glukozy wynika z wiązania z albuminą, a także ze zmniejszonego wiązania z receptorem insulinowym i zmniejszonego klirensu. Wydłużony okres półtrwania insuliny icodec wynika z magazynowania insuliny icodec w krążeniu i w przestrzeni śródmiąższowej, skąd insulina icodec jest powoli i w sposób ciągły uwalniana, wiążąc się swoiście z receptorem insulinowym. Kiedy insulina icodec wiąże się z ludzkimi receptorami dla insuliny, jej działanie farmakologiczne jest takie, jak insuliny ludzkiej.

Głównym działaniem insuliny, w tym insuliny icodec, jest regulacja metabolizmu glukozy. Insulina i jej analogi obniżają stężenie glukozy we krwi poprzez aktywację specyficznych receptorów insulinowych w celu stymulowania obwodowego wychwytu glukozy, zwłaszcza przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową, jak również w celu hamowania wytwarzania glukozy w wątrobie. Insulina hamuje również lipolizę i proteolizę oraz wzmaga syntezę białek.

Semaglutyd

Semaglutyd to analog GLP-1 wykazujący 94% podobieństwa z ludzkim GLP-1. Semaglutyd pełni rolę agonisty receptora GLP-1; selektywnie wiąże się z receptorem GLP-1 aktywując go, podobnie jak natywny GLP-1.

GLP-1 to fizjologiczny hormon o wielorakim działaniu w zakresie regulowania apetytu i stężenia glukozy oraz czynności układu krążenia. Jego wpływ na stężenie glukozy i apetyt jest związany z receptorami GLP-1 znajdującymi się w trzustce i mózgu.

Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi w sposób zależny od stężenia glukozy poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu, gdy stężenie glukozy we krwi jest wysokie. Mechanizm zmniejszenia stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka. Podczas hipoglikemii semaglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu.

Semaglutyd zmniejsza masę ciała i masę tłuszczową w wyniku zmniejszenia podaży kalorii, poprzez hamowanie apetytu. Ponadto semaglutyd zmniejsza ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe.

Receptory GLP-1 występują również w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. Mechanizm działania semaglutydu jest prawdopodobnie wieloczynnikowy. Pośrednie efekty są wykazane poprzez korzystny wpływ semaglutydu na stężenie lipidów w osoczu, obniżenie skurczowego ciśnienia krwi i zmniejszenie stanu zapalnego obserwowane w badaniach klinicznych, jednak prawdopodobne jest również działanie bezpośrednie. W badaniach na zwierzętach semaglutyd zmniejszał rozwój miażdżycy tętnic poprzez zapobieganie rozwojowi blaszki miażdżycowej i zmniejszanie stanu zapalnego blaszki.

Dane kliniczne wykazały, że semaglutyd obniża albuminurię u pacjentów z chorobą nerek.

Działanie farmakodynamiczne

Insulina icodec/semaglutyd

Wpływ skojarzenia insuliny icodec i semaglutydu na farmakodynamikę insuliny icodec/semaglutydu nie był badany w klinicznym badaniu farmakologicznym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność insuliny icodec/semaglutydu oceniano w trzech międzynarodowych, randomizowanych, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie badaniach klinicznych fazy III prowadzonych w grupach równoległych. W trzech badaniach klinicznych (COMBINE 1-3) głównym celem była ocena kontroli glikemii mierzonej zmianą wartości HbA1c od punktu wyjściowego do tygodnia 52. Badania te przeprowadzono w różnych populacjach pacjentów z cukrzycą typu 2, definiowanych przez wcześniejsze leczenie przeciwcukrzycowe. Leki porównawcze obejmowały podawaną raz w tygodniu insulinę icodec (COMBINE 1), semaglutyd podawany podskórnie w dawce 1 mg (COMBINE 2) oraz schemat baza-bolus składający się z insuliny glargine 100 jednostek/ml i insuliny aspart (COMBINE 3).

We wszystkich badaniach klinicznych fazy IIIa dawka początkowa insuliny icodec/semaglutydu wynosiła 40 dawek jednostkowych (co odpowiada 40 jednostkom insuliny icodec i 0,114 mg semaglutydu), a dawki dostosowywano raz w tygodniu w zakresie +/- 10 dawek jednostkowych zgodnie ze schematem dostosowywania (patrz Tabela 2).

Tabela 2: Schemat dostosowywania dawki insuliny icodec/semaglutydu w badaniach

Poniżej przedstawiono właściwości farmakokinetyczne insuliny icodec/semaglutydu lub podano, że przedstawione dane dotyczą podawania samej insuliny icodec lub semaglutydu.

Profil farmakokinetyczny insuliny icodec/semaglutydu jest zgodny ze schematem dawkowania raz w tygodniu, a kliniczne stężenie insuliny icodec i semaglutydu w stanie równowagi występuje po 3-4 tygodniach podawania raz w tygodniu.

Wpływ ADA nie jest uważany za klinicznie istotny dla farmakokinetyki semaglutydu lub insuliny icodec.

Wchłanianie

W klinicznych badaniach farmakologicznych całkowita ekspozycja (względna biodostępność) insuliny icodec i semaglutydu nie została zmieniona w klinicznie istotny sposób w przypadku podawania insuliny icodec/semaglutydu w porównaniu z oddzielnym podawaniem insuliny icodec i semaglutydu.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w szacowanym maksymalnym stężeniu i czasie do maksymalnego stężenia insuliny icodec po podaniu insuliny icodec/semaglutydu i oddzielnym podaniu insuliny icodec.

Maksymalne stężenie semaglutydu było większe (maksymalnie 2-krotnie po podaniu pojedynczej dawki i oszacowane jako 1,5-krotnie w stanie równowagi), a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia występował wcześniej po podaniu insuliny icodec/semaglutydu w porównaniu z oddzielnym podaniem semaglutydu.

Dystrybucja

Insulina icodec i semaglutyd w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (> 99% w obu przypadkach). Metabolizm

Rozpad insuliny icodec przebiega podobnie do rozpadu insuliny ludzkiej; wszystkie powstające metabolity są nieaktywne.

Semaglutyd jest intensywnie metabolizowany na drodze proteolitycznego rozkładu szkieletu peptydowego z następczą beta-oksydacją łańcucha bocznego kwasu tłuszczowego. Przypuszcza się, że w metabolizmie semaglutydu uczestniczy enzym obojętna endopeptydaza (NEP).

Eliminacja

Okres półtrwania insuliny icodec i semaglutydu w fazie eliminacji wynosi około 1 tygodnia po podaniu podskórnym.

W badaniu klinicznym obejmującym podskórne podanie pojedynczej dawki znakowanego radioizotopem semaglutydu stwierdzono, że semaglutyd był wydalany głównie z moczem i kałem; około 2/3 było wydalane z moczem, a około 1/3 - z kałem. Około 3% dawki było wydalane z moczem jako semaglutyd niezmieniony. U pacjentów z cukrzycą typu 2 klirens semaglutydu wynosił około 0,05 l/h. Przy okresie półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 1 tydzień, semaglutyd powinien pozostawać w krążeniu przez około 5 tygodni po podaniu ostatniej dawki.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja na insulinę icodec zwiększa się proporcjonalnie do dawki insuliny icodec/semaglutydu w badanym zakresie dawek (40-350 jednostek). Ekspozycja na semaglutyd zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki insuliny icodec/semaglutydu w badanym zakresie dawek (0,1‑1 mg).

Szczególne grupy pacjentów

Wiek, płeć i pochodzenie etniczne

Wiek (22–87 lat), płeć, rasa (biała, czarna lub Afroamerykanie, Chińczycy, Japończycy i inni pochodzenia azjatyckiego) i pochodzenie etniczne (latynoamerykańskie lub latynoskie, nielatynoamerykańskie lub nielatynoskie) nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę insuliny icodec/semaglutydu w oparciu o wyniki analizy farmakokinetyki populacji.

Zaburzenia czynności nerek

Ogólnie, na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki, właściwości farmakokinetyczne insuliny icodec i semaglutydu po podaniu insuliny icodec/semaglutydu są zachowane i nie ma klinicznie istotnej różnicy pomiędzy uczestnikami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, chociaż doświadczenia u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym są ograniczone.

Insulina icodec

Nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych insuliny icodec między uczestnikami zdrowymi a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek.

Semaglutyd

Zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Wykazano to po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 0,5 mg semaglutydu pacjentom z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentom dializowanym) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Wykazano to również w przypadku pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniem czynności nerek na podstawie danych z badań klinicznych fazy IIIa, chociaż doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym było ograniczone.

Zaburzenia czynności wątroby

Insulina icodec

Nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych insuliny icodec między uczestnikami zdrowymi a pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby.

Semaglutyd

Zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na ekspozycję na semaglutyd. Farmakokinetykę semaglutydu oceniano u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby (pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, w badaniu klinicznym obejmującym podskórne podanie semaglutydu w pojedynczej dawce 0,5 mg.

Dane niekliniczne dotyczące insuliny icodec/semaglutydu, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają szczególnego wpływu na bezpieczeństwo dla człowieka.

Insulina icodec

Dane niekliniczne dotyczące pojedynczego składnika, insuliny icodec, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego wpływu na bezpieczeństwo dla człowieka. Stosunek potencjału mitogenicznego do metabolicznego dla insuliny icodec jest podobny jak dla insuliny ludzkiej.

Semaglutyd

Dane niekliniczne dotyczące pojedynczego składnika, semaglutydu, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego wpływu na bezpieczeństwo dla człowieka.

W wyniku działania produktów leczniczych z grupy agonistów receptora GLP-1 u gryzoni obserwowano niegroźne dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. W trwających dwa lata badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy semaglutyd w dawkach powodujących istotną klinicznie ekspozycję wywoływał guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. Nie zaobserwowano występowania żadnych innych guzów związanych z leczeniem. Guzy wywodzące się z komórek C u gryzoni są wynikiem niegenotoksycznego, swoistego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Znaczenie tego mechanizmu u ludzi uważa się za niewielkie, lecz nie można wykluczyć go całkowicie.

W badaniach płodności u szczurów semaglutyd nie wpływał na reprodukcyjność ani płodność samców. U samic przy dawkach powodujących zmniejszenie masy ciała matki stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie skrócenie fazy ciałka żółtego (owulacji).

W badaniach dotyczących rozwoju zarodkowo-płodowego szczurów semaglutyd wykazywał działanie embriotoksyczne przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja klinicznie istotna. Semaglutyd powodował znaczne zmniejszenie masy ciała matki oraz zmniejszenie przeżywalności i wzrostu zarodków.

U płodów obserwowano ciężkie deformacje szkieletowe i trzewne, w tym wpływ na kości długie, żebra, kręgi, ogon, naczynia krwionośne i komory mózgu. Wyniki oceny mechanistycznej wskazują, że mechanizm embriotoksyczności obejmował zachodzące za pośrednictwem receptorów GLP-1 zaburzenie podaży substancji odżywczych do zarodka poprzez szczurzy pęcherzyk żółtkowy.

Ze względu na różnice w anatomii i czynności pęcherzyka żółtkowego między poszczególnymi gatunkami oraz ze względu na brak ekspresji receptora GLP-1 w pęcherzyku żółtkowym u naczelnych innych niż ludzie, uznaje się za mało prawdopodobne, że opisywany mechanizm może mieć znaczenie u ludzi. Jednakże, nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu semaglutydu na płód.

W badaniach dotyczących szkodliwego wpływu semaglutydu na reprodukcję królików i makaków (ang. cynomolgus monkeys), stwierdzono zwiększony odsetek poronień i nieznacznie zwiększoną częstość nieprawidłowości rozwoju płodu przy klinicznie istotnej ekspozycji na semaglutyd.

Te obserwacje były zbieżne ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki, wynoszącym do 16%. Nie wiadomo, czy obserwowane skutki miały związek ze zmniejszonym spożyciem pokarmów przez matkę poprzez bezpośredni wpływ GLP-1.

Dokonano oceny wzrostu i rozwoju pourodzeniowego makaków. Stwierdzono nieznacznie mniejsze rozmiary potomstwa przy urodzeniu, jednak w okresie karmienia piersią różnice ulegały zatarciu.

U młodych szczurów semaglutyd powodował opóźnienie dojrzewania płciowego zarówno u samców, jak i u samic. Obserwowane opóźnienia nie miały wpływu na płodność i zdolność do reprodukcji żadnej z płci, ani na zdolność utrzymania ciąży u samic.

Produkt leczniczy Kyinsu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Zdolność pacjenta do koncentracji i reagowania może być upośledzona w wyniku wystąpienia hipoglikemii lub hiperglikemii, lub na przykład w wyniku upośledzenia widzenia. Może to stwarzać zagrożenie w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn).

Pacjenci muszą zostać poinformowani o sposobie zapobiegania hipoglikemii podczas kierowania pojazdami. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo nasilone albo nie występują lub u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć, czy możliwe jest prowadzenie pojazdów.

Cynku octan Glicerol (E 422) Fenol Metakrezol Sodu chlorek

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) (E 524) Kwas solny (do dostosowania pH) (E 507)

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Nie wolno dodawać produktu leczniczego Kyinsu do płynów infuzyjnych.

Okres ważności

3 lata.

Okres ważności po pierwszym otwarciu wstrzykiwacza

Po pierwszym otwarciu lub jako doraźny zapas: przechowywać przez maksymalnie:

• 6 tygodni (Kyinsu (700 jednostek + 2 mg)/ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

  (0,43 ml));

• 8 tygodni (Kyinsu (700 jednostek + 2 mg)/ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

  (1,5 ml i 1 ml)).

Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C. Można przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C).

W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na wstrzykiwacz.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przed pierwszym otwarciem

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C).

Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego.

W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. Po pierwszym otwarciu lub jako doraźny zapas

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu,

0,43 ml, 1 ml lub 1,5 ml roztworu we wkładzie (szkło typu I) wyposażonym w tłok (chlorobutyl) i laminowany gumowy korek (bromobutyl) w wielodawkowym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu, polioksometylenu, kopolimeru poliwęglanu-akrylonitrylo-butadieno-styrenu i kopolimeru akrylonitrylo-butadieno-styrenu.

Wstrzykiwacz jest przeznaczony do stosowania z jednorazowymi igłami o grubości 30G, 31G oraz 32G i długości do 8 mm.

Obudowa wstrzykiwacza ma kolor zielony, etykieta wstrzykiwacza ma kolor różowy, a na niebieskim polu podana jest moc produktu. Opakowanie zewnętrzne ma kolor różowy, a moc produktu leczniczego jest podana na niebieskim polu.

Wielkości opakowań

Kyinsu wstrzykiwacz zawierający 300 jednostek insuliny icodec i 0,86 mg semaglutydu w 0,43 ml roztworu

• 1 wstrzykiwacz bez igieł.

• 1 wstrzykiwacz i 6 jednorazowych igieł NovoFine Plus.

Kyinsu wstrzykiwacz zawierający 700 jednostek insuliny icodec i 2 mg semaglutydu w 1 ml roztworu

• 1 wstrzykiwacz bez igieł.

• 1 wstrzykiwacz i 9 jednorazowych igieł NovoFine Plus.

Kyinsu wstrzykiwacz zawierający 1050 jednostek insuliny icodec i 3 mg semaglutydu w 1,5 ml roztworu

• 1 wstrzykiwacz bez igieł.

• 1 wstrzykiwacz i 9 jednorazowych igieł NovoFine Plus.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Ten produkt leczniczy może być stosowany tylko przez jedną osobę.

Nie wolno stosować produktu leczniczego Kyinsu, jeśli roztwór nie jest przejrzysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny.

Nie wolno stosować produktu leczniczego Kyinsu, jeśli został zamrożony. Zawsze przed każdym wstrzyknięciem należy założyć nową igłę.

Igły nie mogą być używane wielokrotnie. Igły należy wyrzucić natychmiast po użyciu.

W przypadku zablokowania się igły, pacjent musi postępować zgodnie z instrukcją użycia zamieszczoną na końcu ulotki dla pacjenta.

Szczegółowa instrukcja użycia, patrz koniec ulotki dla pacjenta.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.