Imcivree

Podanie podskórne.

Setmelanotyd należy podawać we wstrzyknięciu raz na dobę na początku dnia (aby zmaksymalizować ograniczanie uczucia głodu w okresie po przebudzeniu) niezależnie od posiłku.

Setmelanotyd należy podawać podskórnie w brzuch, zmieniając miejsce wstrzykiwania każdego dnia.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci powinni zostać przeszkoleni przez pracownika medycznego w zakresie właściwej techniki wstrzykiwania, co pozwoli ograniczyć ryzyko błędów podczas podawania produktu, takich jak zakłucie się igłą czy podanie niepełnej dawki. Pełne instrukcje dotyczące podawania wraz z ilustracjami zawarto w ulotce dołączonej do opakowania.

Pojemności strzykawek oraz średnice igieł, które należy używać do podawania setmelanotydu przedstawiono w tabeli 12.

Tabela 12. Pojemności strzykawek i średnice igieł do podawania wg dawki setmelanotydu

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Każda fiolka zawiera 10 mg setmelanotydu w 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Substancja pomocnicza o znanym działaniu 1 ml roztworu zawiera 10 mg alkoholu benzylowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych —

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

W badaniach in vitro wykazano, że setmelanotyd ma niski potencjał interakcji farmakokinetycznych związanych z transporterami cytochromu P450 (CYP) i wiązaniem z białkami osocza.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane to: zaburzenia hiperpigmentacyjne (66%), reakcja w miejscu wstrzyknięcia (45%), nudności (36%) oraz ból głowy (19%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych i zgłaszane w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz z częstością według MedDRA, zdefiniowaną jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1000 do <1/100).

Tabela 13. Działania niepożądane

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

^a Termin pogrupowany (pełna lista terminów znajduje się w części „Opis wybranych działań niepożądanych”) ^b Dotyczy tylko mężczyzn ^c Dotyczy tylko kobiet

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały u 45% pacjentów leczonych setmelanotydem. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia były: rumień w miejscu wstrzyknięcia (26%), świąd w miejscu wstrzyknięcia (20%), stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia (15%) i ból w miejscu wstrzyknięcia (15%). Reakcje te miały zwykle charakter łagodny, krótkotrwały, nie ulegały progresji i nie prowadziły do przerwania leczenia. Reakcje związane z wstrzyknięciem obejmują związane z miejscem podania zdarzenia: rumień, świąd, obrzęk, ból, stwardnienie, zasinienie, opuchliznę, krwotok, nadwrażliwość, krwiak, guzek, odbarwienie, podrażnienie, rozgrzanie, hipertrofię, grudki i pokrzywkę.

Zaburzenia hiperpigmentacjne

Ściemnienie skóry obserwowano u 66% pacjentów leczonych setmelanotydem. Występowało ono zwykle 2 do 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia, utrzymywało się w okresie leczenia i ustępowało po przerwaniu leczenia. Takie ściemnienie skóry wynika z mechanizmu działania produktu, tj. stymulacji receptora melanokortyny 1 (MC1). Zaburzenia hiperpigmentacyjne obejmują: przebarwienia skórne, odbarwienia skórne, piegi, plamy soczewicowate, plamy, ostudę, zaburzenie pigmentacji, posłoneczne plamy soczewicowate, plamy skórne typu café au lait, pigmentację paznokci, pigmentację ust, pigmentację języka, przebarwienie dziąseł, odbarwienie dziąseł i pigmentację jamy ustnej.

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności i wymioty zgłaszano odpowiednio u 36% i 17% pacjentów leczonych setmelanotydem. Nudności i wymioty zwykle występowały w momencie rozpoczynania leczenia (w ciągu pierwszego miesiąca), były łagodne i nie prowadziły do przerwania leczenia. Te działania były przejściowe i nie wpływały na codzienne przestrzeganie zaleceń terapeutycznych w zakresie wykonywania wstrzyknięć.

Wzwody

Spontaniczny wzwód i wydłużony czas wzwodu zgłaszano odpowiednio u 14% i 13% pacjentów leczonych setmelanotydem; wśród tych pacjentów nie zgłaszano przypadków priapizmu (wzwodu trwającego ponad 4 godziny), wymagającego natychmiastowej oceny medycznej. To działanie może wynikać ze stymulacji nerwowej receptora melanokortyny 4 (MC4).

Dzieci i młodzież

Łącznie 291 dzieci i młodzież (n = 15 w wieku od 2 do poniżej 6 lat, n = 98 w wieku od 6 do poniżej 12 lat, n = 178 w wieku od 12 do poniżej 18 lat) było eksponowanych na setmelanotyd. Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych były zbliżone u pacjentów dorosłych i dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania setmelanotydu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Podanie setmelanotydu ciężarnym samicom królika powodowało jednak zmniejszenie przyjmowania pokarmu przez matkę, co miało wpływ na zarodek i płód.

Zapobiegawczo nie należy rozpoczynania leczenia produktem IMCIVREE podczas ciąży lub prób zajścia w ciążę, ponieważ spadek masy ciała w trakcie ciąży może powodować uszkodzenie płodu.

Jeśli pacjentka przyjmująca setmelanotyd osiągnęła stabilną masę ciała i zaszła w ciążę, należy rozważyć utrzymanie leczenia setmelanotydem, ponieważ w danych nieklinicznych nie występują żadne dowody na działanie teratogenne. Jeśli pacjentka, której masa ciała wciąż maleje, zaszła w ciążę, należy albo przerwać leczenie setmelanotydem, albo zmniejszyć dawkę produktu, kontrolując jednocześnie zalecany w ciąży przyrost masy ciała. Lekarz prowadzący powinien u pacjentek przyjmujących setmelanotyd dokładnie monitorować masę ciała w czasie ciąży.

Pacjentki w ciąży należy pouczyć o potencjalnych zagrożeniach związanych z alkoholem benzylowym stosowanym jako substancja pomocnicza.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy setmelanotyd przenika do mleka ludzkiego. W badaniu nieklinicznym wykazano, że setmelanotyd przenika do mleka karmiących samic szczura. W osoczu karmionych osesków nie wykryto jednak oznaczalnych ilości setmelanotydu.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też wstrzymać bądź przerwać leczenie produktem IMCIVREE, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Pacjentki karmiące piersią należy pouczyć o potencjalnych zagrożeniach związanych z alkoholem benzylowym stosowanym jako substancja pomocnicza.

Płodność

Nie są dostępne dane dotyczące wpływu setmelanotydu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Objawy przedawkowania setmelanotydu mogą obejmować nudności i wzwód. W przypadku przedawkowania należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające zgodnie z występującymi u pacjenta objawami przedmiotowymi i podmiotowymi. W przypadku przedawkowania należy regularnie — w ciągu 48 godzin bądź tak długo, jak jest to znaczące klinicznie — monitorować ciśnienie krwi i tętno.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań)

Roztwór przejrzysty do nieznacznie opalizującego, bezbarwny do nieznacznie zabarwionego

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otyłości z wyłączeniem preparatów dietetycznych, leki przeciw otyłości działające ośrodkowo, kod ATC: A08AA12

Mechanizm działania

Setmelanotyd jest selektywnym agonistą receptora MC4. Receptory MC4 w mózgu odpowiadają za regulację uczucia głodu, sytości i wydatkowania energii. W przypadku choroby spowodowanej zaburzeniem szlaku receptora MC4 związanej z niewystarczającą aktywacją receptora MC4, uważa się, że setmelanotyd przywraca aktywność szlaku receptora MC4 i zmniejsza uczucie głodu oraz wspomaga utratę masy ciała dzięki zmniejszeniu liczby przyjmowanych kalorii i zwiększeniu wydatkowanej energii.

Działanie farmakodynamiczne

Pigmentacja skóry

Setmelanotyd jest selektywnym agonistą receptora MC4, wykazującym mniejszą aktywność wobec receptora MC1. Receptor MC1 jest eksprymowany na melanocytach, a jego aktywacja prowadzi do gromadzenia się melaniny i nasilenia pigmentacji skóry niezależnie od światła ultrafioletowego.

Immunogenność

Rzadko wykrywano przeciwciała przeciwlekowe (ADA). Natomiast często wykrywano przeciwciała przeciwko alfa-hormonowi stymulującemu melanocyty (alfa-MSH). Dane dotyczące pacjentów z niedoborem POMC, PCSK1 lub LEPR oraz z BBS są ograniczone. Nie zaobserwowano żadnych dowodów na wpływ tych przeciwciał na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nabyta otyłość podwzgórzowa

Badanie 1 (RM-493-040)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność setmelanotydu oceniano w (maksymalnie 70-tygodniowym) randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo z udziałem pacjentów w wieku od 4 lat z rozpoznaniem aHO spowodowanej uszkodzeniem podwzgórza lub upośledzeniem jego czynności (wskaźnik masy ciała [BMI] ≥30 kg/m² u dorosłych; ≥95. percentylu u dzieci).

Analizy skuteczności przeprowadzono u 120 kluczowych pacjentów z aHO. Po 52 tygodniach odnotowano statystycznie istotne i klinicznie znaczące zmniejszenie wartości BMI i wartości wskaźnika BMI z-score względem punktu wyjściowego w przypadku setmelanotydu w porównaniu z placebo (tabela 14 i rycina 1).

Tabela 14. Zmniejszenie BMI od wartości wyjściowej po 52 tygodniach (grupa kluczowa, zestaw do mITT)

Parametr Statystyka Setmelanotyd N=81 Placebo N=39

Średnia zmiana procentowa BMI

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Różnica LSM (SE) -19,83 (2,411) 95% CI w przypadku LSM Różnica -24,55; -15,10 wartość p < 0,0001

Analiza pacjentów, u których doszło do zmniejszenia BMI

Dorośli pacjenci, którzy uzyskali zmniejszenie wartości BMI o ≥5%, lub pacjenci pediatryczni, którzy uzyskali zmniejszenie wartości wskaźnika BMI-z o ≥0,2

Pacjenci, którzy uzyskali zmniejszenie wartości BMI ≥5% od punktu wyjściowego po 52 tygodniach

Szacowany % 95% CI Różnica ryzyka (SE) 95% CI w przypadku różnicy ryzyka wartość p Szacowany % 95% CI Różnica ryzyka (SE) 95% CI w przypadku różnicy ryzyka wartość p 82,73 74,13; 91,33 79,53 70,60; 88,47 20,90 8,01; 33,78 62,53 (7,393) 48,04, 77,02 < 0,0001 10,41 0,75; 20,07 69,07 (6,695) 55,95; 82,19 < 0,0001

Skróty: ANCOVA=analiza kowariancji; CI= przedział ufności; LSM=średnia najmniejszych kwadratów; SD=odchylenie standardowe; mITT = zmodyfikowana analiza zgodna z zamiarem leczenia; SE=błąd standardowy.

Rycina 1. Procentowa zmiana BMI w porównaniu z punktem wyjściowym dla każdej wizyty

Średnia zmiana % BMI od punktu wyjściowego (kohorta kluczowa, zestaw do mITT) Setmelanotyd Placebo Setmelanotyd 95 % CI Placebo 95 % CI Punkt T4 T12 T24 T32 T40 T48 T56 EOT wyjściowy Wizyta

Kwestionariusz dobowego uczucia głodu (11-punktowa skala: 0 = „w ogóle nie głodny”, 10 = „najbardziej głodny”) został wykorzystany do oceny uczucia głodu u pacjentów w wieku od 12 lat, którzy byli w stanie samodzielnie zgłaszać swoje odczucia. Po 52 tygodniach stosowanie setmelanotydu doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego tygodniowego wskaźnika największego/najsilniejszego dobowego uczucia głodu (LSM -2,73 w porównaniu z -1,45; p = 0,0086) oraz średniego dziennego wyniku oceny uczucia głodu (LSM -2,85 w porównaniu z -1,40; p = 0,0016) w porównaniu z placebo. W rozmowach jakościowych, pacjenci w wieku poniżej 12 lat (lub ich opiekunowie) leczeni setmelanotydem konsekwentnie zgłaszali zmniejszenie uczucia głodu.

Leczenie setmelanotydem, oprócz wpływu na utratę masy ciała i uczucie głodu, przyniosło poprawę wskaźników jakości życia, ogólną liczbową poprawę parametrów kardiometabolicznych, takich jak ciśnienie krwi, stężenie lipidów i wskaźniki glikemiczne, a także zmniejszenie obwodu talii w porównaniu placebo.

Niedobór POMC, w tym PCSK1, i niedobór LEPR

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność setmelanotydu w leczeniu niedoboru POMC i LEPR oceniano w dwóch kluczowych badaniach o takiej samej metodyce, prowadzonych przez rok metodą otwartej próby, każdorazowo z prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo okresem wycofania leczenia:

• do badania 2 (RM-493-012) włączano pacjentów w wieku od 6 lat z genetycznie potwierdzonym niedoborem POMC (w tym PCSK1);

• do badania 3 (RM-493-015) włączano pacjentów w wieku od 6 lat z genetycznie potwierdzonym niedoborem LEPR.

W obydwu badaniach u pacjentów dorosłych wartość BMI wynosiła ≥30 kg/m ². Masa ciała u dzieci, zgodnie z siatkami centylowymi, leżała ≥95. percentylu.

Dostosowywanie dawki następowało w okresie od 2 do 12 tygodni, po czym następował 10- tygodniowy otwarty okres leczenia. Pacjenci, u których spadek masy ciała wynosił co najmniej 5 kg (albo co najmniej 5%, jeśli wyjściowa masa ciała wynosiła <100 kg), na zakończenie otwartego okresu leczenia kontynuowali udział w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo okresie wycofania leczenia, trwającym 8 tygodni (4 tygodnie leczenia placebo i 4 tygodnie leczenia setmelanotydem). Po okresie wycofania leczenia u pacjentów ponownie stosowano aktywne leczenie setmelanotydem w dawce terapeutycznej, które trwało do 32 tygodni. 21 pacjentów (10 w badaniu 2 i 11 w badaniu 3) otrzymywało leczenie przez co najmniej rok i zostali ujęci w analizach skuteczności.

Dodatkowe dane uzupełniające zebrano w ramach badania prowadzonego przez badacza i przedłużenia badania.

Badanie 2 (RM-493-012)

W badaniu 2 80% pacjentów z niedoborem POMC spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy, osiągając spadek masy ciała o ≥10% po roku leczenia setmelanotydem, a 50% pacjentów z niedoborem POMC uzyskało zdefiniowaną, znaczącą klinicznie poprawę o ≥25% we wskaźniku uczucia głodu między punktem wyjściowym a pierwszym rokiem (tabela 15).

W badaniu 2 zgłoszono istotne statystycznie i znaczące klinicznie spadki masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi o 25,6%. Zmiany odczuwania głodu oceniano za pomocą kwestionariusza dla pacjenta i opiekuna, uzupełnianego codziennie przez rok przez pacjentów wieku ≥12 lat, ze wskazaniem wartości „najsilniejszego odczuwanego głodu w ciągu ostatnich 24 godzin”. W badaniu 2 zgłoszono istotne statystycznie i znaczące klinicznie spadki tygodniowej średniej dla odczucia głodu w ciągu 24 godzin w porównaniu z wartościami wyjściowymi o 27,1% (tabela 16).

W przypadku wycofania leczenia u pacjentów, u których w 10-tygodniowym otwartym okresie leczenia doszło do spadku masy ciała, następował przyrost tejże masy (rycina 2), a w czasie 4 tygodni leczenia placebo rosła średnia wartość wskaźnika odczuwanego głodu.

Tabela 15. Odsetek pacjentów osiągających spadek masy ciała o co najmniej 10% i odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 25% w dobowym odczuciu głodu od punktu wyjściowego do pierwszego roku w badaniu 2

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Tabela 16. Procentowa zmiana masy ciała i odczuwanego głodu od punktu wyjściowego do pierwszego roku w badaniu 2

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Uwaga: w analizie ujęto pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego, u których przeprowadzono co najmniej jedną ocenę wyjściową i wykazano spadek masy ciała o ≥5 kg (lub o 5%, jeśli wyjściowa masa ciała wynosiła <100 kg) w ciągu 12-tygodniowego otwartego okresu leczenia i którzy przeszli do prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo okresu wycofania leczenia.

¹ Zakres wartości głodu od 0 do 10 na skali zbliżonej do skali Likerta; 0 — całkowity brak uczucia głodu, 10 — najsilniejszy możliwy głód. Wskaźnik odczuwanego głodu zapisywano w dobowym dzienniczku i uśredniano w celu określenia tygodniowej wartości do analizy.

Rycina 2. Procentowa zmiana masy ciała w porównaniu z punktem wyjściowym dla każdej wizyty (badanie 2, N = 9) 0 Badanie 2 (POMC) -5 -10 % zmiany masy ciała -15 -20 -25 -30 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Czas (tygodnie) Badanie 3 (RM-493-015) W badaniu 3 46% pacjentów z niedoborem LEPR spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy, osiągając spadek masy ciała o ≥10% po roku leczenia setmelanotydem, a 73% pacjentów z otyłością z niedoborem LEPR uzyskało zdefiniowaną, znaczącą klinicznie poprawę o ≥25% we wskaźniku uczucia głodu między punktem wyjściowym a pierwszym rokiem (tabela 17).

W badaniu 3 zgłoszono istotne statystycznie i znaczące klinicznie spadki masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi o 12,5%. Zmiany odczuwania głodu oceniano za pomocą kwestionariusza dla pacjenta i opiekuna, uzupełnianego codziennie przez rok przez pacjentów ≥12 lat, ze wskazaniem wartości „najsilniejszego odczuwanego głodu w ciągu ostatnich 24 godzin”. W badaniu 3 zgłoszono istotne statystycznie i znaczące klinicznie spadki tygodniowej średniej dla odczucia głodu w ciągu 24 godzin w porównaniu z wartościami wyjściowymi o 43,7% (tabela 18).

W przypadku wycofania leczenia u pacjentów, u których w 10-tygodniowym otwartym okresie leczenia doszło do spadku masy ciała, następował przyrost tejże masy (rycina 3), a w czasie 4 tygodni leczenia placebo rosła średnia wartość wskaźnika odczuwanego głodu.

Tabela 17. Odsetek pacjentów osiągających spadek masy ciała o co najmniej 10% i odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 25% w dobowym odczuciu głodu od punktu wyjściowego do pierwszego roku w badaniu 3

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Tabela 18. Procentowa zmiana masy ciała i odczuwanego głodu od punktu wyjściowego do pierwszego roku w badaniu 3

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Uwaga: w analizie ujęto pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego, u których przeprowadzono co najmniej jedną ocenę wyjściową i wykazano spadek masy ciała o ≥5 kg (lub o 5%, jeśli wyjściowa masa ciała wynosiła <100 kg) w ciągu 12-tygodniowego otwartego okresu leczenia i którzy przeszli do prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo okresu wycofania leczenia.

¹ Zakres wartości głodu od 0 do 10 na skali zbliżonej do skali Likerta; 0 — całkowity brak uczucia głodu, 10 — najsilniejszy możliwy głód. Wskaźnik odczuwanego głodu zapisywano w dobowym dzienniczku i uśredniano Parametr Statystyka Masa ciała (kg) Wskaźnik głodu ¹ w celu określenia tygodniowej wartości do analizy.

(N = 7) (N = 7)

Rycina 3. Procentowa zmiana masy ciała w porównaniu z punktem wyjściowym dla każdej wizyty (badanie 3, N = 7) 0 Badanie 3 (LEPR) -2 -4 -6 % zmiany masy ciała -8 -10 -12 -14 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Czas (tygodnie)

Zespół Bardeta-Biedla

Badanie 4 (RM-493-023)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność setmelanotydu w leczeniu pacjentów w wieku 6 lat lub starszych z otyłością związaną z BBS oceniano w trwającym jeden rok badaniu klinicznym z 14-tygodniowym okresem kontrolowanym placebo (badanie 4 [RM-493-023]). Do badania włączano pacjentów w wieku 6 lat lub powyżej z BBS. Wartość wskaźnika masy ciała (BMI) u dorosłych pacjentów wynosiła ≥30 kg/m². U dzieci i młodzieży wartość wskaźnika BMI znajdowała się na równi lub powyżej 97. centyla dla wieku i płci według oceny w karcie rozwoju.

Pacjenci zakwalifikowani do badania rozpoczynali 14-tygodniowy, randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo okres leczenia (okres 1), po którym następował trwający 38 tygodni otwarty okres leczenia (okres 2), w którym wszyscy pacjenci otrzymywali setmelanotyd. Aby spełnić warunki zaślepienia w okresie 2, zwiększanie dawki do dawki stałej 3 mg przeprowadzono w ciągu pierwszych 2 tygodni okresu 1 i okresu 2. Trzydziestu dwóch pacjentów otrzymywało leczenie przez co najmniej rok i zostało włączonych do analiz skuteczności.

W badaniu 4 35,7% pacjentów z BBS w wieku ≥12 lat i 46,7% pacjentów z BBS w wieku ≥18 lat spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy uzyskując zmniejszenie masy ciała o ≥10% po pierwszym roku leczenia setmelanotydem (tabela 19). Wpływ setmelanotydu na masę ciała u pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych według oceny badacza był podobny jak u pacjentów bez zaburzeń funkcji poznawczych.

W badaniu 4 ~52-tygodniowe leczenie setmelanotydem skutkowało klinicznie istotnym zmniejszeniem wartości wskaźnika BMI Z-score, co dotyczyło 100% pacjentów z BBS w wieku poniżej 12 lat, przy czym zgodne wyniki obserwowano u pacjentów w wieku od 12 lat do poniżej18 lat. U pacjentów w wieku poniżej18 lat, średnia redukcja wartości wskaźnika BMI z-score w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła 0,75, a średnia redukcja odsetka dla 95. centyla BMI w odniesieniu do wieku i płci w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła 17,3%.

Pacjenci w wieku 12 lat lub powyżej, którzy mogli samodzielnie zgłaszać uczucie głodu, prowadzili dzienniczek, w którym zapisywali swoje dzienne maksymalne uczucie głodu, które następnie oceniano na podstawie kwestionariusza dobowego uczucia głodu, element 2 (ang. Daily Hunger Questionnaire Item 2 ). Uczucie głodu oceniano w skali 11-punktowej od 0 („w ogóle nie głodny”) do 10 („najbardziej głodny”). Dla badania 4 zgłoszono statystycznie istotne i mające kliniczne znaczenie średnie procentowe zmniejszenie wartości wskaźnika największego/najsilniejszego uczucia głodu w stosunku do wartości wyjściowej po 1 roku, które wyniosło 30,5% (tabela 20).

Tabela 19: Masa ciała (kg) – odsetek wszystkich pacjentów, pacjentów z BBS w wieku ≥12 lat i pacjentów z BBS w wieku ≥18 lat, którzy uzyskali zmniejszenie masy ciała o co najmniej 10% w porównaniu z punktem wyjściowym po pierwszym roku leczenia (badanie 4 [cała populacja badania])

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

1 Szacowany %, 95% przedział ufności i p-wartość oparte są na regule Rubina. Wartość p jest jednostronna i porównywana z wartością alfa=0,025.

Tabela 20: Wyniki dobowego uczucia głodu – zmiana w stosunku do punktu wyjściowego po 1 roku u wszystkich pacjentów i pacjentów z BBS w wieku ≥12 lat (badanie 4 [cała populacja badania])

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Punkt czasowy Dane statystyczne Pacjenci w wieku

≥12 lat

p-wartość ¹ 0,0004

Skróty: CI=przedział ufności (ang. Confidence Interval ); Max=maksimum; Min=minimum; SD=odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation ).

1 95% CI i p-wartość oparte są na regule Rubina; p-wartość jest jednostronna.

Uwaga: punkt wyjściowy to ostatnia ocena przed wdrożeniem leczenia setmelanotydem w obydwu badaniach.

Uwaga: kwestionariusz dotyczący dobowego uczucia głodu nie jest stosowany w przypadku pacjentów w wieku <12 lat lub pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych według oceny badacza.

Oprócz wpływu setmelanotydu na masę ciała, odnotowano ogólną liczbową poprawę parametrów kardiometabolicznych, takich jak ciśnienie krwi, poziom lipidów, poziom glukozy we krwi i obwód talii.

Dzieci

Badanie 5 (RM-493-033)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność setmelanotydu w leczeniu pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z otyłością związaną z niedoborem POMC lub LEPR lub z BBS oceniano w trwającym jeden rok badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej (badanie 5 [RM-493-033]). Do badania włączono pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z BMI ≥97. centyla dla wieku i płci według oceny w karcie rozwoju i masą ciała co najmniej 15 kg w punkcie wyjściowym.

Zakwalifikowani pacjenci rozpoczynali udział w badaniu i otrzymywali setmelanotyd. Dwunastu pacjentów zostało włączonych do badania i uwzględnionych w analizach skuteczności. Biorąc pod uwagę schemat badania i małą wielkość próby, wnioski dotyczące skuteczności wymagają starannego rozważenia.

W badaniu 5 85,7% pacjentów z niedoborem POMC lub LEPR i 80,0% pacjentów z BBS spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy, uzyskując zmniejszenie wartości wskaźnika BMI z-score o ≥0,2 po pierwszym roku leczenia setmelanotydem (tabela 21). Średni odsetek zmiany od punktu wyjściowego do tygodnia 52. w zakresie BMI wyniósł -25,597% u pacjentów z niedoborem POMC lub LEPR oraz -9,719% u pacjentów z BBS (tabela 22).

Tabela 21. Wskaźnik BMI z-score – odsetek wszystkich pacjentów, pacjentów z niedoborem POMC lub LEPR, pacjentów z BBS w wieku od 2 do poniżej 6 lat, którzy uzyskali zmniejszenie wartości wskaźnika BMI z-score o co najmniej 0,2 w porównaniu z punktem wyjściowym po pierwszym roku leczenia (badanie 5 [populacja objęta analizą bezpieczeństwa])

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Tabela 22. Procentowa zmiana wartości wskaźnika BMI od punktu wyjściowego do pierwszego roku (badanie 5 [populacja objęta analizą bezpieczeństwa])

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

¹ Dwustronny 95% przedział ufności obliczono przy użyciu rozkładu t-Studenta.

W badaniu 5 ~52-tygodniowe leczenie setmelanotydem skutkowało klinicznie istotnym zmniejszeniem wartości wskaźnika BMI z-score o -5,185 u pacjentów z niedoborem POMC lub LEPR oraz o -1,331 u pacjentów z BBS. Średnia redukcja odsetka dla 95. centyla BMI w odniesieniu do wieku i płci w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła -47,595% u pacjentów z niedoborem POMC lub LEPR oraz -14,462% u pacjentów z BBS.

W badaniach klinicznych 116 pacjentów leczonych setmelanotydem było w wieku od 2 do poniżej 18 lat w punkcie wyjściowym (21 pacjentów z niedoborem POMC, PCSK1 lub LEPR, 33 pacjentów z BBS i 62 pacjentów z aHO). Ogólnie skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u takich młodszych pacjentów wykazywały podobne tendencje jak u badanych starszych pacjentów, z wyraźnie znaczącym spadkiem wartości BMI u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z niedoborem POMC, PCSK1 lub LEPR albo z BBS). U pacjentów jeszcze dojrzewających w okresie badania zaobserwowano trend w kierunku właściwej progresji do pokwitania i zwiększenia wzrostu.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań setmelanotydu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci w leczeniu zaburzeń apetytu i ogólnych zaburzeń odżywiania (stosowanie u dzieci).

W przypadku setmelanotydu średnie wartości Cmax,ss, AUCtau i stężenia minimalnego w stanie stacjonarnym po podawaniu podskórnym dawki 3 mg zdrowym ochotnikom z otyłością (N = 6) raz na dobę przez 12 tygodni wynosiły odpowiednio 37,9 ng/ml, 495 h*ng/ml oraz 6,77 ng/ml. Przy dawkach dobowych 1–3 mg setmelanotydu jego stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu osiągano w ciągu 2 dni. Akumulacja setmelanotydu w krążeniu układowym przy dawkowaniu raz na dobę przez 12 tygodni wynosiła około 30%. W przypadku setmelanotydu wartości AUC i Cmax rosły proporcjonalnie po podaniu podskórnym dawek wielokrotnych w proponowanym zakresie dawkowania (1–3 mg).

Zestaw danych do analizy farmakokinetyki (PK) obejmował 513 uczestników połączonych z 12 badań. Populacja składała się z 330 osób z chorobami spowodowanymi zaburzeniem szlaku receptora MC4, 102 osób z aHO oraz 81 osób, które nie cierpiały ani na choroby spowodowane zaburzeniem szlaku receptora MC4, ani na aHO. U tych uczestników przeprowadzono 8837 obserwacji, z czego 8501 próbek zawierało mierzalne stężenia setmelanotydu. Dane PK pochodziły głównie od 314 osób dorosłych (w wieku od 18 lat; 5332 mierzalne obserwacje) i 122 nastolatków (w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 2258 mierzalnych obserwacji). Zestaw danych obejmował także 64 dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat i 13 dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat.(odpowiednio 778 i 133 mierzalnych obserwacji).

Wchłanianie

Po podskórnym wstrzyknięciu setmelanotydu jego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym rosły powoli, osiągając maksymalne wartości po medianie tmax równej 8,0 godzin od podania dawki.

Bezwzględna biodostępność po podaniu podskórnym setmelanotydu nie była badana u ludzi. Szacunkowe wartości zmienności międzyosobniczej (CV%) z końcowego modelu PK populacyjnej wynosiły 28,6% (CL/F).

Wśród osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek symulacje wykazały nieznaczne wyższą ekspozycję u pacjentów z aHO w porównaniu z pacjentami z innymi chorobami spowodowanymi zaburzeniem szlaku receptora MC4 przy przyjmowaniu tej samej dawki. Niemniej różnica w ekspozycji wynikała głównie z różnic w masie ciała; u pacjentów o tej samej masie ciała ekspozycja na setmelanotyd była zasadniczo taka sama, niezależnie od etiologii choroby.

Dystrybucja

Średnia pozorna objętość dystrybucji setmelanotydu po podawaniu podskórnym 3 mg setmelanotydu raz na dobę została oszacowana na podstawie modelu PK populacyjnej na 75,2 l. Wiązanie setmelanotydu z białkami osocza ludzkiego wynosi 79,1%.

Eksperymenty in vitro wskazują, że setmelanotyd nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ani OCT2.

Dane z badań in vitro wskazują, że bardzo mało prawdopodobne jest, by setmelanotyd był substratem P-gp czy BCRP.

Metabolizm

Nie wydaje się, by setmelanotyd był metabolizowany przez mikrosomy, hepatocyty lub mikrosomy nerek u szczurów, małp i ludzi.

Eliminacja

Skuteczny okres półtrwania setmelanotydu w fazie eliminacji (t½) wynosił około 11 godzin. Całkowity pozorny klirens setmelanotydu w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 3 mg raz na dobę oszacowano na podstawie modelu PK populacyjnej na 7,19 l/h.

Około 39% podanej dawki setmelanotydu ulegało wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24-godzinnego odstępu między dawkami w przypadku podawania podskórnego dawki 3 mg raz na dobę.

Liniowość lub nieliniowość

W przypadku setmelanotydu wartości AUC i Cmax rosły w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki po podaniu podskórnym dawek wielokrotnych w zakresie od 0,5 mg do 7 mg. Szczególne grupy pacjentów

Dzieci

Setmelanotyd badano u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do poniżej 18 lat). Symulacje na podstawie analiz PK populacyjnej sugerują nieznacznie wyższą ekspozycję u pacjentów młodszych (mających niższą masę ciała) i stanowią informacje uzupełniające do określenia schematu dawkowania u pacjentów od 2. roku życia.

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne dane pochodzące z małej próby pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub powyżej) wskazują na brak znaczących zmian w narażeniu na działanie setmelanotydu wraz ze wzrostem wieku. Dane te są jednak zbyt ograniczone, aby można było wyciągać jednoznaczne wnioski.

Zaburzenia czynności nerek

Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała spadek klirensu (CL/F) setmelanotydu o 12%, 26% i 49% u pacjentów z odpowiednio łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Niedobór POMC, w tym PCSK1, niedobór LEPR lub BBS

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnym (szacowany wskaźnik przesączenia kłębuszkowego [eGFR] 60-89 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²). Zaleca się dostosowanie dawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²).

Setmelanotydu nie należy podawać pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m²).

Nabyta otyłość podwzgórzowa

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się dostosowanie dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) lub ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek. Setmelanotydu nie należy podawać pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m²).

Zaburzenia czynności wątroby

Setmelanotyd zachowuje stabilność w hepatocytach ludzi, szczurów i małp, dlatego nie prowadzono badania u pacjentów z zaburzeniam i czynności wątroby. Setmelanotydu nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Masa ciała

W przypadku setmelanotydu wartość CL/F zmieniała się wraz z masą ciała zgodnie ze stałą zależnością allometryczną.

Płeć

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce setmelanotydu w zależności od płci.

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości, płodności, toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Badanie reprodukcji i rozwoju u królików ujawniło wzrost przypadków wchłonięcia zarodka i płodu oraz utraty ciąży po zagnieżdżeniu się zarodka w przypadku ciężarnych samic królika leczonych setmelanotydem. Takie działania przypisywano skrajnemu ograniczeniu przyjmowania pokarmu przez matkę, związanemu z aktywnością farmakodynamiczną setmelanotydu. Podobnego ograniczenia przyjmowania pokarmu i powiązanej z nim utraty zarodka lub płodu nie obserwowano w badaniu reprodukcji i rozwoju u szczurów. U żadnego z tych gatunków nie zaobserwowano działań teratogennych.

Obecność setmelanotydu w mleku, w stężeniu zależnym od dawki, stwierdzano po 2 godzinach od podania podskórnego w fazie przed odstawieniem leku w badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów. W osoczu karmionych osesków w przypadku żadnej dawki nie wykryto jednak oznaczalnych ilości setmelanotydu.

W odróżnieniu od naczelnych u szczurów i świnek miniaturowych obserwowano zmienne skutki sercowo-naczyniowe, takie jak podwyższone tętno i ciśnienie krwi. Przyczyna występowania takich różnic między gatunkami pozostaje niejasna. U szczurów zależne od dawki oddziaływanie setmelanotydu na tętno i ciśnienie krwi wiązano ze wzrostem tonu współczulnego, a działania te ulegały postępującemu osłabieniu podczas wielokrotnego, dobowego dawkowania.

Obserwowano minimalną wakuolizację cytoplazmy w splocie naczyniówkowym w związku z substancją pomocniczą mPEG-DSPE po przewlekłym podawaniu leku u szczurów i małp.

Wakuolizacji w splocie naczyniówkowym nie obserwowano u młodych szczurów leczonych setmelanotydem/mPEG-DSPE od 7. do 55. dnia po urodzeniu w dawkach o 9,5 razy wyższych, w mg/m ² na dobę, od stosowanej u ludzi dawki mPEG-DSPE towarzyszącej 3 mg setmelanotydu.

Dostępne dane na temat karcynogenności u myszy Tg.rasH2 wskazują, że setmelanotyd/mPEG-DSPE nie stanowi ryzyka karcynogennego dla pacjentów, z marginesem bezpieczeństwa wynoszącym 17 dla setmelanotydu na podstawie AUC i marginesem bezpieczeństwa wynoszącym 16 dla mPEG-DSPE na podstawie mg/m2 na dobę, przy stosowaniu klinicznych dawek 3 mg na dobę. Ze względu na brak obaw co do działania prokarcynogennego, wynikających z dostępnych danych nieklinicznych i klinicznych na temat setmelanotydu, nie prowadzono 2-letniego badania działania karcynogennego u szczurów.

Produkt IMCIVREE nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w związku z sennością.

N-(karbonylometoksyglikol polietylenowy 2000)-1,2-distearoiloglicero-3-fosfoetanoloamina, sól sodowa (mPEG-2000-DSPE)

Karmeloza sodowa

Mannitol

Fenol

Alkohol benzylowy

Disodu edetynian

Woda do wstrzykiwań

Kwas solny (do dostosowania pH)

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Okres ważności

3 lata

Po pierwszym otwarciu 28 dni lub do upływu terminu ważności (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej)

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Wykazano, że gotowy do użycia produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 28 dni w temperaturze od 2°C do 30°C.

Z punktu widzenia mikrobiologii produkt po otwarciu można przechowywać przez maksymalnie 28 dni w temperaturze od 2°C do 30°C. Za inny okres i warunki przechowywania produktu podczas jego stosowania odpowiada użytkownik.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu kartonowym w celu ochrony przed światłem.

Nieotwarte fiolki można przechowywać w temperaturze pokojowej (nieprzekraczającej 30°C) przez maksymalnie 30 dni.

Fiolka wielodawkowa 2R z przezroczystego szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem.

Opakowania zawierające:

• 1 fiolkę wielodawkową;

• 10 fiolek wielodawkowych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Produkt IMCIVREE należy wyjąć z lodówki około 15 minut przed podaniem. Zamiast tego pacjent może ogrzać produkt przed podaniem, delikatnie obracając fiolkę między dłońmi przez 60 sekund.

Należy sprawdzić produkt IMCIVREE przed podaniem i nie używać go, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera cząstki stałe.

W przypadku wystawienia produktu IMCIVREE na działanie temperatury >30°C należy go usunąć i nie używać.

W celu uniknięcia zanieczyszczenia do każdego wstrzyknięcia należy zawsze używać nowej strzykawki.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.