Hemgenix

Hemgenix jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej i umiarkowanie ciężkiej postaci hemofilii B (wrodzony niedobór czynnika IX) u dorosłych pacjentów, u których nie występowały wcześniej inhibitory czynnika IX.

Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii i/lub zaburzeń krzepnięcia. Niniejszy produkt leczniczy należy podawać w miejscu, w którym w razie konieczności leczenia reakcji na infuzję, bezzwłocznie dostępny jest zarówno odpowiedni personel, jak i sprzęt.

Produkt leczniczy Hemgenix powinien być podawany wyłącznie pacjentom, u których wykazano brak inhibitorów czynnika IX. W przypadku dodatniego wyniku testu na obecność inhibitorów ludzkiego czynnika IX należy wykonać ponownie test w ciągu około 2 tygodni. Jeśli zarówno wynik testu wstępnego, jak i powtórzonego jest dodatni, pacjent nie powinien otrzymać produktu leczniczego Hemgenix.

Ponadto przed podaniem produktu leczniczego Hemgenix należy wykonać podstawowe badanie stanu wątroby i ocenę istniejącego wcześniej miana przeciwciał neutralizujących przeciwko AAV5;

Dawkowanie

Zalecaną dawką produktu leczniczego Hemgenix jest dawka 2 x 10 ¹³ gc//kg masy ciała odpowiadająca 2 mL/kg masy ciała podawana w postaci pojedynczej infuzji dożylnej po rozcieńczeniu 9 mg/mL (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz poniżej i).

Produkt leczniczy Hemgenix może być podany tylko raz.

Przerwanie leczenia z zastosowaniem egzogennego ludzkiego czynnika IX

Początek działania terapeutycznego etranakogenu dezaparwoweku może nastąpić w ciągu kilku tygodni po podaniu. Dlatego w pierwszych tygodniach po infuzji etranakogenu dezaparwoweku może być konieczne wsparcie krzepnięcia egzogennym ludzkim czynnikiem IX, w celu pokrycia zapotrzebowania na czynnik IX w pierwszych dniach po podaniu. Zaleca się monitorowanie poziomu aktywności czynnika IX (np. co tydzień przez 3 miesiące) po podaniu produktu, aby śledzić odpowiedź pacjenta na etranakogen dezaparwoweku.

W przypadku zastosowania jednoetapowej próby krzepnięcia opartej na pomiarze czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji in vitro (ang. activated partial thromboplastin time - aPTT) do oznaczania aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów, na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu może mieć wpływ zarówno rodzaj odczynnika do oznaczania aPTT, jak i materiał odniesienia zastosowany w badaniu. Należy zwrócić na to uwagę, szczególnie w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników używanych w badaniu. Dlatego zaleca się zastosowanie tego samego testu i odczynników do monitorowania aktywności czynnika IX w czasie tych badań.

W przypadku nieosiągnięcia zwiększonego poziomu aktywności czynnika IX w osoczu, jego zmniejszenia lub braku kontroli krwawień bądź nawrotu krwawień, zaleca się, aby obok badania aktywności czynnika IX po podaniu dawki, przeprowadzono badanie na obecność inhibitorów czynnika IX.

Populacje specjalne

Osoby w podeszłym wieku

Nie zaleca się dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku 65 lat i starszych..

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z jakimikolwiek zaburzeniami czynności nerek.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności etranakogenu dezaparwoweku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami wątroby.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności etranakogenu dezaparwoweku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Etranakogen dezaparwoweku jest przeciwwskazany u pacjentów z ostrymi lub niekontrolowanymi przewlekłymi zakażeniami wątroby lub u pacjentów z rozpoznanym zaawansowanym zwłóknieniem lub marskością wątroby. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z innymi istotnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Osoby z HIV

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Dostępne dane odnośnie pacjentów z kontrolowanym zakażeniem HIV są ograniczone.

Dzieci i młodzież

Dotychczas nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności etranakogenu dezaparwoweku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Hemgenix podaje się jako pojedynczą dawkę w infuzji dożylnej po rozcieńczeniu wymaganej dawki roztworem chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji. Etranakogenu dezaparwoweku nie wolno podawać w postaci szybkiego wlewu dożylnego ani w bolusie.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu przed podaniem,

Szybkość wlewu

Rozcieńczony produkt należy podawać ze stałą szybkością infuzji 500 mL/h (8 mL/min).

• W przypadku wystąpienia reakcji na infuzję podczas podawania, należy zmniejszyć szybkość infuzji lub zaprzestać podawania, aby zapewnić tolerancję u pacjenta. Jeśli infuzja zostanie wstrzymana, można ją wznowić z mniejszą szybkością po ustąpieniu reakcji na infuzję.

• W przypadku konieczności zmniejszenia szybkości infuzji lub jej przerwania i ponownego rozpoczęcia infuzji, roztwór etranakogenu dezaparwoweku należy podać w okresie trwałości rozcieńczonego etranakogenu dezaparwoweku, tj. w ciągu 24 godzin od przygotowania dawki.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, postępowania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia i usuwania produktu leczniczego Hemgenix,

Każdy mL etranakogenu dezaparwoweku zawiera 1 x 10 ¹³ kopii genomu (genom copies - gc).

Każda fiolka zawiera 1 x 10 ¹⁴ kopii genomu w pobieralnej objętość 10 mL koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

Ilość fiolek w danym opakowaniu odpowiada zapotrzebowaniu na dawkę dla konkretnego pacjenta, w zależności od masy ciała pacjenta.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka produktu leczniczego zawiera 35,2 mg sodu na fiolkę (3,52 mg/mL). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz

1. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Przed podaniem etranakogenu dezaparwoweku należy dokonać przeglądu produktów leczniczych stosowanych przez pacjenta w celu ustalenia, czy nie należy zmodyfikować ich dawkowania, aby zapobiec spodziewanym interakcjom opisanym w tym punkcie.

Po podaniu etranakogenu dezaparwoweku należy monitorować przyjmowane przez pacjenta leki towarzyszące, zwłaszcza w trakcie pierwszego roku i ocenić ewentualną konieczność zmiany produktów leczniczych towarzyszących w oparciu o stan wątroby pacjenta i możliwe ryzyko. Po rozpoczęciu leczenia nowym lekiem zaleca się ścisłe monitorowanie poziomów aktywności ALT i czynnika IX (np. co tydzień lub co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc) w celu oceny potencjalnego wpływu na oba parametry.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji in vivo.

Produkty lecznicze lub substancje hepatotoksyczne

Doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów przyjmujących leki o działaniu toksycznym na wątrobę lub spożywających substancje o takim działaniu jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etranakogenu dezaparwoweku w tych okolicznościach.

Przed podaniem etranakogenu dezaparwoweku pacjentom przyjmującym produkty lecznicze o możliwym działaniu toksycznym na wątrobę lub spożywającym inne środki o takim działaniu (w tym alkohol, preparaty ziołowe lub suplementy diety o możliwym działaniu toksycznym na wątrobę) oraz przed podjęciem decyzji co do dopuszczalności tego rodzaju środków po leczeniu etranakogenu dezaparwoweku, lekarze powinni wziąć pod uwagę, że mogą one obniżać skuteczność leczenia i zwiększać ryzyko wystąpienia cięższych reakcji ze strony wątroby, zwłaszcza w pierwszym roku po podaniu etranakogenu dezaparwoweku.

Interakcje ze środkami, które mogą zmniejszać lub zwiększać stężenia kortykosteroidów w osoczu

Środki, które mogą obniżać lub zwiększać stężenie kortykosteroidów w osoczu (np. środki będące induktorami lub inhibitorami cytochromu P450 3A4) mogą obniżać skuteczność schematu leczenia kortykosteroidami lub nasilać ich działania niepożądane.

Szczepienia

Przed infuzją etranakogenu dezaparwoweku należy upewnić się, że szczepienia pacjenta są aktualne. Harmonogram szczepień pacjenta może wymagać dostosowania, aby uwzględnić towarzyszące leczenie immunomodulacyjne. W trakcie leczenia immunomodulacyjnego pacjentom nie należy podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Czynne zakażenia, zarówno ostre, jak i niekontrolowane przewlekłe.

• Pacjenci ze znanym zaawansowanym zwłóknieniem wątroby lub marskością wątroby (patrz

  ).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Rozpoczęcie leczenia produktem Hemgenix

Pacjenci z wcześniej stwierdzonymi przeciwciałami przeciwko kapsydowi wektora AAV5

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hemgenix pacjentów należy ocenić pod kątem miana istniejących wcześniej neutralizujących przeciwciał przeciwko AAV5.

Obecność neutralizujących przeciwciał przeciwko AAV5, w wywiadzie, powyżej miana 1:898, w oparciu o test na obecność przeciwciał neutralizujących anty-AAV5 o rozszerzonym zakresie pomiarowym (odpowiednik miana 1:678 w oparciu o test z poprzedniego badania klinicznego), może utrudniać ekspresję transgenu na pożądanych poziomach terapeutycznych, a tym samym zmniejszać skuteczność terapii produktem Hemgenix.

Dane dotyczące pacjentów z neutralizującymi przeciwciałami przeciwko AAV5 powyżej 1:898 (odpowiednik miana 1:678 w oparciu o test z poprzedniego badania klinicznego), są ograniczone. W badaniu klinicznym z etranakogenem dezaparwoweku, u jednego z pacjentów zaobserwowano w wywiadzie miano przeciwciał neutralizujących przeciwko AAV5, wynoszące 1:3212 (przebadane przy użyciu testu klinicznego, równoważne mianu 1:4417 w oparciu o test na przeciwciała neutralizujące anty-AAV5 w rozszerzonym zakresie pomiarowym), nie zaobserwowano ekspresji czynnika IX i konieczne było ponowne rozpoczęcie profilaktyki egzogennym czynnikiem IX.

W badaniach klinicznych z etranakogenem dezaparwoweku, w przypadku podgrupy pacjentów z zaobserwowanymi w wywiadzie mianami przeciwciał neutralizujących przeciwko AAV5 dochodzącymi do wartości 1:678 (zbadane przy użyciu testu klinicznego, równoważnego mianu 1:4417 w oparciu o test na przeciwciała neutralizujące anty-AAV5 w rozszerzonym zakresie pomiarowym), średnie poziomy aktywności czynnika IX mieściły się w tym samym zakresie, ale były liczbowo niższe w porównaniu z podgrupą pacjentów bez zaobserwowanych w wywiadzie neutralizujących przeciwciał przeciwko AAV5. Jednakże, u obu grup pacjentów, z i bez, zaobserwowanych w wywiadzie, neutralizujących przeciwciał przeciwko AAV5, występowała lepsza krzepliwość po podaniu etranakogenu dezaparwoweku w porównaniu ze standardową profilaktyką czynnikiem IX.

Sprawdzenie podstawowych funkcji wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Hemgenix należy zbadać aktywność transaminaz wątrobowych pacjenta oraz wykonać badanie ultrasonograficze i elastograficzne wątroby. Obejmuje to:

• Oznaczanie aktywności enzymów (aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), fosfataza alkaliczna (ALP) i bilirubina całkowita). Badanie ALT należy wykonać nie później niż w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia i należy powtórzyć badanie ALT co najmniej raz przed podaniem produktu Hemgenix w celu ustalenia wyjściowego poziomu ALT u pacjenta.

• Badanie ultrasonograficzne i elastograficzne wątroby wykonane nie później niż w ciągu 6 miesięcy przed podaniem produktu Hemgenix.

W przypadku radiologicznych nieprawidłowości wątroby i (lub) utrzymujących się podwyższonych aktywności enzymów wątrobowych zaleca się rozważenie konsultacji z hepatologiem w celu oceny kwalifikacji do podawania produktu leczniczego Hemgenix (patrz informacje dotyczące funkcji wątroby i monitorowania czynnika IX poniżej).

Reakcje związane z podaniem - podczas infuzji produktu Hemgenix lub krótko po niej

Możliwe są reakcje na infuzję, w tym reakcja nadwrażliwości i wstrząs anafilaktyczny. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem reakcji na infuzję przez cały okres podawania produktu i co najmniej przez 3 godziny po zakończeniu infuzji.

Należy ściśle przestrzegać zalecanej szybkości infuzji podanej w punkcie 4.2 w celu zapewnienia tolerancji przez pacjenta.

Podejrzenie wystąpienia reakcji na infuzję wymaga spowolnienia lub przerwania infuzji. W oparciu o ocenę kliniczną, w celu opanowania reakcji na infuzję można rozważyć leczenie np. kortykosteroidem lub lekiem przeciwhistaminowym.

Monitorowanie po podaniu produktu leczniczego Hemgenix

Hepatotoksyczność

Dożylne podanie wektora AAV skierowanego do wątroby może potencjalnie prowadzić do podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych (hipertransaminazemii). Przyjmuje się, że hipertransaminazemia występuje w wyniku immunologicznego uszkodzenia transdukowanych hepatocytów i może zmniejszyć skuteczność terapeutyczną terapii genowej.

W badaniach klinicznych z etranakogenem dezaparwoweku obserwowano przemijające, bezobjawowe i przeważnie łagodne zwiększenie poziomu aktywności transaminaz wątrobowych, najczęściej w ciągu pierwszych 3 miesięcy po podaniu etranakogenem dezaparwoweku. Po podaniu kortykosteroidów podwyższony poziom transaminaz ustępował samoistnie lub malał po okresie do kilku tygodni do wartości prawidłowych.

Aby zmniejszyć ryzyko potencjalnej hepatotoksyczności, przed rozpoczęciem leczenia u pacjenta należy zbadań aktywność transaminaz wątrobowych oraz wykonać badanie ultrasonograficzne i elastograficzne wątroby. Po podaniu produktu leczniczego Hemgenix należy ściśle monitorować aktywność transaminaz, np. raz w tygodniu przez co najmniej 3 miesiące. W przypadku, jeśli u pacjenta wystąpi zwiększony poziom aktywności ALT, powyżej górnej granicy normy lub do dwukrotności wartości wyjściowych, należy rozważyć podawanie kortykosteroidów w stopniowo malejących dawkach, wraz z określeniem aktywności ludzkiego czynnika IX (patrz "Monitorowanie czynności wątroby i czynnika IX"). Zaleca się regularne monitorowanie transaminaz u wszystkich pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, aż do powrotu wartości wyjściowych.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania etranakogenem dezaparwoweku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością wątroby, ciężkim włóknieniem wątroby (np. sugerującym lub równoważnym pozimowi 3 skali METAVIR [Meta-analysis of Histological Data in Viral Hepatitis] lub wynikiem elastografii wątroby (FibroScan) ≥9 kPa) lub niekontrolowanym zapaleniem wątroby typu B i C.

Oznaczanie czynnika IX

Wyniki badań aktywności czynnika IX są niższe, jeśli są mierzone za pomocą testu z substratem chromogennym (chromogenic substrate assay - CSA) w porównaniu z jednoetapowym testem krzepnięcia (one-stage clotting assay - OSA).

W badaniach klinicznych po podaniu dawki poziom aktywność czynnika IX mierzony za pomocą CSA dawał niższe wartości ze średnim stosunkiem aktywności czynnika IX w badaniu CSA do OSA w zakresie od 0,408 do 0,547.

Monitorowanie czynności wątroby i czynnika IX

W ciągu pierwszych 3 miesięcy po podaniu produktu leczniczego Hemgenix celem monitorowania czynności wątroby i czynnika IX jest wykrywanie wzrostu aktywności ALT, któremu może towarzyszyć spadek aktywności czynnika IX i może to wskazywać na konieczność rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami. Po 3 miesiącach od podania, monitorowanie czynności wątroby i czynnika IX ma na celu rutynową ocenę odpowiednio stanu zdrowia wątroby oraz ryzyka krwawienia.

Przed podaniem produktu leczniczego Hemgenix należy uzyskać wyjściową ocenę stanu wątroby (testy czynności wątroby w ciągu 3 miesięcy oraz niedawną ocenę zwłóknienia przy użyciu metod obrazowania, takich jak badanie ultrasonograficzne i elastograficzne, lub badania laboratoryjne w okresie 6 miesięcy). Należy wziąć pod uwagę uzyskanie co najmniej dwóch pomiarów ALT przed podaniem produktu leczniczego lub użyć średniej przed pomiarami ALT (na przykład w ciągu 4 miesięcy) w celu ustalenia wyjściowej wartości ALT u pacjenta. Zaleca się przeprowadzenie oceny czynności wątroby poprzez wielospecjalistyczną ocenę z udziałem hepatologa, w celu jak najlepszego dostosowania monitorowania do stanu zdrowia danego pacjenta.

Zaleca się (w miarę możliwości) stosowanie tych samych badań laboratoryjnych wątroby w stanie wyjściowym i do monitorowania w czasie, zwłaszcza w okresie podejmowania decyzji o leczeniu kortykosteroidami, aby zminimalizować wpływ zmienności między laboratoriami.

Po podaniu produktu leczniczego należy monitorować poziom aktywności ALT i czynnika IX pacjenta zgodnie z Tabelą 1. Aby ułatwić interpretację wyników dotyczących ALT, jednocześnie z ALT powinno się monitorować poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) oraz kinazy fosfokreatynowej (CPK), aby móc wykluczyć inne przyczyny podwyższonej aktywności ALT (w tym stosowanie potencjalnie hepatotoksycznych produktów leczniczych lub innych środków hepatotoksycznych, spożywanie alkoholu lub intensywny wysiłek fizyczny). W związku z podwyższeniem aktywności ALT u pacjenta może być wskazane leczenie kortykosteroidami (patrz Leczenie kortykosteroidami). W trakcie zmniejszania dawki kortykosteroidów zalecane jest monitorowanie cotygodniowe z uwzględnieniem wskazań klinicznych.

Należy dopilnować, aby pacjent mógł być często monitorowany pod kątem wyników badań laboratoryjnych czynności wątroby i aktywności czynnika IX po podaniu leku.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występujące w badaniach klinicznych działania niepożądane (adverse drug reactions - ADRs) na etranakogen dezaparwoweku obejmowały ból głowy (bardzo często; 31,6 % pacjentów), podwyższony poziom ALT (bardzo często; 22.8% pacjentów), podwyższony poziom AST (bardzo często; 17,5 % pacjentów) i objawy grypopodobne (bardzo często; 14% pacjentów).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W Tabeli 3 przedstawiono przegląd działań niepożądanych z badań klinicznych z etranakogenem dezaparwoweku u 57 pacjentów. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z konwencją MedDRA Klasyfikacją Układów i Narządów i częstością. Częstości ich występowania skategoryzowano poniżej: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii częstości działań niepożądanych jest przedstawiona w kolejności zmniejszającej się częstości.

Tabela 3. Działania niepożądane etranakogenu dezaparwoweku w badaniach klinicznych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^* Częstość wynika z zebranych reakcji związanych z infuzją o podobnych objawach medycznych. Pojedyncze reakcje związane z infuzją występowały często u 1 do 2 osób (częstość występowania 1,8 do 3,5%).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych czynności wątroby

Tabela 4 zawiera opis nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych czynności wątroby po podaniu produktu leczniczego Hemgenix. Wyższe poziomy ALT są dodatkowo scharakteryzowane, ponieważ może im towarzyszyć spadek aktywności czynnika IX i może to wskazywać na konieczność rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami.

Tabela 4. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych czynności wątroby u pacjentów otrzymujących 6 × 10 ¹³ gc/kg produktu leczniczego Hemgenix w badaniach klinicznych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Skróty: GGN = Górna Granica Normy; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Wspólne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych) ^a Przedstawiono najwyższe wartości stopni CTCAE po podaniu dawki ^b Nie wszyscy pacjenci z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych > GGN osiągnęli stopień 1 wg CTCAE z powodu podwyższonych poziomów wyjściowych ^c CTCAE stopień 1 ^d CTCAE stopień 2 ^e CTCAE stopień 3

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje na infuzję

W badaniach klinicznych z etranakogenem dezaparwoweku reakcje związane z infuzją o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego obserwowano u 7/57 (12,3%) pacjentów. Infuzję przerwano tymczasowo u 3 pacjentów i po podaniu leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów wznowiono z mniejszą szybkością. U jednego pacjenta infuzję przerwano i nie wznowiono.

Hipertransaminazemia o podłożu immunologicznym

W badaniach klinicznych działania niepożądane związane z leczeniem, polegające na zwiększeniu aktywności ALT, wystąpiły u 13/57 (22,8%) pacjentów. Początek wzrostu aktywności ALT wahał się od 22 do 787 dnia po podaniu dawki. Dziewięciu ze 13 pacjentów z podwyższoną aktywnością ALT otrzymało kortykosteroidy w dawkach malejących. Średni czas trwania leczenia kortykosteroidami u tych pacjentów wynosił 81,4 dni. U dziewięciu z 13 pacjentów z podwyższoną aktywnością ALT wystąpiła również podwyższona aktywność AST. Wszystkie działania niepożądane dotyczące podwyższonej aktywności ALT po podaniu produktu nie były poważne i ustąpiły w ciągu 3 do 127 dni.

Immunogenność

W badaniach klinicznych z etranakogenem dezaparwoweku nie obserwowano rozwoju inhibitora czynnika IX.

U wszystkich pacjentów leczonych etranakogenem dezaparwowek obserwowano oczekiwaną trwałą humoralną odpowiedź immunologiczną na podany we wlewie kapsyd AAV5. Poziomy przeciwciał przeciwko AAV5 wzrosły powyżej górnej granicy oznaczalności tak jak oznaczanie przy użyciu testu z badania klinicznego do 3 tygodni po podaniu dawki i pozostały podwyższone powyżej górnej granicy oznaczalności przez 24 miesiące po podaniu dawki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

Kobiety w wieku rozrodczym

Nie przeprowadzono dedykowanych badań na zwierzętach w zakresie płodności i rozwoju embrionalno-płodowego sprawdzających, czy stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym i w okresie ciąży może być szkodliwe dla noworodka (teoretyczne ryzyko integracji wektora wirusa w komórkach płodu wskutek transmisji pionowej). Ponadto, nie ma dostępnych danych dotyczących zalecanego, określonego czasu trwania stosowania środków antykoncepcyjnych u kobiet w wieku rozrodczym. Dlatego produkt leczniczy Hemgenix nie jest zalecany dla kobiet w wieku rozrodczym.

Antykoncepcja po zastosowaniu leku u mężczyzn

W badaniach klinicznych po podaniu etranakogenu dezaparwoweku transgeniczny DNA był czasowo wykrywalny w nasieniu.

Przez 12 miesięcy po podaniu etranakogenu dezaparwoweku leczeni pacjenci w wieku rozrodczym oraz ich partnerki w wieku rozrodczym muszą zapobiegać ciąży lub odłożyć plany związane z ciążą, stosując antykoncepcję barierową.

Mężczyźni leczeni produktem leczniczym Hemgenix nie mogą oddawać nasienia, aby zminimalizować potencjalne ryzyko ojcowskiego przeniesienia linii germinalnej.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Hemgenix na reprodukcję u zwierząt.

Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy po podaniu kobiecie w ciąży może powodować na uszkodzenie płodu oraz wpływać na zdolność reprodukcyjną. Produktu leczniczego Hemgenix nie należy stosować w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy etranakogenu dezaparwoweku przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy Hemgenix nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność

Wpływ na płodność samców był oceniany w badaniach na zwierzętach z udziałem myszy. Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płodność.

Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania etranakogenu dezaparwoweku.

1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: Czynniki krzepnięcia krwi, kod ATC: B02BD16 Mechanizm działania

Etranakogen dezaparwoweku jest produktem terapii genowej zaprojektowanym w celu wprowadzenia do hepatocytów kopii sekwencji DNA kodującej ludzki czynnik IX dla wyeliminowania pierwotnej przyczyny choroby - hemofilii B. Etranakogen dezaparwoweku składa się z kodonowo zoptymalizowanej sekwencji kodującej DNA zmutowanego wariantu Padwa ludzkiego czynnika IX (hFIXco-Padwa), pod kontrolą specyficznego dla wątroby promotora LP1, zamkniętego w niereplikującym się rekombinowanym adeno-asocjowanym wektorze wirusowym serotypu 5 (AAV5).

Po pojedynczej infuzji dożylnej etranakogen dezaparwoweku preferencyjnie dociera do komórek wątroby, gdzie DNA wektora znajduje się wyłącznie w postaci episomalnej (patrz poniżej).

Po transdukcji etranakogen dezaparwowek kieruje długoterminową, specyficzną dla wątroby ekspresją białka czynnika IX-Padwa. W rezultacie, etranakogen dezaparwoweku częściowo lub całkowicie łagodzi niedobór aktywności prokoagulacyjnej krążącego czynnika IX u pacjentów z hemofilią B.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Bezpieczeństwo i skuteczność etranakogenu dezaparwoweku oceniano w 2 prospektywnych, otwartych badaniach bez grupy kontrolnej, przy podaniu pojedynczej dawki; badanie fazy 2b przeprowadzono w USA, a badanie fazy 3 przeprowadzono jako międzynarodowe w USA, Wielkiej Brytanii i UE. Do obu badań włączono dorosłych pacjentów płci męskiej (zakres masy ciała: od 58 do 169 kg) z umiarkowanie ciężką lub ciężką hemofilią B (≤2% aktywności czynnika IX; N=3 w fazie 2b i N=54 w fazie 3), którzy otrzymali pojedynczą dożylną dawkę 2 × 10 ¹³ gc/kg masy ciała etranakogenu dezaparwoweku i zostali włączeni do długoterminowego badania kontrolnego trwającego 5 lat.

W głównym badaniu fazy 3, łącznie N=54 pacjentów płci męskiej w wieku od 19 do 75 lat w momencie rejestracji (n=47 ≥18 i < 65 lat; n=7 ≥ 65 lat) z umiarkowanie ciężką lub ciężką hemofilią B ukończyło ≥6-miesięczną obserwacyjną fazę wprowadzającą ze standardową, rutynową profilaktyką czynnika IX, po której pacjenci otrzymali pojedynczą dożylną dawkę etranakogenu dezaparwoweku. Wizyty kontrolne po leczeniu odbywały się regularnie, a 53/54 pacjentów ukończyło co najmniej 18 miesięcy badania kontrolnego. Jeden pacjent, w wieku 75 lat zmarł podczas badania przesiewowego z powodu wstrząsu kardiogennego w 15 miesiącu po podaniu dawki, przy czym potwierdzono, że zdarzenie to nie było związane z leczeniem. Pozostałych 53/54 pacjentów kontynuuje badanie kontrolne przez 5 lat po podaniu dawki. Spośród nich 1 pacjent otrzymał częściową dawkę (10%) etranakogenu dezaparwoweku z powodu reakcji na infuzję. Wszyscy pacjenci podlegali profilaktycznej terapii zastępczej czynnikiem IX przed podaniem dawki etranakogenu dezaparwoweku. Istniejące wcześniej neutralizujące przeciwciała przeciwko AAV5 były obecne u 21/54 (38,9%) pacjentów na początku leczenia.

Celem pierwszorzędowym skuteczności w badaniu fazy 3 była ocena zmniejszenia rocznego wskaźnika krwawień (ABR) w okresie od 7 do 18 miesiąca po podaniu leku, tj. po ustaleniu stabilnej ekspresji czynnika IX do 6 miesiąca po podaniu leku, w porównaniu z obserwacyjną fazą wprowadzającą. W tym celu uwzględniono wszystkie epizody krwawienia, niezależnie od oceny badacza. Wyniki wykazały wyższą skuteczność etranakogenu dezaparwoweku w stosunku do stałej rutynowej profilaktyki czynnikiem IX (patrz Tabela 5).

Tabela 5. Zdarzenia krwawienia i roczne wskaźniki krwawienia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Skróty: ABR = annualised bleeding rate – roczny wskażnik krwawień; FAS = Full Analysis Set tj. Pełna Analiza obejmująca wszystkich 54 pacjentów, którym podano lek; CI = confidence interval, tj. przedział ufności

^* Skorygowany ABR: Skorygowany wskaźnik ABR i porównanie wskaźnika ABR pomiędzy okresem wprowadzającym a okresem po podaniu leku oszacowany na podstawie modelu statystycznego. (np., na podstawie powtarzanych pomiarów uogólnionego równania szacowania modelu regresji dwumianowej ujemnej uwzględniającego połączony projekt badania z parametrem przesunięcia, aby uwzględnić różne okresy zbierania danych. Okres leczenia został włączony jako zmienna kategoryczna.)

^** Wskaźnik ABR był oznaczany pomiędzy 7 a 18 miesiącem od infuzji etranakogenu dezaparwoweku, w tym okresie było możliwe przedstawienie ekspresji czynnika IX z transgenu na stałym poziomie.

^*** Dane dotyczące populacji obejmują wszystkich pacjentów, którym podano dawkę, z wyjątkiem jednego pacjenta z istniejącym w wywiadzie neutralizującym mianem przeciwciał przeciwko AAV5 wynoszącym 1:3212 (przebadanym przy użyciu testu klinicznego, równoważnym mianu 1:4417 w oparciu o test na przeciwciała neutralizujące anty-AAV5 o rozszerzonym zakresie pomiarowym), który nie odpowiedział na leczenie, tj. nie wykazał ekspresji i aktywności czynnika IX po podaniu dawki.

^**** 1-stronne prawdopodobieństwo testowe ≤0,025 po leczeniu/ w okresie wprowadzającym <1 uznawano za istotne statystycznie.

Po podaniu pojedynczej dawki etranakogenu dezaparwoweku obserwowano klinicznie istotne zwiększenie aktywności czynnika IX, badanego za pomocą jednoetapowego testu (opartego na aPTT - activated partial thromboplastin time,tj. czas częściowej tromboplastyny po aktywacji) (patrz Tabela 6). Aktywność czynnika IX mierzono również za pomocą metody chromogennej, a wyniki były niższe w porównaniu z wynikami testu jednoetapowego (opartego na aPTT), przy czym średni stosunek aktywności czynnika IX mierzonego metodą chromogenną do aktywności czynnika IX mierzonego metodą jednostopniową wynosił od 0,408 do 0,547 w okresie od 6 do 24 miesiąca po podaniu dawki.

Tabela 6. Niezanieczyszczona ² aktywność czynnika IX po 6, 12, 18 i 24 miesiącach (FAS; badanie jednoetapowe (oparte na aPTT)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Skróty: aPTT = aPTT -activated partial thromboplastin time, tj. czas częściowej tromboplastyny po aktywacji; CI = confidence interval, tj. przedział ufności; FAS = Full Analysis Set tj. Pełna Analiza obejmująca wszystkich 54 pacjentów, którym podano lek; LS = least squares – metoda najmniejszych kwadratów; max = maximum; min = minimum; n/d -nie dotyczy; SD = standard deviation, tj. odchylenie standardowe; SE = standard error, tj. błąd standardowy.

¹ Okres wprowadzający: początkowy poziom aktywności czynnika IX został określony na podstawie stopnia nasilenia hemofilii B w wywiadzie, który udokumentowano w formularzu opisu przypadku.

Jeśli u uczestnika występował ciężki niedobór czynnika IX (poziom czynnika IX w osoczu <1%), wyjściowy poziom aktywności czynnika IX określano jako 1%. Jeśli u uczestnika występował umiarkowanie ciężki niedobór czynnika IX (poziom czynnika IX w osoczu ≥1% i ≤2%), wyjściowy poziom aktywności czynnika IX określano jako 2%.

² Niezanieczyszczone: Wykluczono próbki krwi pobrane w ciągu 5 okresów półtrwania od zastosowania egzogennego czynnika IX. Zarówno data i czas zastosowania egzogennego czynnika IX, jak i pobierania próbek krwi były brane pod uwagę przy określaniu zanieczyszczenia. Pacjenci z zerowymi nieskażonymi kluczowymi wartościami laboratoryjnymi po leczeniu mieli przypisaną do tej analizy zmianę w stosunku do wartości wyjściowej równą zeru, a ich wartości po zakończeniu leczenia były równe wartościom wyjściowym. Wartość początkowa czynnika IX została opisana na podstawie nasilenia hemofilii B u pacjentów w wywiadzie, udokumentowanego w formularzu opisu przypadku. Pełna analiza objęła 1 pacjenta, który otrzymał tylko 10% zaplanowanej dawki, 1 pacjenta, który zmarł w 15 miesiącu po podaniu dawki z powodu niezwiązanej choroby współistniejącej, 1 pacjenta z mianem 1:3212 istniejących przeciwciał neutralizujących przeciwko AAV5 (przebadanym przy użyciu testu klinicznego, równoważnym mianu 1:4417 w oparciu o test na przeciwciała neutralizujące anty-AAV5 o rozszerzonym zakresie pomiarowym), który nie odpowiedział na leczenie, oraz 1 pacjenta z zanieczyszczeniem egzogennym czynnikiem IX. W związku z tym dane dotyczące populacji obejmowały 54 do 50 pacjentów z nieskażonym pobieraniem próbek.

⁴ 1-stronne prawdopodobieństwo testowe≤0.025 dla okresu po leczeniu powyżej wartości wyjściowej uznano za istotne statystycznie.

⁵ Dla miesiąca 24 dane oparto na analizie ad-hoc, a prawdopodobieństwo testowe nie zostało skorygowane o krotność.

Początek ekspresji białka czynnika IX po podaniu leku był wykrywalny od pierwszego niezanieczyszczonego pomiaru w 3. tygodniu. Ogólnie rzecz biorąc, choć bardziej zmienny, profil kinetyczny białka czynnika IX w okresie po leczeniu wykazywał tendencję podobną do aktywności czynnika IX.

Analiza trwałości aktywności czynnika IX wykazała stabilne poziomy czynnika IX od 6 miesięcy do 24 miesięcy. Analiza trwałości wykazała podobny trend aktywności czynnika IX po podaniu leku dla etranakogenu dezaparwoweku, jak dla poprzedniej terapii genowej rAAV5-hFIX kodującej ludzki czynnik IX typu dzikiego w poprzedzającym badaniu klinicznym, w którym wykazano stabilną aktywność czynnika IX po podaniu leku od 6 miesięcy do 5 lat.

Podczas gdy u pacjentów z istniejącymi wcześniej neutralizującymi przeciwciałami przeciwko AAV5 obserwowano ogólnie niższą średnią aktywność czynnika IX, nie zidentyfikowano klinicznie znaczącej korelacji między istniejącym wcześniej mianem przeciwciał przeciwko AAV5 u pacjentów a aktywnością czynnika IX po 18 miesiącach od podania dawki (patrz Tabela 7). U 1 pacjenta, u którego miano przeciwciał przeciwko AAV5 wynosiło 1:3212 (przebadane przy użyciu testu klinicznego, równoważne mianu 1:4417 w oparciu o test na przeciwciała neutralizujące anty-AAV5 o rozszerzonym zakresie pomiarowym) w badaniu przesiewowym, nie zaobserwowano odpowiedzi na leczenie etranakogenem dezaparwoweku, bez ekspresji i aktywności czynnika IX.

Tabela 7. Poziomy aktywności endogennego czynnika IX po podaniu leku u pacjentów z i bez istniejących wcześniej neutralizujących przeciwciał przeciwko AAV5 (FAS; test jednostopniowy (oparty na aPTT))

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Skróty: FAS = Full Analysis Set Full Analysis Set tj. Pełna Analiza obejmująca wszystkich 54 pacjentów, którym podano lek; aPTT = aPTT -activated partial thromboplastin time, tj. czas częściowej tromboplastyny po aktywacji; CI = confidence interval; LS = least square, tj. przedział ufności; max = maximum; min = minimum; n/d = nie dotyczy; SD = standard deviation, tj. odchylenie standardowe; SE = standard error, tj. błąd standardowy.

^† Średnia najmniejszych kwadratów (SE): średnia z powtarzanych pomiarów liniowego modelu mieszanego z wizytą jako kategoryczną współzmienną.

Badanie wykazało również wyższość etranakogenu dezaparwoweku po 18 miesiącach od podania dawki w porównaniu z rutynową profilaktyką egzogennym czynnikiem IX w okresie wprowadzającym (patrz Tabela 8). ABR dla epizodów krwawienia leczonych czynnikiem IX w okresie od 7 do 18 miesięcy po podaniu dawki zmniejszył się o 77% (patrz Tabela 5).

Tabela 8. Roczne wskaźniki krwawień (ABR-Annualised Bleeding Rates) dla epizodów krwawień leczonych czynnikiem IX

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Skróty: ABR -Annualised Bleeding Rates, tj. Roczny Wskaźnik Krwawień; FAS = Full Analysis Set tj. Pełna Analiza obejmująca wszystkich 54 pacjentów, którym podano lek; CI = przedział ufności

Średnie zużycie terapii zastępczej czynnikiem IX zmniejszyło się istotnie o 248 825,0 j.m./rok/pacjenta (98,42%; jednostronnie prawdopodobieństwo<0,0001) między 7 a 18 miesiącem oraz o 248 392,6 j.m./rok/pacjenta (96,52%; jednostronnie prawdopodobieństwo <0,0001) między 7 a 24 miesiącem po leczeniu etranakogenem dezaparwoweku w porównaniu ze standardową rutynową profilaktyką czynnika IX w okresie wprowadzającym. Od 21. dnia do 7. do 24. miesięcy 52 z 54 (96,3%) leczonych pacjentów nie wymagało ciągłej rutynowej profilaktyki czynnikiem IX.

Ogólnie rzecz biorąc, podobne wyniki obserwowano po 24 miesiącach od podania dawki w badaniu fazy 3. Warto zauważyć, że u żadnego z pacjentów nie wykazano obecności neutralizujących inhibitorów czynnika IX pochodzącego z etranakogenu dezaparwoweku w ciągu 2 lat po podaniu dawki. Podobnie, żaden z 3 pacjentów włączonych do badania fazy 2b nie wykazał obecności inhibitorów neutralizujących w okresie 3 lat po podaniu dawki. Trzech pacjentów wykazało klinicznie istotny wzrost aktywności czynnika IX i przerwało rutynową profilaktykę zastępczą czynnikiem IX przez okres 3 lat po podaniu dawki.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Hemgenix w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hemofilii B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz).

Dopuszczenie warunkowe

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

Wchłanianie, metabolizm i eliminacja

Oczekuje się, że wytwarzane w wątrobie białko czynnika IX pochodzące z etranakogenu dezaparwoweku będzie przechodziło podobne szlaki dystrybucji i katabolityczne jak endogenne natywne białko czynnika IX u osób bez niedoboru czynnika IX.

Farmakokinetyka kliniczna wydalania

Po podaniu etranakogenu dezaparwoweku farmakokinetykę wydalania określono przy użyciu badania wykorzystującego reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) w celu wykrycia sekwencji DNA wektora odpowiednio w próbkach krwi i nasienia. Oznaczenie to jest wrażliwe na DNA transgeniczny, w tym fragmenty zdegradowanego DNA. Nie wskazuje ono, czy DNA jest obecny w kapsydzie wektora, w komórkach czy fazie ciekłej matrycy (np. osoczu krwi, nasieniu) ani czy obecny jest nieuszkodzony wektor.

W badaniu fazy 3, maksymalne stężenie wykrywanego DNA wektora po podaniu dawki obserwowano we krwi (n = 53/54) i nasieniu (n = 42/54) w medianie czasu (Tmax) wynoszącej odpowiednio 4 godziny i 42 dni. Średnie szczytowe stężenia wynosiły odpowiednio 2,2 × 1010 kopii/mL i 3,8 × 105 kopii/mL we krwi i w nasieniu. Po osiągnięciu maksimum w matrycy stężenie transgenicznego DNA stopniowo spada. Określenie „brak wydalania” zostało zdefiniowano u pacjentów, u których 3 kolejnych próbkach stężeniu DNA wektora występowało poniżej granicy wykrywalności (

Stosując tę definicję, łącznie 56% (30/54) pacjentów wykazywało brak wektora DNA we krwi i 69% (37/54) w nasieniu do 24 miesiąca. Mediana czasu do wydalania bez wektora wynosiła 52,3 tygodnia we krwi i 45,8 tygodni w nasieniu po 24 miesiącach od podania dawki. Kilku pacjentów nie zwróciło wymaganej liczby próbek krwi i nasienia w celu oceny stanu wydalania zgodnie z definicją. Biorąc pod uwagę wyniki wydalania uzyskane z dostępnych ostatnich 2 kolejnych próbek, zidentyfikowano łącznie 40/54 (74%) i 47/54 (87%) pacjentów, u których wystąpił brak wektora DNA odpowiednio we krwi i nasieniu po 24 miesiącach po podaniu leku.

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu fazy 3, większość (n=45) pacjentów miała prawidłową czynność nerek (klirens kreatyniny (CLcr) = ≥90 ml/min określony równaniem Cockcrofta-Gaulta), u 7 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CLcr = 60 do 89 ml/min), a 1 pacjent miał umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CLcr = 30 do 59 ml/min).

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w aktywności czynnika IX między tymi pacjentami.

Nie podano etranakogenu dezaparwoweku u pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 15 do 29 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (CLCr <15 ml/min).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniu fazy 3, u pacjentów z różnym stopniem stłuszczenia wątroby w fazie wstępnej nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w poziomie aktywności czynnika IX.

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaawansowanym włóknieniem.

Ogólna toksyczność

Rozpoczęto badania przedkliniczne z produktem terapii genowej wykorzystującym rekombinowany serotyp 5 wirusa związanego z adenowirusami (rAAV5) wykazujący ekspresję dzikiego typu ludzkiego czynnika krzepnięcia IX (rAAV5-hFIX). Etranakogen dezaparwoweku (rAAV5-hFIX-Padwa) został następnie opracowany z rAAV5-hFIX poprzez wprowadzenie zmiany o 2 nukleotydy w transgenie ludzkiego czynnika IX, tworząc w ten sposób naturalnie występujący wariant Padwa czynnika IX, który wykazuje znacznie zwiększoną aktywność.

Poziom dawkowania, przy którym nie zaobserwowano działań niepożądanych (tj. The No Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) wystąpił przy dawce 9x10 ¹³ gc/kg masy ciała u zwierząt z rzędu naczelnych, co stanowi około 5-krotne przekroczenie dawki etranakogenu dezaparwoweku u ludzi wynoszącej 2x10 ¹³ gc/kg masy ciała.

Biodystrybucję etranakogenu dezaparwoweku i jego poprzednika, terapii genowej ludzkiego czynnika IX typu dzikiego, oceniano u myszy i naczelnych po podaniu dożylnym. Potwierdzono zależną od dawki preferencyjną dystrybucję do wątroby zarówno dla wektorów, jak i ekspresji ich transgenu.

Genotoksyczność

Ryzyko genotoksyczne i reprodukcyjne oceniano przy pomocy rAAV5-hFIX. Analizę miejsca integracji w genomowym DNA gospodarza przeprowadzono na tkance wątroby myszy i naczelnych innych niż ludzie, którym wstrzyknięto rAAV5-hFIX w dawce do 2,3 x 10 ¹⁴ gc/kg masy ciała, co odpowiada około 10-krotnie większej dawce niż dawka kliniczna w człowieku. Odzyskane sekwencje DNA wektora rAAV5-hFIX reprezentowały prawie wyłącznie formy episomalne, które nie były zintegrowane z DNA gospodarza. Pozostały niski poziom zintegrowanego DNA rAAV5-hFIX był rozmieszczony w całym genomie gospodarza bez preferowanej integracji w genach związanych z mediacją transformacji nowotworowej u ludzi (patrz Ryzyko rozwoju nowotworu w skutek integracji wektora).

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badania rakotwórczości przy użyciu etranakogenu dezaparwoweku.

Mimo że nie ma w pełni adekwatnych modeli zwierzęcych, które pozwoliłyby na określenie potencjału nowotworowego i rakotwórczego etranakogenu dezaparwoweku u ludzi, dane toksykologiczne nie wskazują na obawę o działanie nowotworowe.

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Nie zostały przeprowadzone badania toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej z użyciem etranakogenu dezaparwoweku, w tym oceny płodów oraz płodności, ponieważ mężczyźni stanowili większość populacji leczonej produktem leczniczym Hemgenix. U myszy oceniano ryzyko transmisji germinalnej po podaniu 2,3x10 ¹⁴ gc/kg masy ciała rAAV5-hFIX, tj. dawki około 10-krotnie większej niż zalecana dla ludzi. Podawanie rAAV5-hFIX skutkowało wykrywalnym wektorem DNA w narządach rozrodczych i plemnikach samców. Jednak po kryciu tych myszy z samicami 6 dni po podaniu, nie wykryto DNA wektora rAAV5-hFIX w tkankach rozrodczych samic ani u potomstwa, co wskazuje na brak transmisji germinalnej od ojca.

1. DANE FARMACEUTYCZNE

Infuzja etranakogenu dezaparwoweku wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwe działania niepożądane, takie jak przejściowe zawroty głowy, zmęczenie i ból głowy, które wystąpiły krótko po podaniu etranakogenu dezaparwoweku, pacjentów należy poinformować o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn aż do momentu, kiedy będą mieć pewność, że niniejszy produkt leczniczy nie wpływa na nich w sposób niekorzystny.

Sacharoza Polisorbat-20 Potasu chlorek Potasu fosforan Sodu chlorek Sodu fosforan Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwan

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Okres ważności

2 lata.

Po rozcieńczeniu

Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, produkt leczniczy Hemgenix należy przechowywać w temperaturze 15°C - 25°C w worku infuzyjnym, który zapewnia ochronę przed światłem. Jednak podanie pacjentowi dawki etranakogenu dezaparwoweku należy zakończyć w ciągu 24 godzin od przygotowania dawki.

Stabilność po rozcieńczeniu ustalono dla worków infuzyjnych z kopolimeru polietylenu/polipropylenu (PE/PP), polichlorku winylu (PVC) zawierających roztwór chlorek sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%).

Specjalne środki ostrożności podczas prechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C - 8 °C). Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Rozcieńczyć przez użyciem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu,

Fiolka ze szkła typu I o pojemności 10 mL z korkiem (guma chlorobutylowa) i aluminiowym kapslem typu flip-off.

Fiolka o pojemności 10 ml zawiera produkt leczniczy Hemgenix.

Całkowita liczba fiolek w każdym gotowym opakowaniu jest podana na opakowaniu i odpowiada zapotrzebowaniu na dawkę dla indywidualnego pacjenta.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Lek zawiera organizmy zmodyfikowane genetycznie (GMO).

Podczas przygotowywania i podawania etranakogenu dezaparwoweku należy nosić środki ochrony indywidualnej, w tym rękawiczki, okulary ochronne, odzież i maski ochronne.

Przygotowanie etranakogenu dezaparwoweku przed podaniem

1. Stosować techniki aseptyczne podczas przygotowania i podawania etranakogenu dezaparwoweku.

2. Fiolkę(i) z etranakogenem dezaparwoweku należy stosować tylko raz (fiolka(i) jednorazowego użytku).

3. Należy sprawdzić wymaganą dawkę etranakogenu dezaparwoweku w oparciu o masę ciała pacjenta. Całkowita liczba fiolek w każdym gotowym opakowaniu odpowiada wymaganemu dawkowaniu dla każdego pacjenta w oparciu o masę ciała.

4. Przed podaniem etranakogen dezaparwoweku należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%)

   • Pobrać obliczoną objętość dawki Hemgenix (w mL) z worka(-ów) infuzyjnego o pojemności 500 mL zawierającego 9 mg/mL (0,9%) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań. Objętość do pobrania będzie się różnić w zależności od masy ciała pacjenta.

     • W przypadku pacjentów o masie ciała <120 kg należy pobrać objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań odpowiadającą całkowitej dawce produktu leczniczego Hemgenix (w mL) z jednego worka infuzyjnego o pojemności 500 mL.

     • W przypadku pacjentów o masie ciała ≥120 kg należy pobrać objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań odpowiadającą całkowitej dawce produktu Hemgenix (w mL) z dwóch worków infuzyjnych o pojemności 500 mL, pobierając połowę objętości z każdego z dwóch worków infuzyjnych o pojemności 500 mL

   • Dodać następnie wymaganą dawkę etranakogenu dezaparwoweku do worka (worków) infuzyjnego (infuzyjnych), aby całkowita objętość w każdym worku infuzyjnym wynosiła 500 mL.

5. Dodać dawkę produktu leczniczego Hemgenix bezpośrednio do roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań. Nie należy dodawać dawki Hemgenix do powietrza w worku infuzyjnym podczas rozcieńczania.

6. Delikatnie odwrócić worek (worki) infuzyjny co najmniej 3 razy, aby wymieszać roztwór i zapewnić równomierne rozprowadzenie rozcieńczonego produktu leczniczego.

7. Aby uniknąć pienienia

   • Nie należy wstrząsać fiolką (fiolkami) z etranakogenem dezaparwoweku i przygotowanym workiem (workami) do infuzji.

   • Nie należy używać igieł z filtrem podczas przygotowywania etranakogenu dezaparwoweku.

8. W celu zmniejszenia ryzyka rozlania i (lub) powstania aerozolu, worek (worki) infuzyjny należy dostarczyć podłączony do przewodów infuzyjnych wstępnie napełnionych sterylnym roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

9. Przewód infuzyjny wstępnie napełniony jałowym roztworem chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań należy przed użyciem podłączyć do głównego dostępu dożylnego również napełnionego jałowym roztworem chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań.

10. Do wstrzykiwań należy używać wyłącznie roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%), ponieważ nie określono stabilności etranakogenu dezaparwoweku z innymi roztworami i rozcieńczalnikami.

11. Nie podawać rozcieńczonego roztworu etranakogenu dezaparwoweku przez ten sam wlew z żadnymi innymi produktami

12. Nie używać wkłucia centralnego ani portu.

Podanie

1. Rozcieńczony etranakogen dezaparwoweku należy obejrzeć przed podaniem. Rozcieńczony etranakogen dezaparwowek powinien być klarownym, bezbarwnym roztworem. Jeśli w worku infuzyjnym widoczne są cząstki stałe, zmętnienie lub odbarwienie, nie należy stosować etranakogenu dezaparwoweku.

2. Produkt po rozcieńczeniu należy zużyć jak najszybciej. Nie wolno przekraczać czasu przechowywania rozcieńczonego produktu ponad ten przewidziany w punkcie 6.3.

3. Należy zastosować zintegrowany (liniowy) filtr 0,2 µm wykonany z polieterosulfonu (PES).

4. Rozcieńczony roztwór etranakogenu dezaparwoweku należy podawać do żyły obwodowej przez oddzielny wlew dożylny poprzez zastosowanie kaniuli dożylnej.

5. Roztwór etranakogenu dezaparwoweku należy podawać ściśle według szybkości infuzji podanych w punkcie 4.2. Podawanie należy zakończyć w ciągu ≤24 godzin od przygotowania dawki.

6. Po podaniu całej zawartości worka infuzyjnego wlew dożylny należy przepłukać z tą samą szybkością infuzji roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), aby zapewnić podanie całej zawartości etranakogenu dezaparwoweku.

Środki ostrożności, które należy podjąć w razie przypadkowego narażenia

W przypadku przypadkowego narażenia należy postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi odpadów farmaceutycznych.

• W razie przypadkowego kontaktu z oczami natychmiast przemywać je wodą przez co najmniej 15 minut. Nie używać roztworu alkoholu.

• W przypadku przypadkowego ukłucia igłą należy doprowadzić do krwawienia z rany i dobrze

  przemyć miejsce wstrzyknięcia wodą z mydłem.

• W przypadku przypadkowego kontaktu ze skórą, dotknięty obszar należy dokładnie czyścić wodą z mydłem przez co najmniej 15 minut. Nie używać roztworu alkoholu.

• W razie przypadkowego wdychania wyprowadzić osobę na świeże powietrze.

• W przypadku przypadkowego narażenia dróg pokarmowych, należy obficie opłukać usta wodą.

• W każdym przypadku, należy uzyskać pomoc medyczną.

Powierzchnie robocze i materiały, które potencjalnie miały kontakt z etranakogenem dezaparwoweku, należy po użyciu odkazić odpowiednim środkiem dezynfekującym o działaniu wirusobójczym (np. środkiem dezynfekującym uwalniającym chlor, takim jak podchloryn zawierający 0,1% wolnego chloru (1000 ppm)).

Środki ostrożności, które należy podjąć w celu utylizacji produktu leczniczego

Nieużyty produkt leczniczy i odpady, które miały kontakt z produktem leczniczym Hemgenix (odpady stałe i płynne), należy poddać utylizacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi odpadów farmaceutycznych.

Opiekunów należy poinformować o właściwym postępowaniu ze skażonymi odpadami powstałymi z materiałów medycznych użytych przy podawaniu produktu leczniczego Hemgenix.

Powierzchnie robocze i materiały, które potencjalnie miały kontakt z etranakogenem dezaparwoweku należy po użyciu odkazić odpowiednim środkiem dezynfekcyjnym o działaniu wirusobójczym (np. środkiem dezynfekcyjnym uwalniającym chlor, takim jak podchloryn zawierający 0,1% wolnego chloru (1000 ppm)) a następnie wysterylizować w autoklawie, jeśli to możliwe.

1. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

   DO OBROTU CSL Behring GmbH D-35041 Marburg Niemcy

2. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

   EU/1/22/1715/001

3. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

   DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 lutego 2023 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04 grudnia 2024

1. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO ANEKS II

1. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ

   WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

2. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I

   STOSOWANIA

3. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO

   OBROTU

4. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I

   SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

5. SZCZEGÓLNE ZOBOWIĄZANIA DO WYKONANIA PO WPROWADZENIU DO OBROTU W SYTUACJI, GDY POZWOLENIE NA WPROWADZENIE DO OBROTU JEST UDZIELONE W PROCEDURZE DOPUSZCZENIA WARUNKOWEGO

6. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA

   ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy biologicznej substancji czynnej

Genezen MA, Inc.

113 Hartwell Avenue Lexington, MA 02421 Stany Zjednoczone

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Niemcy

1. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego,).

1. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU