Jayempi

Produkt leczniczy Jayempi jest przeznaczony do podawania doustnego i wymaga przed podaniem dawki redyspersji przez wstrząsanie.

W celu odmierzenia zalecanej dawki w mililitrach w opakowaniu znajdują się dwie strzykawki doustne o pojemnościach 3 ml i 10 ml. Strzykawki doustne są wyskalowane odpowiednio z podziałką co 0,1 ml (1 mg) i 0,25 ml (2,5 mg).

Personel medyczny powinien poinformować pacjenta lub opiekuna o tym, którą strzykawkę należy stosować, aby zapewnić podanie właściwej objętości leku.

U osób dorosłych, które nie mają trudności z przełykaniem, odpowiedniejsze i dogodniejsze mogą być stałe doustne postacie produktu.

Produkt leczniczy Jayempi należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub wypiciem mleka bądź 2 godziny po posiłku lub wypiciu mleka.

Po przyjęciu każdej dawki należy wypić wodę, aby mieć pewność, że do żołądka zawsze trafia cała podana dawka.

Środki ostrożności do podjęcia przed przygotowaniem lub podaniem produktu

Każda osoba mająca styczność z produktem leczniczym Jayempi powinna umyć ręce przed podaniem i po podaniu dawki. Aby zmniejszyć ryzyko ekspozycji, rodzice i opiekunowie powinni używać jednorazowych rękawiczek podczas podawania produktu Jayempi.

Należy unikać kontaktu ze skórą i z błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu produktu Jayempi ze skórą lub z błonami śluzowymi należy niezwłocznie i dokładnie umyć skażone miejsce wodą z mydłem. Rozlany płyn należy natychmiast wytrzeć.

Kobiety w ciąży, planujące zajście w ciążę lub karmiące piersią nie powinny mieć kontaktu z produktem Jayempi.

1 ml zawiesiny zawiera 10 mg azatiopryny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

1 ml zawiesiny zawiera 1,5 mg sodu benzoesanu (E211).

Szczepionki

Działanie immunosupresyjne azatiopryny może powodować występowanie nietypowych, potencjalnie szkodliwych odpowiedzi na żywe szczepionki. Dlatego też zaleca się, aby do upływu co najmniej 3 miesięcy od zakończenia leczenia azatiopryną nie podawać pacjentom jakichkolwiek żywych szczepionek.

Pacjentów poddawanych immunosupresji nie należy szczepić żywymi szczepionkami, ponieważ u takich osób występuje ryzyko pojawienia się zakażeń wskutek podania żywych szczepionek.

Prawdopodobne jest wystąpienie zmniejszonej odpowiedzi immunologicznej na szczepionki inaktywowane lub toksoidowe. Działanie takie zaobserwowano w przypadku szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, podawanej pacjentom leczonym skojarzeniem azatiopryny i kortykosteroidów. W związku z tym należy zawsze sprawdzać powodzenie zaszczepienia przez oznaczenie miana przeciwciał.

W małym badaniu klinicznym stwierdzono, że stosowane standardowo w leczeniu dawki azatiopryny nie mają szkodliwego wpływu na odpowiedź immunologiczną na poliwalentną szczepionkę przeciw pneumokokom (co oceniano na podstawie średniego stężenia swoistych przeciwciał przeciwko otoczce).

Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na azatioprynę

Rybawiryna

Rybawiryna hamuje enzym dehydrogenazę monofosforanu inozyny (IMPDH), co prowadzi do zmniejszenia powstawania aktywnych nukleotydów 6-tioguaninowych. Zgłaszano przypadki ciężkiej mielosupresji po jednoczesnym podaniu azatiopryny i rybawiryny, dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków.

Leki cytostatyczne/mielosupresyjne

Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania cytostatycznych produktów leczniczych lub produktów leczniczych, które mogą mieć działanie mielosupresyjne, takich jak penicylamina. Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne na temat interakcji azatiopryny z trimetoprymem/sulfametoksazolem, prowadzących do wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych.

Zgłaszano przypadki sugerujące powstawanie zaburzeń hematologicznych w związku z jednoczesnym podaniem azatiopryny i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE).

Sugerowano, że cymetydyna i indometacyna mogą mieć działanie mielosupresyjne, które może być nasilone przez jednoczesne podawanie azatiopryny.

Allopurynol, oksypurynol, tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej

Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co powoduje zmniejszenie konwersji aktywnego biologicznie kwasu 6-tioinozynowego do nieaktywnego biologicznie kwasu 6-tiomoczowego. W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu i (lub) tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do jednej czwartej dawki początkowej. U pacjentów leczonych jednocześnie azatiopryną i allopurynolem zgłaszano przypadki zgonów.

Zgodnie z danymi nieklinicznymi inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat, mogą wydłużać czas działania azatiopryny, co może prowadzić do nadmiernej supresji szpiku kostnego. Nie zaleca się ich jednoczesnego podawania, ponieważ dane pozwalające określić odpowiednie zmniejszenie dawki azatiopryny są niewystarczające.

Pochodne aminosalicylanów

Dane z badań in vitro oraz in vivo wskazują na to, że pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna) hamują enzym TPMT. W związku z tym należy rozważyć zastosowanie mniejszych dawek azatiopryny, jeśli jest ona podawana jednocześnie z pochodnymi aminosalicylanów.

Metotreksat

Metotreksat podawany doustnie w dawce 20 mg/m ² pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny o mniej więcej 31%, a metotreksat podawany dożylnie w dawce 2 albo 5 mg/m ² pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny odpowiednio o 69% i 93%. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania azatiopryny i metotreksatu w dużych dawkach należy dostosować dawkę, tak by utrzymać odpowiednią liczbę białych krwinek.

Infliksymab

Zaobserwowano interakcję między azatiopryną i infliksymabem. U pacjentów otrzymujących ciągłe leczenie azatiopryną wystąpiło przemijające zwiększenie stężenia nukleotydów tioguaniny (aktywnego metabolitu azatiopryny) oraz zmniejszenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po wlewie infliksymabu, która powróciła do poprzedniego poziomu po 3 miesiącach.

Wpływ azatiopryny na jednocześnie podawane produkty lecznicze

Leki przeciwzakrzepowe

Opisywano zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego warfaryny w przypadku jej jednoczesnego stosowania z azatiopryną.

Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe

Istnieją dowody kliniczne na antagonistyczne działanie azatiopryny wobec niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie. Dane doświadczalne potwierdzają, że azatiopryna odwraca blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną zastosowaniem leków niedepolaryzujących, oraz wykazują, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową powstającą na skutek zastosowania leków depolaryzujących.

• Nadwrażliwość na substancję czynną (azatioprynę), 6-merkaptopurynę (metabolit azatiopryny) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Przyjęcie żywej szczepionki, zwłaszcza szczepionki Bacillus Calmette-Guérin (BCG), szczepionki przeciwko odrze, śwince i różyczce (ang. measles, mumps and rubella, MMR), szczepionki przeciwko ospie prawdziwej, żółtej gorączce.

• Karmienie piersią.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: zahamowanie czynności szpiku kostnego (najczęściej przejawiające się jako leukopenia i małopłytkowość) oraz zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne po stosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.

Najcięższe działania niepożądane występują zazwyczaj rzadko do bardzo rzadko i należą do nich: zagrażające życiu uszkodzenie wątroby, nowotwory, w tym wątrobowo-śledzionowy chłoniak T-komórkowy, nadwrażliwość, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna martwica naskórka.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Poniżej wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Pacjenci przyjmujący azatioprynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zwłaszcza kortykosteroidami, wykazywali zwiększoną podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie lub atypowe zakażenia ospą wietrzną, półpaścem i innymi patogenami zakaźnymi.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, zwłaszcza u agresywnie leczonych pacjentów po przeszczepach, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka nieziarniczego i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka skóry (czerniaka i nieczerniaka), mięsaków (Kaposiego i nie-Kaposiego) oraz raka in situ szyjki macicy. Należy stosować możliwie najmniejsze dawki leków immunosupresyjnych. Zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów stosujących leki immunosupresyjne, w porównaniu z ogółem populacji, wydaje się przynajmniej częściowo związane z samą chorobą.

Rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (czasami z towarzyszącymi zaburzeniami chromosomalnymi).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Najczęstszym działaniem niepożądanym azatiopryny jest zależne od dawki, zwykle odwracalne zahamowanie czynności szpiku kostnego, najczęściej przejawiające się jako leukopenia, ale czasem także jako małopłytkowość i niedokrwistość, rzadziej jako agranulocytoza, pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna.

Występują one zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do mielosupresji, takich jak pacjenci z niedoborem TPMT i zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także u pacjentów, u których nie udało się zmniejszyć dawki azatiopryny podczas jednoczesnego leczenia allopurynolem.

W związku z leczeniem azatiopryną występowały odwracalna, zależna od dawki makrocytoza i zwiększenie stężenia hemoglobiny w krwinkach czerwonych. Obserwowano także zmiany megaloblastyczne w szpiku kostnym, ale ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytroidalnego są rzadkie.

Zaburzenia układu immunologicznego

Po podaniu azatiopryny opisywano sporadyczne występowanie kilku różnych zespołów klinicznych, które wydają się być idiosynkratycznymi objawami nadwrażliwości. Objawami klinicznymi są: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunka, gorączka, dreszcze, wykwity skórne, rumień guzowaty, zapalenie naczyń, bóle mięśni, bóle stawów, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności serca, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby i cholestaza. W wielu przypadkach związek z azatiopryną potwierdzało wystąpienie objawów po ponownym zastosowaniu leku.

Reakcje nadwrażliwości i inne znaczne, leżące u ich podstaw zmiany patologiczne mogły przyczynić się do bardzo rzadko zgłaszanych zgonów.

Natychmiastowe przerwanie leczenia azatiopryną i zapewnienie, jeśli to konieczne, wspomagania krążenia w wielu przypadkach prowadziło do wyzdrowienia. Po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na azatioprynę należy dokładnie, indywidualnie ocenić potrzebę jej dalszego podawania.

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia żołądka i jelit występują głównie w postaci nudności po doustnym przyjęciu azatiopryny. U niewielkiej liczby pacjentów po pierwszym podaniu azatiopryny występowały nudności. W celu zmniejszenia nasilenia nudności dawkę produktu leczniczego należy przyjmować po posiłku.

U pacjentów leczonych azatiopryną, zwłaszcza u pacjentów po przeszczepie nerki oraz u pacjentów ze zdiagnozowanymi nieswoistymi zapaleniami jelit, zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Trudno jest powiązać zapalenie trzustki z podaniem jednego, konkretnego produktu leczniczego, choć ponowne zastosowanie azatiopryny potwierdziło w niektórych przypadkach występowanie związku z leczeniem.

U pacjentów po przeszczepach otrzymujących leczenie immunosupresyjne zgłaszano ciężkie powikłania, w tym zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków i perforację jelita grubego. Nie ustalono jednak jednoznacznie związku przyczynowo-skutkowego, a pewien wpływ na wystąpienie takich powikłań mogą mieć stosowane w dużych dawkach kortykosteroidy.

U pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit leczonych azatiopryną zgłaszano występowanie ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownej ekspozycji na produkt leczniczy. W przypadku jakiegokolwiek zaostrzenia objawów u takich pacjentów należy rozważyć możliwy związek przyczynowo-skutkowy z leczeniem azatiopryną.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Sporadycznie zgłaszano przypadki cholestazy i pogorszenia czynności wątroby zależnych od dawki i występujących podczas leczenia azatiopryną; zwykle ustępowały one po przerwaniu leczenia. Mogą być związane z obrazem reakcji nadwrażliwości.

Opisywano występowanie rzadkich, lecz zagrażających życiu przypadków uszkodzenia wątroby, związanych z przewlekłym podawaniem azatiopryny. W badaniach histologicznych stwierdzano uszkodzenie zatok żylnych wątroby, prosowate wylewy krwawe, chorobę zarostową żył i guzkowy przerost regeneracyjny. W niektórych przypadkach przerwanie stosowania azatiopryny powodowało chwilową lub trwałą poprawę obrazu histologicznego wątroby oraz objawów.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

W przypadku stosowania azatiopryny zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu opisywano występowanie łysienia. W wielu przypadkach stan ten ustępował samoistnie mimo kontynuowania leczenia. Związek między łysieniem a stosowaniem leczenia azatiopryną wciąż jest niejasny.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym

Podczas leczenia azatiopryną zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować antykoncepcję. W okresie leczenia i do upływu 6 miesięcy od jego zakończenia mężczyźni nie powinni płodzić dziecka. Dotyczy to także pacjentek ze zmniejszoną płodnością z powodu przewlekłej mocznicy, ponieważ po przeszczepie zaburzenia płodności zwykle mijają.

Opisy przypadków wskazują, że w czasie leczenia azatiopryną wkładki domaciczne (ang. intrauterine devices, IUD) (spirala lub miedziana wkładka w kształcie litery T) są nieskuteczne. Dlatego należy zalecić pacjentom stosowanie innych lub dodatkowych metod antykoncepcji.

Ciąża

W badaniach na zwierzętach na skutek stosowania azatiopryny obserwowano występowanie wad rozwojowych. W badaniach na zwierzętach azatiopryna miała działanie teratogenne i embriotoksyczne. Istnieją sprzeczne doniesienia dotyczące działania teratogennego azatiopryny u ludzi. Azatioprynę w czasie ciąży należy stosować wyłącznie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka.

Wiadomo, że znaczne ilości azatiopryny i jej metabolitów przenikają przez łożysko i worek owodniowy, a wobec tego są przenoszone z matki na płód.

U wielu noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę w czasie ciąży, zgłaszano zmiany w obrazie krwi (leukopenię i (lub) małopłytkowość). W czasie ciąży zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie parametrów hematologicznych u matki.

U noworodków po ekspozycji na skojarzenie azatiopryny i prednizonu w macicy wykrywano okresowe osłabienie odpowiedzi immunologicznej. Zgłaszano przypadki wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu, przedwczesnych porodów i niskiej masy urodzeniowej w związku ze stosowaniem azatiopryny, zwłaszcza w skojarzeniu z kortykosteroidami. Ponadto dostępne są dane dotyczące samoistnych poronień po ekspozycji zarówno matki, jak i ojca.

Wykazano występowanie zanikających z czasem zaburzeń chromosomalnych w limfocytach u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami nie obserwowano występowania ewidentnych fizycznych skutków takich zaburzeń u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną.

W związku ze stosowaniem azatiopryny zgłaszano sporadycznie cholestazę ciążową. Wczesne rozpoznanie i przerwanie stosowania azatiopryny może zminimalizować wpływ na płód. Należy jednak przeprowadzić dokładną ocenę korzyści dla matki i wpływu na płód, jeśli potwierdzono cholestazę ciążową.

Karmienie piersią

6-merkaptopuryna, będąca aktywnym metabolitem azatiopryny, została zidentyfikowana w siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną. Produkt Jayempi jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Jeśli nie można uniknąć leczenia azatiopryną, należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie są dostępne dane przedkliniczne ani kliniczne na temat potencjalnego wpływu azatiopryny na płodność u mężczyzn i kobiet.

Objawy

Najczęstszym objawem przedawkowania azatiopryny jest mielosupresja z zaburzeniami liczby krwinek, których maksymalne nasilenie może wystąpić po 9 do 14 dniach. Głównymi objawami mielosupresji są: owrzodzenia jamy ustnej i gardła, zasinienia, gorączka o nieznanej etiologii i niewyjaśnione zakażenia.

Ponadto mogą wystąpić samoistne krwawienie oraz znaczne zmęczenie. Objawy takie częściej występują w przypadku długotrwałego, łagodnego przedawkowania niż w przypadku pojedynczego, znacznego przedawkowania.

Opisywano przypadek pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 7,5 g azatiopryny. Ostre objawy obejmowały nudności, wymioty i biegunkę, po których wystąpiły umiarkowana leukopenia i łagodne zaburzenia czynności wątroby. Powrót do zdrowia przebiegał bez następstw.

Postępowanie

Ponieważ nie jest dostępna swoista odtrutka, należy ściśle monitorować obraz krwi, jeśli to konieczne wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe i dokonać przetoczenia krwi.

W przypadku przedawkowania aktywne przeciwdziałanie (np. zastosowanie węgla aktywnego) prawdopodobnie okaże się skuteczne, jeśli zostanie zastosowane w ciągu 60 minut od spożycia.

Azatiopryna częściowo podlega dializie. Niemniej jednak korzyści z dializy u pacjentów, którzy przedawkowali azatioprynę, są nieznane.

Zawiesina doustna

Żółta, lepka zawiesina

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX01

Mechanizm działania

Azatiopryna to nieaktywny prolek 6-merkaptopuryny (6-MP) działającej jako antagonista puryny, ale wymagającej wychwytu do komórki i anabolizmu wewnątrzkomórkowego do nukleotydów tioguaninowych (TGN) w celu wywierania działania immunosupresyjnego. TGN i inne metabolity (np. rybonukleotydy 6-metylomerkaptopurynowe) hamują syntezę puryny de novo i wzajemne przemiany nukleotydów purynowych. TGN są również włączane do kwasów nukleinowych, co przyczynia się do immunosupresyjnego działania produktu leczniczego.

Inne potencjalne mechanizmy działania azatiopryny obejmują:

- hamowanie szeregu szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, co zapobiega proliferacji komórek uczestniczących w powstawaniu odpowiedzi odpornościowej (limfocyty B i T) oraz znosi ich aktywność

Ze względu na ten mechanizm działanie lecznicze azatiopryny może występować dopiero po upływie kilku tygodni, a nawet miesięcy leczenia.

W odróżnieniu od 6-MP nie określono jednoznacznie aktywności 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazolu, będącego metabolitem azatiopryny. W porównaniu z 6-MP wydaje się jednak, że wpływa on na aktywność azatiopryny w różnych układach.

Skuteczność kliniczna

W kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów z miastenią azatiopryna (2,5 mg/kg mc. na dobę) w skojarzeniu z prednizolonem działała o wiele korzystniej w porównaniu z prednizolonem i placebo w kontekście niepowodzenia leczenia. Ponadto po 15 miesiącach możliwe było zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu. Po 36 miesiącach 63% pacjentów w grupie azatiopryny nie wymagało dalszego stosowania glikokortykosteroidu w porównaniu z tylko 20% w grupie placebo.

Wchłanianie

Wchłanianie azatiopryny jest niepełne i zmienne. Średnia bezwzględna biodostępność 6-MP po podaniu azatiopryny w dawce 50 mg wynosi 47% (zakres: 27-80%). Stopień wchłaniania azatiopryny w całym przewodzie pokarmowym, w tym w żołądku, jelicie czczym i kątnicy, jest zbliżony. Stopień wchłaniania 6-MP po zastosowaniu azatiopryny zmienia się jednak w zależności od miejsca wchłaniania — najwyższe wartości osiąga w jelicie czczym, a następnie w żołądku i kątnicy.

W porównawczym badaniu biodostępności z udziałem zdrowych ochotników dorosłych (n = 29) wykazano, że azatiopryna w dawce 50 mg w postaci zawiesiny doustnej jest biorównoważna referencyjnej tabletce 50 mg pod względem AUC, ale nie Cmax. Średnia wartość (90% CI) Cmax w przypadku zawiesiny doustnej była o 12% (93-135%) większa od wartości w przypadku tabletki, chociaż zakres obserwowanych wartości Cmax był mniej więcej taki sam w przypadku zawiesiny doustnej i tabletki i wynosił odpowiednio 5,7-40,0 oraz 4,4-39,5 ng/ml.

Chociaż nie badano interakcji z pokarmem, przeprowadzono badania farmakokinetyki 6-merkaptopuryny, które mają znaczenie także w przypadku azatiopryny. Średnia względna biodostępność 6-merkaptopuryny była o mniej więcej 26% mniejsza po podaniu z pokarmem i mlekiem w porównaniu z przyjęciem na czczo.

6-merkaptopuryna jest niestabilna w mleku ze względu na obecność oksydazy ksantynowej (30% rozkład w ciągu 30 minut) (patrz „Metabolizm”). Azatioprynę należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub wypiciem mleka lub 2 godziny po posiłku lub wypiciu mleka.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Nie ma korelacji między stężeniami azatiopryny i 6-merkaptopuryny w osoczu a skutecznością terapeutyczną lub toksycznością azatiopryny.

Dystrybucja

Azatiopryna ulega szybkiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji azatiopryny w stanie stacjonarnym (Vdss) jest nieznana. Średnia (±SD) pozorna Vdss 6-MP wynosi 0,9 (±0,8) l/kg, chociaż wartość ta jest prawdopodobnie za mała, gdyż 6-MP jest metabolizowana w całym organizmie, a nie tylko w wątrobie.

Około 30% azatiopryny wiąże się z białkami osocza.

Azatiopryna i jej metabolity przenikają do ośrodkowego układu nerwowego. Stężenie 6-MP w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu dożylnym lub doustnym jest małe lub pomijalne.

Metabolizm

Azatiopryna jest w warunkach in vivo szybko metabolizowana przez S-transferazę glutationową do metabolitów: 6-MP oraz 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazolu. 6-MP szybko przenika przez błony komórkowe i jest w znacznym stopniu metabolizowana w licznych, wieloetapowych procesach metabolicznych z wytworzeniem aktywnych i nieaktywnych metabolitów, przy czym żaden enzym nie wykazuje w tych procesach głównej aktywności. Ze względu na złożoność metabolizmu wszystkich przypadków braku skuteczności lub mielosupresji nie da się wyjaśnić jako związanych z hamowaniem pojedynczego enzymu. Główne enzymy odpowiedzialne za metabolizm 6-MP i jej metabolitów to: polimorficzny enzym metylotransferaza tiopurynowa, oksydaza ksantynowa, dehydrogenaza monofosforanu inozyny (IMPDH) oraz fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa (HPRT). Inne enzymy uczestniczące w powstawaniu aktywnych i nieaktywnych metabolitów to: syntetaza monofosforanu guanozyny (GMPS, która powoduje powstawanie TGN) oraz pirofosfataza trójfosforanu inozyny (ITPaza).

Azatiopryna jest również metabolizowana przez oksydazę aldehydową do postaci prawdopodobnie aktywnej 8-hydroksyazatiopryny. Ponadto w kolejnych procesach metabolicznych powstają różne nieaktywne metabolity.

Istnieją dowody, że polimorfizm w genach kodujących różne układy enzymatyczne uczestniczące w metabolizmie azatiopryny może pozwolić przewidywać działania niepożądane w związku z leczeniem azatiopryną.

Metylotransferaza tiopurynowa (TPMT)

Aktywność TPMT jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia nukleotydów tioguaninowych będących pochodną 6-merkaptopuryny w krwinkach czerwonych, przy czym wyższe stężenia nukleotydów tioguaninowych powodują większe zmniejszenie liczby krwinek białych i neutrofili. U osób z niedoborem TPMT występują bardzo wysokie, cytotoksyczne stężenia TGN.

Za pomocą genotypowania można ustalić wzór alleli u pacjenta. Obecnie za zmniejszenie aktywności TPMT u 95% osób odpowiadają trzy allele: TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C.

U około 0,3% (1:300) pacjentów występują dwa niefunkcjonalny allele (niedobór homozygotyczny) genu TPMT, a aktywność enzymu jest minimalna lub niewykrywalna. U około 10% pacjentów występuje jeden niefunkcjonalny allel TPMT (heterozygoty), co prowadzi do małej lub średniej aktywności TPMT, podczas gdy u 90% osób występują normalna aktywność TPMT z dwoma funkcjonalnymi allelami. W przypadku grupy około 2% osób może to też skutkować bardzo dużą aktywnością TPMT. Fenotypowanie pozwala określić ilość nukleotydów tiopurynowych lub aktywność TPMT w krwinkach czerwonych, a także dostarczyć innych informacji.

Eliminacja

Okres półtrwania w osoczu wynosi 3 do 5 godzin. Po doustnym podaniu 100 mg ³⁵ S-azatiopryny 50% radioaktywnego związku jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin, a 12% w kale w ciągu 48 godzin. Głównym składnikiem w moczu jest nieaktywny, utleniony metabolit, tj. tiomocznik. Mniej niż 2% jest wydalane z moczem w postaci azatiopryny lub 6-MP. U zdrowych osób azatiopryna jest eliminowana szybko, a całkowity klirens jest większy niż 3 l/min. Nie są dostępne dane na temat eliminacji nerkowej ani okresu półtrwania azatiopryny. Klirens nerkowy 6-MP i okres jej półtrwania wynoszą odpowiednio 191 ml/min/m ² oraz 0,9 godziny.

6-merkaptopurynę wykrywano w siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną (6-merkaptopuryna jest wydalana z mlekiem w stężeniu 3,4-18 ng/ml).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie prowadzono specjalnych badań w grupie osób w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Nie prowadzono specjalnych badań dotyczących stosowania azatiopryny w ogólnej populacji dzieci i młodzieży.

Dzieci z nadwagą

W badaniu klinicznym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych 18 dzieci w wieku 3-14 lat podzielono równo na dwie grupy; kluczowym czynnikiem podziału był stosunek masy ciała do wzrostu większy lub mniejszy od 75. percentyla. Każde dziecko otrzymywało leczenie podtrzymujące 6-MP, a dawkę obliczano na podstawie powierzchni ciała. Średnia wartość AUC (0-∞) w przypadku 6-MP w grupie powyżej 75. percentyla była 2,4 razy mniejsza od wartości w grupie poniżej 75. percentyla.

Dlatego w pewnych okolicznościach u dzieci z nadwagą konieczne jest stosowanie dawek azatiopryny z górnej części zakresu dawkowania oraz dokładne monitorowanie odpowiedzi na leczenie.

Zaburzenia czynności nerek

Badania azatiopryny nie wykazały różnic w farmakokinetyce 6-MP u pacjentów z mocznicą w porównaniu z pacjentami po przeszczepie nerki. Ponieważ rola aktywnych metabolitów azatiopryny w przypadku zaburzeń czynności nerek jest bardzo słabo poznana, należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Azatiopryna i (lub) jej metabolity są usuwane w wyniku hemodializy; podczas 8-godzinnej dializy jest usuwane około 45% radioaktywnych metabolitów.

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby zmieniają metabolizm azatiopryny. Konwersja azatiopryny do aktywnych metabolitów jest ograniczona. Zmniejszona jest jednak eliminacja metabolitów.

Przeprowadzono badanie azatiopryny w grupie pacjentów po przeszczepie nerki. Podzielono ich na trzy grupy: pacjentów bez chorób wątroby, pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bez marskości i pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z marskością wątroby. W badaniu wykazano, że stężenie 6-merkaptopuryny było 1,6-krotnie większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bez marskości i 6-krotnie większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z marskością wątroby w porównaniu z pacjentami bez chorób wątroby. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Toksyczny wpływ na rozrodczość

W badaniach embriotoksyczności azatiopryna wykazywała działanie teratogenne lub powodowała obumieranie zarodków u różnych gatunków zwierząt. U królików dawka 5-15 mg/kg mc. na dobę powodowała wady szkieletu. U myszy i szczurów dawki 1-2 mg/kg mc. na dobę były śmiertelne dla zarodków. Wyniki te wystąpiły przy dawkach podobnych lub większych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.

Mutagenność

Azatiopryna wykazywała działanie mutagenne w wielu badaniach genotoksyczności w warunkach in vitro oraz in vivo.

Rakotwórczość

W długoterminowych badaniach rakotwórczości azatiopryny u myszy i szczurów otrzymujących dawki nawet 2-krotnie większe od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi oraz u myszy z obniżoną odpornością otrzymujących mniejsze dawki obserwowano zwiększoną częstość występowania mięsaków limfatycznych (u myszy) oraz guzów i raków płaskonabłonkowych (u szczurów).

Dane dotyczące młodych zwierząt

Nie prowadzono badań na młodych zwierzętach.

Produkt Jayempi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Sodu benzoesan (E211)

Sukraloza (E955)

Aromat bananowy

Kwas cytrynowy jednowodny

Celuloza mikrokrystaliczna i kroskarmeloza sodowa Guma ksantanowa

Woda oczyszczona

Nie dotyczy.

Okres ważności

2 lata

Po pierwszym otwarciu: 12 tygodni

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce.

200 ml zawiesiny doustnej w butelce ze szkła oranżowego typu III z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci (z HDPE z warstwą wyściełającą ze spienionego polietylenu).

Każde opakowanie zawiera jedną butelkę, łącznik do butelki wykonany z LDPE, strzykawkę do dawkowania doustnego o pojemności 3 ml (z podziałką co 0,1 ml) oraz strzykawkę do dawkowania doustnego o pojemności 10 ml (z podziałką co 0,25 ml).

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Należy zalecić rodzicom, opiekunom i pacjentom, aby przechowywali produkt Jayempi w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. Przypadkowe spożycie może być śmiertelne dla dzieci.

Butelkę należy przechowywać szczelnie zamkniętą, aby zachować integralność produktu i zmniejszyć ryzyko przypadkowego rozlania.

Aby dobrze wymieszać zawiesinę doustną, butelką należy wstrząsnąć.

Usuwanie

Produkt leczniczy Jayempi jest cytotoksyczny. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.