KORJUNY

Produkt leczniczy Korjuny jest wskazany do dootrzewnowego leczenia wodobrzusza nowotworowego u osób dorosłych z rakami EpCAM-pozytywnymi (EpCAM – ang. epithelial cellular adhesion molecule, cząsteczka adhezyjna komórek nabłonkowych), które nie kwalifikują się do dalszego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego.

Produkt leczniczy Korjuny musi być podawany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Badanie w kierunku EpCAM

Należy ocenić status EpCAM-pozytywny (≥400 komórek wykazujących obecność EpCAM/10 ⁶ zanalizowanych komórek wodobrzusza) za pomocą posiadającego oznakowanie CE testu IVD o odpowiednim przeznaczeniu. Jeżeli posiadający oznakowanie CE test IVD nie jest dostępny, należy zastosować inny zatwierdzony test.

Dawkowanie

Przed infuzją dootrzewnową zaleca się zastosowanie leków używanych do leczenia zapobiegawczego objawów uwalniania cytokin, w tym leków przeciwbólowych, przeciwgorączkowych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Działania niepożądane związane z użyciem katumaksomabu należy leczyć zgodnie ze wskazaniami medycznymi i z obowiązującym standardem opieki.

Schemat dawkowania produktu leczniczego Korjuny obejmuje 4 infuzje dootrzewnowe wymienione w Tabeli 1.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nadwrażliwość na białka gryzoni [szczurze i (lub) mysie].

Produktu leczniczego Korjuny nie wolno podawać jako bolusa ani w żaden inny sposób niż dootrzewnowo.

Objawy związane z uwalnianiem cytokin (ang. cytokine release related symptoms, CRS)

Ponieważ uwalnianie cytokin prozapalnych i cytotoksycznych jest inicjowane poprzez wiązanie katumaksomabu z komórkami odpornościowymi i nowotworowymi, w trakcie podawania i po podawaniu katumaksomabu zgłaszano objawy kliniczne związane z uwalnianiem cytokin, w tym przypadki gorączki, niedociśnienia, objawów zaburzeń żołądkowo-jelitowych, bólu głowy, bólu mięśni, bólu stawów, tachykardii, dreszczy, objawów ze strony układu oddechowego, objawów skórnych i zmęczenia.

Pomimo premedykacji u pacjentów może wystąpić powyżej opisany zespół CRS o nasileniu do stopnia 4. Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zwrócili się o pomoc lekarską, jeżeli w jakimkolwiek momencie wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe CRS. CRS należy leczyć zgodnie ze wskazaniami medycznymi i z obowiązującym standardem opieki.

Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (ang. Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS)

Podczas leczenia i po leczeniu katumaksomabem zaobserwowano pojedyncze przypadki wystąpienia SIRS (z równoczesną gorączką, zwiększeniem częstości akcji serca i częstości oddechów oraz nieprawidłową liczbą leukocytów). Pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zwrócili się o pomoc lekarską, jeżeli w jakimkolwiek momencie wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SIRS. SIRS należy leczyć zgodnie ze wskazaniami medycznymi i z obowiązującym standardem opieki.

Ostre zakażenia

Nie jest zalecane podawanie katumaksomabu w przypadku obecności czynników zakłócających pracę układu immunologicznego, w szczególności ostrych zakażeń. Przed podaniem oraz po podaniu produktu leczniczego Korjuny pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych zakażenia i odpowiednio leczeni.

Choroby wpływające na stan hemodynamiczny pacjentów

Właściwe postępowanie medyczne w zakresie drenażu płynu puchlinowego jest warunkiem koniecznym leczenia produktem leczniczym Korjuny, niezbędnym do zapewnienia stabilnej czynności układu krążenia i nerek. Musi ono obejmować przynajmniej drenaż płynu puchlinowego aż do zatrzymania spontanicznego przepływu lub ustąpienia objawów.

Przed każdą infuzją produktu leczniczego Korjuny należy ocenić objętość krwi, stężenie białek we krwi, ciśnienie tętnicze, tętno i czynność nerek. Przed każdą infuzją produktu leczniczego Korjuny konieczne jest wyleczenie takich stanów, jak hipowolemia, hipoproteinemia, niedociśnienie, dekompensacja krążenia oraz ostre zaburzenia czynności nerek.

Czynność wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. W badaniach klinicznych po infuzjach katumaksomabu obserwowano przejściowe podwyższenie parametrów dotyczących wątroby, które następnie poprawiły się u większości pacjentów tuż po zakończeniu ostatniej infuzji katumaksomabu. W rzadkich przypadkach może wystąpić uszkodzenie wątroby wywołane katumaksomabem (ang. catumaxomab-drug induced liver injury, DILI) lub zapalenie wątroby, co może prowadzić do niewydolności wątroby, a nawet zgonu. Pacjentów leczonych produktem leczniczym Korjuny należy ściśle monitorować pod kątem objawów klinicznie istotnego podwyższenia parametrów wątrobowych.

Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i (lub) z przynajmniej 70% objętości wątroby zajętej przerzutami i (lub) zakrzepicą lub niedrożnością żyły wrotnej. Leczenie takich pacjentów katumaksomabem należy brać pod uwagę tylko po dokładnej ocenie korzyści do ryzyka.

Zaburzenia czynności nerek

Katumaksomab nie jest eliminowany przez nerki. Nie badano pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Leczenie takich pacjentów produktem leczniczym Korjuny należy brać pod uwagę tylko po dokładnej ocenie korzyści do ryzyka.

Bóle brzucha

Bóle brzucha często zgłaszano jako działanie niepożądane. Ten przemijający efekt jest uważany częściowo za następstwo dootrzewnowej drogi podania.

Monitorowanie

Po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Korjuny zalecana jest odpowiednia obserwacja pacjenta pod ścisłym nadzorem lekarza przez co najmniej 24 godziny po pierwszej infuzji produktu leczniczego Korjuny oraz przez co najmniej 6 godzin po kolejnych infuzjach.

Stan sprawności ogólnej i wskaźnik masy ciała BMI

W kluczowym badaniu IP-REM-AC-01 nie badano pacjentów ze stanem ogólnym według skali Karnofsky’ego < 60 i z BMI < 17 lub > 40 kg/m ². Leczenie tych pacjentów produktem leczniczym Korjuny leży w gestii lekarza.

Karta pacjenta

Lekarz przepisujący produkt musi omówić z pacjentem ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego Korjuny. Należy przekazać pacjentowi Kartę pacjenta i poinstruować, aby nosił ją zawsze przy sobie. Karta pacjenta opisuje typowe objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS i SIRS oraz zawiera instrukcje dotyczące tego, kiedy pacjent powinien zwrócić się o pomoc lekarską.

Substancja pomocnicza

Ten produkt zawiera 21,6 mikrograma polisorbatu 80 w każdej ampułko-strzykawce Korjuny 10 mikrogramów i 108 mikrogramów polisorbatu 80 w każdej ampułko-strzykawce Korjuny 50 mikrogramów. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej dawce, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Ilość sodu podawana w jednej infuzji jest większa niż ilość zawarta w produkcie leczniczym ze względu na rozcieńczenie koncentratu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Dodatkowe 500 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań podaje się przed każdym podaniem produktu leczniczego Korjuny, a 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań podaje się równolegle z każdym podaniem produktu leczniczego Korjuny.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były gorączka (62%), bóle brzucha (42%), nudności (41%) i wymioty (38%). Najcięższe działania niepożądane to zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i niewydolność wątroby.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanej analizy bezpieczeństwa obejmującej 11 badań, w tym 4 badania z udziałem pacjentów z wodobrzuszem nowotworowym i 7 badań z udziałem pacjentów z różnymi innymi nowotworami. Obejmują one dane z randomizowanego, kontrolowanego głównego okresu z kluczowego badania IP-REM-AC-01. Spośród 517 pacjentów ujętych w analizie 293 pacjentów otrzymało katumaksomab dootrzewnowo w postaci 6-godzinnej infuzji, a 224 pacjentów otrzymało katumaksomab dootrzewnowo w postaci 3-godzinnej infuzji.

W Tabeli 2 działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstość występowania jest określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane są wymienione według nasilenia w porządku malejącym.

Tabela 2Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących leczenie

katumaksomabem

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* Terminy działań niepożądanych oznaczone gwiazdką zostały ujęte ze względu na włączenie badań n=7 we wskazaniach innych niż wodobrzusze nowotworowe (np. u pacjentów z nowotworem poddawanych zabiegowi chirurgicznemu i śródoperacyjnemu podawaniu katumaksomabu).

** n=7 przypadków zespołu uwalniania cytokin (CRS) zostało zgłoszonych specjalnie jako terminy związane z tym działaniem niepożądanym u 6 z 517 pacjentów, z których każdy był leczony katumaksomabem w 11 badaniach uwzględnionych w analizie (kategoria częstości „często”). Jednak częstość występowania CRS przedstawiona w powyższej tabeli opiera się na retrospektywnej, opartej na algorytmach analizie CRS, która została wykorzystana w kluczowym badaniu IP-REM-AC-01, w którym algorytm uwzględniał diagnozę CRS, a także kombinację objawów, takich jak gorączka, niedociśnienie, objawy zaburzeń żołądkowo-jelitowych, ból głowy, ból mięśni, ból stawów, tachykardia, dreszcze, objawy ze strony układu oddechowego, objawy skórne i zmęczenie.

*** n=3 przypadki cytolitycznego zapalenia wątroby zgłoszono u 3 pacjentów; jednak 2 przypadki miały nasilenie łagodne, jeden umiarkowane, a wszystkie 3 przypadki oceniono jako nieciężkie.

**** n=5 przypadków niewydolności wątroby zgłoszono u 3 pacjentów; wszystkie przypadki miały nasilenie umiarkowane i zostały ocenione jako nieciężkie. W większości tych przypadków było to podwyższenie wartości laboratoryjnych w odniesieniu do wątroby/przewodów żółciowych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół uwalniania cytokin

Zespół uwalniania cytokin (CRS), zidentyfikowany na podstawie wystąpienia objawów typowych dla CRS (gorączka, niedociśnienie, objawy zaburzeń żołądkowo-jelitowych, ból głowy, ból mięśni, ból stawów, tachykardia, dreszcze, objawy ze strony układu oddechowego, objawy skórne i zmęczenie) w ścisłym związku czasowym (gorączka i co najmniej 2 dodatkowe działania niepożądane w ciągu 4 dni). W czasie przeprowadzania badania kluczowego u 72% pacjentów przyjmujących katumaksomab (ISS2) wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane zaliczane do typowych objawów CRS w trakcie infuzji katumaksomabu lub w ciągu 1 dnia po jej zakończeniu. Ponieważ analiza była wysoce nieprecyzyjna, dane z badania kluczowego zostały ponownie przeanalizowane zgodnie z algorytmem opartym na aktualnych definicjach i wytycznych dotyczących CRS. Na podstawie tej ponownej analizy CRS wystąpiło u 23% pacjentów leczonych katumaksomabem w głównym okresie badania lub w okresie badania w układzie naprzemiennym kluczowego badania klinicznego fazy II/III.

W większości przypadków CRS miało nasilenie stopnia 1. lub 2. według skali CTCAE. Na 41 podejrzewanych przypadków CRS 3 miało nasilenie stopnia 1., 27 nasilenie stopnia 2., 10 nasilenie stopnia 3., a 1 nasilenie stopnia 4. Objawy uwalniania cytokiny można złagodzić lub ich uniknąć, stosując premedykację.

Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS)

SIRS (z towarzyszącą gorączką, zwiększoną częstością akcji serca i oddechów oraz nieprawidłową liczbą leukocytów) zgłoszono u 2 z 203 pacjentów przyjmujących katumaksomab w badaniu kluczowym (157 w głównym okresie badania, 46 po przejściu z grupy kontrolnej do grupy katumaksomabu). U obu pacjentów zespół SIRS miał nasilenie 4. stopnia, wymagał hospitalizacji /przedłużenia hospitalizacji i doprowadził do przerwania leczenia.

Bóle brzucha

U 38,9% pacjentów w głównym okresie badania w badaniu kluczowym zgłaszano bóle brzucha jako działanie niepożądane, z czego u 8,9% pacjentów osiągnęły one nasilenie stopnia 3. lub wyższe, ale ustąpiły po leczeniu objawowym

Wartości laboratoryjne dla prób wątrobowych

Po podaniu katumaksomabu często obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej [AlAT], aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], fosfatazy alkalicznej [ALP], gamma-glutamylotransferazy [GGT]) oraz stężenia bilirubiny całkowitej. Ogólnie rzecz biorąc, zmiany w parametrach laboratoryjnych nie były istotne klinicznie i w większości przypadków powracały do wartości wyjściowej po zakończeniu leczenia. W kluczowym badaniu klinicznym fazy II/III u 12 (5,6%) pacjentów leczonych katumaksomabem wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT >3 × górna granica normy (GGN) w połączeniu ze stężeniem bilirubiny >2 × GGN. U 2 z 12 pacjentów wartości nadal rosły po zakończeniu infuzji, natomiast u 10 z 12 pacjentów zwiększone wartości były odwracalne i wykazywały tendencję do poprawy krótko po ostatniej infuzji katumaksomabu. Dalszą diagnostykę lub leczenie należy rozważyć tylko w przypadku klinicznie istotnego lub utrzymującego się zwiększenia wartości.

Czas trwania infuzji

Dostępne są dane z 3-godzinnej infuzji katumaksomabu w badaniach nad wodobrzuszem nowotworowym oraz w badaniach innych wskazań onkologicznych, głównie raka jajnika i raka żołądka. Profil bezpieczeństwa katumaksomabu w 3-godzinnym i 6-godzinnym czasie infuzji jest zasadniczo porównywalny pod względem charakteru, częstości i nasilenia działań niepożądanych. W przypadku 3-godzinnego podawania obserwowano zwiększoną częstość występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak dreszcze i niedociśnienie (stopnia 1. lub 2.), biegunka (wszystkie stopnie), zmęczenie (stopnia 1. lub 2.), niedokrwistość (wszystkie stopnie) i wysięk opłucnowy (stopnia 1. lub 2.).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Kobiety w wieku rozrodczym

Nie zaleca się stosowania produktu Korjuny u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania katumaksomabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. Nie zaleca się stosowania produktu Korjuny w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy katumaksomab i (lub) metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu Korjuny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu katumaksomabu na płodność.

Objawy

Większe planowane dawki katumaksomabu oceniano w badaniach zwiększania dawki, aż do pojedynczych cykli leczenia katumaksomabem w dawkach 10-20-50-200-200 mikrogramów. Ogólnie rzecz biorąc, działania obserwowane przy dawkach katumaksomabu wyższych niż proponowana dawka odpowiadały znanym działaniom niepożądanym związanym z podawaniem katumaksomabu i jego mechanizmem działania. Wartości laboratoryjne, w szczególności zmiany parametrów wątroby, wykazywały przejściowe podwyższenia, które były zależne od dawki i wykazywały tendencję do występowania razem.

Leczenie

Brak dostępnej odtrutki dla katumaksomabu. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie objawowe według uznania lekarza.

1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami, kod ATC: L01FX03

Mechanizm działania

Katumaksomab jest trójfunkcyjnym szczurzym-mysim hybrydowym przeciwciałem monoklonalnym, skierowanym swoiście przeciw antygenowi cząsteczki adhezyjnej komórek nabłonkowych (EpCAM) i antygenowi CD3.

W większości rodzajów nowotworów, szczególnie złośliwych nowotworów nabłonkowych, następuje ekspresja antygenu EpCAM. Ekspresja CD3 następuje na dojrzałych limfocytach T jako element receptora limfocytów T. Trzecie funkcjonalne miejsce wiązania w rejonie Fc katumaksomabu umożliwia interakcję z pomocniczymi komórkami odpornościowymi poprzez receptory Fc-gamma. Ze względu na właściwości wiązania katumaksomabu komórki nowotworowe, limfocyty T i pomocnicze komórki odpornościowe znacznie się do siebie zbliżają. W związku z tym indukowana jest wspólna odpowiedź immunologiczna przeciw komórkom nowotworowym, obejmująca różne mechanizmy działania, takie jak aktywacja limfocytów T, pośredniczone przez limfocyty T zabijanie komórek przez szlak perforynowo-granzymowy, cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC), cytotoksyczność zależna od dopełniacza (ang. complement-dependent cytotoxicity, CDC) i fagocytoza. Prowadzi to do zniszczenia komórek nowotworowych w jamie otrzewnowej, eliminując w ten sposób główną przyczynę wodobrzusza nowotworowego.

Działanie farmakodynamiczne

Aktywność przeciwnowotworową katumaksomabu wykazano in vitro oraz in vivo. Skuteczne, pośredniczone przez katumaksomab zabijanie komórek nowotworowych in vitro obserwowano dla komórek docelowych z małą i dużą ekspresją antygenu EpCAM, niezależnie od rodzaju nowotworu pierwotnego. Aktywność przeciwnowotworową katumaksomabu in vivo potwierdzono na immunologicznie upośledzonym mysim modelu raka jajnika, w którym rozwój nowotworu był opóźniony przez dootrzewnowe leczenie katumaksomabem i ludzkimi komórkami jednojądrzastymi krwi obwodowej.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność katumaksomabu oceniano w jednym badaniu klinicznym fazy II/III. Do tego badania klinicznego nie włączono pacjentów rasy innej niż biała.

IP-REM-AC-01

Kluczowe, w dwóch grupach, randomizowane, prowadzone metodą otwartej próby badanie kliniczne fazy II/III z udziałem 258 pacjentów z objawowym wodobrzuszem nowotworowym wywołanym przez raki EpCAM-pozytywne, z których 170 było przydzielonych losowo do leczenia katumaksomabem. Obecność komórek EpCAM-pozytywnych w płynie puchlinowym oznaczano za pomocą testu immunohistochemicznego (IHC). Pacjenci kwalifikowali się do włączenia do badania, jeśli płyn puchlinowy zawierał ≥400 komórek EpCAM-pozytywnych/10 ⁶ analizowanych komórek wodobrzusza. W badaniu tym porównywano paracentezę i katumaksomab wobec samej paracentezy (grupa kontrolna).

Katumaksomab stosowano u pacjentów, u których standardowe leczenie nie było dostępne lub nie było już możliwe i których stan ogólny według skali Karnofsky’ego wynosił przynajmniej 60.

Katumaksomab podawano w czterech infuzjach dootrzewnowych w zwiększających się dawkach 10, 20, 50 i 150 mikrogramów odpowiednio w dniu 0., 3., 7. i 10. W dniach infuzji (dzień 0., 3., 7., 10.) pacjenci byli hospitalizowani przez co najmniej 24 godziny.

Spośród losowo dobranych pacjentów (n=258) 79% stanowiły kobiety (100% w podgrupie raka jajnika, 59% pacjentek w podgrupie raka innego niż rak jajnika). Średni wiek wynosił 58,5 roku w podgrupie raka jajnika i 58,8 roku w podgrupie raka innego niż rak jajnika. Pacjenci rasy białej stanowili ogółem 99% pacjentów. Najczęstszym typem nowotworu w podgrupie raka innego niż rak jajnika był rak żołądka (51%), a następnie rak piersi (10%); inne typy nowotworów (okrężnicy, trzustki, płuc, błony śluzowej macicy, inne) występowały pojedynczo u <10% pacjentów w podgrupie raka innego niż rak jajnika.

W tym badaniu pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas przeżycia bez punkcji w randomizowanym, kontrolowanym głównym okresie badania, który był złożonym punktem końcowym zdefiniowanym jako czas do pierwszej konieczności punkcji terapeutycznej wodobrzusza lub do zgonu, w zależności od tego, co wystąpiło pierwsze. Wyniki dla czasu przeżycia bez punkcji przedstawiono w Tabeli 3. Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez punkcji przedstawiono na Rysunku 1.

Tabela 3. Wyniki skuteczności (czas przeżycia bez punkcji) badania IP-REM-AC-01

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Obserwacja pacjentów, którzy ukończyli badanie w zaplanowanym terminie bez punkcji terapeutycznej, jest ucięta w dniu zaplanowanego zakończenia badania. Obserwacja pacjentów, którzy przerwali badanie po randomizacji, ale przed punktem końcowym, którym był czas przeżycia bez punkcji lub zgon, jest ucięta w dniu przedwczesnego przerwania leczenia.

HR: Współczynnik ryzyka, PuFS: czas przeżycia bez punkcji

Rysunek 1 Krzywe Kaplana-Meiera określające czas przeżycia bez punkcji w badaniu IP-REM-AC-01

Rak jajnika

Leczenie:

Czas (dni) do zdarzenia Katumaksomab (N = 85)

Grupa kontrolna (N = 44)

Szacowane prawdopodobieństwo czasu przeżycia bez punkcji (%)

Rak inny niż rak jajnika

Czas (dni) do zdarzenia

Leczenie: Katumaksomab (N = 85) Grupa kontrolna (N = 44)

Szacowane prawdopodobieństwo czasu przeżycia bez punkcji (%)

W porównaniu z samą paracentezą (grupa kontrolna) leczenie paracentezą i katumaksomabem pacjentów z wodobrzuszem nowotworowym na podłożu raków EpCAM-pozytywnych wydłużało czas przeżycia bez punkcji od 11 do 48 dni u pacjentów z rakiem jajnika oraz od 14 do 30 dni u pacjentów z rakiem innym niż rak jajnika.

Po zakończeniu głównego okresu badania pacjentów nadal obserwowano do końca ich życia, w celu oceny całkowitego czasu przeżycia. Pacjenci otrzymujący paracentezę (grupa kontrolna) mogli przejść do grupy z paracentezą i katumaksomabem po zakończeniu głównego okresu badania. Niemniej jednak pomimo przejścia pacjenci ci byli liczeni jako pacjenci kontrolni. Nie stwierdzono pogorszenia pod względem całkowitego czasu przeżycia u pacjentów otrzymujących paracentezę i katumaksomab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi paracentezę (Tabela 4).

Tabela 4. Całkowity czas przeżycia w badaniu IP-REM-AC-01

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

¹ Pacjenci, którzy zmienili leczenie, byli liczeni jako pacjenci kontrolni pomimo przejścia na leczenie paracentezą i katumaksomabem; stanowiło to 45 z 88 (51%) pacjentów w grupie kontrolnej.

Immunogenność

Indukcja przeciwciał przeciwko katumaksomabowi jest wewnętrznym efektem przeciwciał monoklonalnych gryzoni. Dane dotyczące katumaksomabu pochodzące z kluczowego badania wykazują, że <10% pacjentów miało wynik pozytywny na przeciwciała przeciw katumaksomabowi przed czwartą infuzją.

Przeciwciała przeciw katumaksomabowi były obecne u 95% pacjentów miesiąc po ostatniej infuzji katumaksomabu.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Korjuny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wodobrzusza nowotworowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz).

Farmakokinetykę katumaksomabu w trakcie infuzji i po czterech infuzjach dootrzewnowych 10, 20, 50 i 150 mikrogramów katumaksomabu w 6-godzinnej infuzji badano w specjalnym badaniu z udziałem 13 pacjentów z objawowym wodobrzuszem nowotworowym na podłożu raków EpCAM-pozytywnych.

Stężenie katumaksomabu było wykrywalne w płynie puchlinowym i w osoczu. Stężenie zwiększało się wraz z liczbą infuzji i podawanych dawek u większości pacjentów. Stężenie w osoczu zwykle zmniejszało się po osiągnięciu wartości maksymalnej po każdej dawce.

Wchłanianie

Katumaksomab podaje się drogą dootrzewnową, dzięki czemu jest on natychmiast dostępny w docelowym miejscu komórek nowotworowych w jamie otrzewnowej.

Dystrybucja

Po infuzji dootrzewnowej katumaksomab jest dystrybuowany w płynie puchlinowym jako miejscu działania. Średnia i mediana C _max dla płynu puchlinowego wynosiły odpowiednio 7122 i 3270 pg/ml. Po podaniu dootrzewnowym i związaniu z komórkami docelowymi w jamie otrzewnowej resztkowy katumaksomab dociera do krążenia ogólnoustrojowego w nienaruszonej postaci. Średnia geometryczna C _max w osoczu wynosiła 0,5 ng/ml (zakres od 0 do 2,3), a średnia geometryczna AUC w osoczu wynosiła 1,7 dnia* ng/ml (zakres < LLOQ (dolna granica oznaczalności) do 13,5).

Zmienność stężeń katumaksomabu w wodobrzuszu i osoczu u poszczególnych pacjentów była wysoka ze względu na różną objętość wodobrzusza i obciążenie komórek nowotworowych w jamie otrzewnowej.

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i eliminacja katumaksomabu są podobne do endogennej IgG, tj. przede wszystkim poprzez katabolizm proteolityczny w całym organizmie. Nie polega on głównie na eliminacji przez nerki i wątrobę.

W przypadku katumaksomabu ogólnoustrojowego, tj. resztkowego (niezwiązanego z celem) katumaksomabu, który przedostał się do krążenia z jamy otrzewnowej, średnia geometryczna pozornego końcowego okresu półtrwania fazy eliminacji w osoczu (t _1/2 ) wynosiła 2,5 dnia (przedział od 0,7 do 17,5).

Szczególne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono badań.

Podawanie katumaksomabu zwierzętom nie prowadziło do żadnych nieprawidłowych oznak lub związanej z produktem toksyczności ostrej ani nietolerancji miejscowej w miejscu wstrzyknięcia i (lub) infuzji. Wnioski te mają jednak ograniczoną wartość ze względu na dużą swoistość gatunkową katumaksomabu.

Nie przeprowadzono badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego ani toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój.

1. DANE FARMACEUTYCZNE

Produkt leczniczy Korjuny wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Pacjentom, u których występują objawy związane z infuzją, należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, aż do ustąpienia objawów.

Sodu cytrynian (E331)

Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Polisorbat 80 (E433)

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Okres ważności

2 lata

Po rozcieńczeniu

Przygotowany roztwór do infuzji zachowuje fizyczną i chemiczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C oraz przez 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy użyć natychmiast. W przypadku nieużycia produktu od razu za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania produktu odpowiada użytkownik, zaś czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu,

Ampułko-strzykawka (szkło typu I, silikonowane) z korkiem (guma bromobutylowa) i systemem luer-lock (polipropylen silikonowany i poliwęglan) z wieczkiem (guma bromobutylowa). Dołączona jest również kaniula.

Korjuny 10 mikrogramów koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Ampułko-strzykawka zawiera 0,1 ml koncentratu do sporządzania roztworu i jest zapakowana do pudełka z niebieskim kodem barwnym.

Wielkość opakowania: 3 ampułko-strzykawki i 5 kaniuli

Korjuny 50 mikrogramów koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Ampułko-strzykawka zawiera 0,5 ml koncentratu do sporządzania roztworu i jest zapakowana do pudełka z czerwonym kodem barwnym.

Wielkość opakowania: 4 ampułko-strzykawki i 5 kaniuli

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

Materiały i wyposażenie wymagane do rozcieńczenia i podania produktu leczniczego Korjuny:

• roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań

• strzykawki polipropylenowe 50 ml

• wieczko do strzykawek polipropylenowych 50 ml

• polietylenowe przewody perfuzyjne o średnicy wewnętrznej 1 mm i długości 150 cm

• poliwęglanowe zawory infuzyjne/łączniki rozgałęzione

• cewniki poliuretanowe z powłoką silikonową

• precyzyjna pompa perfuzyjna Rozcieńczenie przed podaniem

Produkt leczniczy Korjuny powinien być przygotowany przez fachowy personel medyczny przy użyciu odpowiedniej techniki aseptycznej Powierzchnia zewnętrzna ampułko-strzykawki nie jest sterylna.

• Pobrać wymienioną w Tabeli 5 objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań przy użyciu strzykawki 50 ml.

• Zachować dodatkowo przynajmniej 3 ml buforu powietrznego w strzykawce 50 ml.

• Sprawdzić wzrokowo ampułko-strzykawki produktu leczniczego Korjuny o wymaganej mocy wymienionej w Tabeli 5 pod kątem obecności ciał obcych lub przebarwień.

• Trzymając ampułko-strzykawkę z końcówką zwróconą do góry, delikatnie zdjąć wieczko. Nie

  przekręcać ani nie obracać wieczka.

• Na ampułko-strzykawkę nałożyć dołączoną kaniulę i usunąć osłonkę kaniuli. Do każdej strzykawki należy używać nowej kaniuli.

• Włożyć kaniulę przez otwór strzykawki 50 ml, tak by kaniula była zanurzona w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (Rysunek 2).

Nie wkłuwać ampułko-strzykawki Korjuny bezpośrednio w skórę pacjenta.

• Wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki do roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

• Nie wolno odciągać tłoka w celu przepłukania ampułko-strzykawki, aby uniknąć skażenia i zapewnić pobranie prawidłowej objętości.

• Na podstawie Tabeli 5 powtórzyć poprzednie kroki w celu wstrzyknięcia zawartości wymaganej liczby ampułko-strzykawek do strzykawki o pojemności 50 ml.

• Zamknąć strzykawkę 50 ml wieczkiem i delikatnie nią wstrząsnąć w celu wymieszania roztworu.

• Po zdjęciu wieczka usunąć pęcherzyki powietrza ze strzykawki 50 ml.

• Na strzykawkę 50 ml należy nakleić czerwoną zrywaną nalepkę, przyklejoną na wewnętrznej stronie zamknięcia pudełka, z tekstem „Rozcieńczony Korjuny. Tylko do podania dootrzewnowego.” należy nakleić na strzykawkę 50 ml. Jest to środek ostrożności w celu zapewnienia, że produkt leczniczy Korjuny będzie podawany wyłącznie w infuzji drogą dootrzewnową.

• Włożyć strzykawkę 50 ml do pompy infuzyjnej.

Tabela 5 Liczba ampułko-strzykawek i objętości potrzebnych do przygotowania roztworu Korjuny do infuzji dootrzewnowej

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.