Fylrevy

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie, u których przeprowadzono histerektomię.

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w przypadku objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie, z zachowaną macicą i po upływie co najmniej 12 miesięcy od ostatniej miesiączki.

FYLREVY jest produktem leczniczym zawierającym wyłącznie estrogen. Dawkowanie

Jedną tabletkę należy przyjmować doustnie raz na dobę, mniej więcej o tej samej porze, niezależnie od posiłków, w razie potrzeby popijając niewielką ilością wody.

Zaleca się ciągłe stosowanie produktu leczniczego.

Podczas rozpoczynania i kontynuacji leczenia objawów menopauzy należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas.

Kobiety z zachowaną macicą

Leczenie należy rozpocząć od produktu leczniczego FYLREVY w dawce 14,2 mg. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi w postaci złagodzenia objawów dawkę można zwiększyć do 18,9 mg produktu leczniczego FYLREVY.

Progestagen zalecany do stosowania w skojarzeniu z estrogenem należy stosować w sposób ciągły.

Kobiety poddane histerektomii

Zalecana dawka powinna wynosić 18,9 mg produktu leczniczego FYLREVY.

O ile nie stwierdzono wcześniej endometriozy, nie zaleca się podawania progestagenu u kobiet poddanych histerektomii.

Rozpoczęcie lub zmiana leczenia

U kobiet, które nie stosują HTZ, lub u kobiet, które zmieniają leczenie z HTZ zawierającej wyłącznie estrogen lub złożonej HTZ o ciągłym działaniu, leczenie można rozpocząć w dowolnym dogodnym dniu. U kobiet przechodzących z cyklicznego lub sekwencyjnego schematu HTZ leczenie należy rozpocząć następnego dnia po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia.

Postępowanie w przypadku pominięcia tabletki

W przypadku pominięcia tabletki należy ją przyjąć jak najszybciej. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin, należy kontynuować leczenie, przyjmując kolejną tabletkę, bez przyjmowania pominiętej tabletki.

Pominięcie tabletki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia śródcyklicznego lub plamienia u kobiet z zachowaną macicą.

Zaburzenia czynności wątroby

Estetrol jest przeciwwskazany u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dopóki parametry czynności wątroby nie powrócą do normy.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania estetrolu u kobiet z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież

Nie jest właściwe stosowanie estetrolu u dzieci i młodzieży we wskazaniu HTZ w przypadku objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie.

Pacjentki w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności estetrolu u kobiet rozpoczynających leczenie w wieku powyżej 65 lat.

Brak zaleceń dotyczących dawkowania dla tej grupy pacjentek. Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

FYLREVY, 14,2 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 14,2 mg estetrolu (w postaci estetrolu jednowodnego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 42,9 mg laktozy jednowodnej. FYLREVY, 18,9 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 18,9 mg estetrolu (w postaci estetrolu jednowodnego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 37,9 mg laktozy jednowodnej.

Wpływ innych produktów leczniczych na estetrol

Estetrol jest głównie glukuronizowany przez enzym UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) 2B7. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji między estetrolem a silnym inhibitorem UGT, kwasem walproinowym.

Enzymy cytochromu P450 (CYP450) nie odgrywają istotnej roli w metabolizmie estetrolu. Interakcja estetrolu z substancjami znanymi jako induktory lub inhibitory enzymów CYP450 jest zatem mało prawdopodobna.

Wpływ estetrolu na inne produkty lecznicze

Na podstawie badań in vitro dotyczących inhibicji, można stwierdzić, że wpływ estetrolu na metabolizm innych substancji czynnych jest mało prawdopodobny.

Interakcje farmakodynamiczne

Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego HCV za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczające górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne.

U kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, a także ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieotrzymujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z następującymi schematami leczenia skojarzonego: za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi.

• Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium).

• Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych.

• Nieleczona hiperplazja endometrium.

• Przebyta lub występująca obecnie żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).

• Rozpoznane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny).

• Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego).

• Ciężka choroba wątroby w wywiadzie, jeśli wyniki testów czynnościowych wątroby nie wróciły do wartości prawidłowych.

• Porfiria.

W kluczowym badaniu klinicznym III fazy przeprowadzonym wśród kobiet, których nie poddano histerektomii, a od ostatniej miesiączki upłynęło co najmniej 12 miesięcy, i które były leczone w sposób ciągły estetrolem w dawce 18,9 mg w skojarzeniu z progesteronem (P4) w dawce 100 mg, odsetek krwawień z pochwy wyniósł 66,8%, a odsetek zaburzeń proliferacji endometrium wyniósł 5,4%. Można stosować większe dawki P4 lub inny progestagen wskazany do stosowania w połączeniu z leczeniem estrogenem, jednak dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji w skojarzeniu z estetrolem nie są dostępne.

W leczeniu objawów menopauzy estetrol należy stosować wyłącznie, gdy mają one negatywny wpływ na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonać starannej oceny ryzyka i korzyści, a HZT można kontynuować, dopóki korzyści przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na mniejsze ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane u kobiet po menopauzie, niepoddanych histerektomii i po upływie co najmniej 12 miesięcy od ostatniej miesiączki, a które były narażone na działanie estetrolu w skojarzeniu z progesteronem, obejmowały pogrubienie błony śluzowej macicy (> 4 mm, 71,3%), krwawienie z pochwy (66,8%) i zaburzenia proliferacyjne endometrium (DPE) (5,4%). Inne najczęstsze działania niepożądane zgłaszane u kobiet z zachowaną macicą lub poddanych histerektomii to: tkliwość piersi (8,7%) i ból piersi (5,6%). Poza działaniami niepożądanymi związanymi z macicą nie stwierdzono innych różnic w profilu bezpieczeństwa u kobiet z zachowaną macicą lub poddanych histerektomii.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania estetrolu oceniono w jednym badaniu klinicznym fazy 2 i dwóch badaniach klinicznych fazy 3 (badanie 1 i badanie 2), w których wzięło udział 2 606 kobiet po menopauzie (1 290 kobiet leczono estetrolem w dawce 14,2 mg lub 18,9 mg, 463 kobiety otrzymywały placebo, a 853 kobiety, u których od ostatniej miesiączki minęło co najmniej 12 miesięcy, były leczone estetrolem w dawce 18,9 mg w skojarzeniu z P4 w dawce 100 mg).

Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wymieniono w tabeli 1 i sklasyfikowano według częstości występowania i klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane leku

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

^a Obejmuje ból miednicy.

^b Obejmuje krwawienie z macicy i krwawienie śródcykliczne.

^c Obejmuje polipa szyjki macicy i polipa macicy.

^d Obejmuje guz liściasty, torbiel piersi, nieprawidłowy wynik badania piersi.

^e Obejmuje powiększenie piersi, obrzmienie piersi. Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia raka piersi

• U kobiet stosujących terapię skojarzoną estrogenowo-progestagenową przez ponad 5 lat odnotowano nawet dwukrotne zwiększenie ryzyka zachorowania na raka piersi.

• Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących terapię wyłącznie estrogenową jest mniejsze niż

  u kobiet stosujących skojarzone leczenie estrogenem i progestagenem.

• Poziom ryzyka zależy od czasu trwania leczenia.

• Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (badanie WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej.

Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych

Oszacowane dodatkowe ryzyko zachorowania na raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI wynoszącym 27 (kg/m ² )

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI = 27 (kg/m ² )

Uwaga: Ponieważ zapadalność na raka piersi różni się w poszczególnych krajach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.

Oszacowane dodatkowe ryzyko zachorowania na raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI wynoszącym 27 (kg/m ² )

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m ² ). Uwaga: ponieważ zapadalność na raka piersi różni się w poszczególnych krajach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.

Badanie WHI (USA) – dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach leczenia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* Badanie WHI z udziałem kobiet po usunięciu macicy, które nie wykazało zwiększonego ryzyka wystąpienia raka piersi.

‡ W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, ryzyko nie zwiększyło się w czasie pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ.

Ryzyko wystąpienia raka endometrium

• Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą

  Ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi około 5 na 1 000 kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ.

Nie zaleca się stosowania wyłącznie estrogenowej HTZ u kobiet z zachowaną macicą, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia raka endometrium.

W zależności od czasu trwania terapii estrogenowej i dawek estrogenów wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosi od 5 do 55 dodatkowych przypadków rozpoznawanych na każde 1 000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do terapii wyłącznie estrogenowej przez co najmniej 12 dni w każdym cyklu może zapobiec zwiększeniu ryzyka. W badaniu Million Women Study stosowanie przez pięć lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka wystąpienia raka endometrium (RR wynoszące 1,0 (0,8–1,2)).

Rak jajnika

Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika.

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosujących HTZ przez 5 lat, oznacza to około 1 dodatkowy przypadek na 2000 kobiet. Wśród kobiet w wieku 50–54 lat, które nie stosują HTZ, w okresie 5 lat rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 na 2 000 kobiet.

Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3–3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.

Wystąpienie ŻChZZ jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż później. Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI:

Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChZZ w ciągu 5 lat leczenia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*Badanie z udziałem kobiet po usunięciu macicy

Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej

• Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ.

Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego

• Stosowanie terapii preparatami zawierającymi wyłącznie estrogen oraz preparatami złożonymi zawierającymi estrogen i progestagen powoduje nawet 1,5-krotne zwiększenie względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie zwiększa się podczas stosowania HTZ.

• Ryzyko względne nie zależy od wieku ani od czasu trwania leczenia, ale ponieważ wyjściowe ryzyko jest w znacznym stopniu zależne od wieku, całkowite ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem.

Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* w ciągu 5 lat stosowania

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ciąża

Produkt leczniczy FYLREVY nie jest wskazany do stosowania w okresie ciąży. Jeżeli w trakcie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, natychmiast należy przerwać jego stosowanie.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Na podstawie badań na zwierzętach nie można wykluczyć szkodliwego wpływu związanego z hormonalnym działaniem substancji czynnej.

Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych dotyczących niezamierzonego narażenia płodu na estrogeny nie wskazują na działanie teratogenne lub fetotoksyczne.

Karmienie piersią

Produkt leczniczy FYLREVY nie jest wskazany do stosowania w okresie laktacji. Płodność

Produkt leczniczy FYLREVY nie jest wskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym.

Objawami przedawkowania produktów leczniczych zawierających estrogen mogą być: nudności, wymioty, tkliwość piersi, zawroty głowy, ból brzucha, senność i (lub) zmęczenie oraz krwawienie z odstawienia. Na podstawie badań przeprowadzonych z zastosowaniem pojedynczej dawki 94,4 mg i wielokrotnych dawek 37,8 mg estetrolu, mogą również wystąpić objawy tkliwości brodawek sutkowych i bólu miednicy.

Nie ma specyficznej odtrutki, należy stosować leczenie objawowe.

Tabletka powlekana.

FYLREVY, 14,2 mg, tabletki powlekane

Pomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana, o średnicy 6 mm, z wytłoczonym po jednej stronie oznaczeniem w kształcie kropli.

FYLREVY, 18,9 mg, tabletki powlekane

Żółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana, o średnicy 6 mm, z wytłoczonym po jednej stronie oznaczeniem w kształcie kropli.

Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego, naturalne i półsyntetyczne estrogeny, proste, kod ATC: G03CA10.

Mechanizm działania

Substancja czynna, syntetyczny estetrol, jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym estetrolem wytwarzanym podczas ciąży przez wątrobę płodu ludzkiego.

Estetrol uzupełnia niedobór estrogenu u kobiet w okresie menopauzy i łagodzi objawy menopauzy, w tym objawy naczynioruchowe (ang. vasomotor symptoms, VMS)

Informacje o badaniach klinicznych

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania estetrolu w dawce 14,2 mg i estetrolu w dawce 18,9 mg oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych III fazy (badanie 1 i badanie 2). Obydwa badania składały się z dwóch części: część 1 (randomizowana, podwójnie zaślepiona, z kontrolą placebo) skupiająca się głównie na skuteczności, a część 2 (otwarta, jednoramienna) na bezpieczeństwie.

Łagodzenie objawów niedoboru estrogenów

Skuteczność estetrolu w łagodzeniu objawów naczynioruchowych oceniano u kobiet po menopauzie z umiarkowanymi do ciężkich objawami w części 1 badań 1 i 2. Łącznie zrandomizowano 628 kobiet po histerektomii (z których 419 było leczonych estetrolem w dawce 14,2 mg lub 18,9 mg, a 209 otrzymywało placebo) oraz 591 kobiet niepoddanych histerektomii (z których 392 było leczonych estetrolem w dawce 14,2 mg lub 18,9 mg, a 199 otrzymywało placebo).

Cztery pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności w obu badaniach stanowiły zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie tygodniowej częstości i średniego nasilenia umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych po 4 tygodniach i 12 tygodniach.

Złagodzenie objawów menopauzy osiągnięto w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia i utrzymywało się ono przez cały okres leczenia.

W obu kluczowych badaniach klinicznych, obejmujących kobiety niepoddane histerektomii, u których od ostatniej miesiączki minęło co najmniej 12 miesięcy, oraz kobiety po histerektomii, wykazano statystycznie istotne zmniejszenie tygodniowej częstości występowania umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych po 4 tygodniach w porównaniu z placebo przy zastosowaniu doustnych dawek estetrolu 14,2 mg i 18,9 mg raz na dobę.

Jedna dawka doustna estetrolu 18,9 mg na dobę wykazała statystycznie istotne zmniejszenie nasilenia umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych po 4 tygodniach i 12 tygodniach w porównaniu z placebo. Statystycznie istotne zmniejszenie nasilenia objawów naczynioruchowych zaobserwowano również w przypadku dawki estetrolu 14,2 mg w obu punktach czasowych w badaniu 1, ale nie zaobserwowano w badaniu 2.

Wyniki (analizy post-hoc) zmian częstości występowania w ciągu tygodnia i średniego nasilenia umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych z badania 1 część 1 i badania 2 część 1 przedstawiono w tabeli 2 dla estetrolu w dawce 14,2 mg i tabeli 3 dla estetrolu w dawce 18,9 mg.

Tabela 2. Wpływ estetrolu w dawce 14,2 mg na tygodniową częstość i średnie nasilenie umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych w 4. i 12. tygodniu – kobiety niepoddane histerektomii, u których od ostatniej miesiączki upłynęło co najmniej 12 miesięcy, oraz kobiety po histerektomii (badanie 1, część 1 i badanie 2, część 1)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

CI: przedział ufności; średnia LS: średnia najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości wyjściowej oszacowana na podstawie modelu MMRM; MMRM: model mieszany dla pomiarów powtarzanych; SD: odchylenie standardowe; SE: błąd standardowy

Tabela 3: Wpływ estetrolu w dawce 18,9 mg na tygodniową częstość i średnie nasilenie umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych w 4. i 12. tygodniu – kobiety bez przebytej histerektomii, u których od ostatniej miesiączki minęło co najmniej 12 miesięcy, oraz kobiety po przebytej histerektomii (badanie 1, część 1 i badanie 2, część 1)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

CI: przedział ufności; średnia LS: średnia najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości wyjściowej oszacowana na podstawie modelu MMRM; MMRM: model mieszany dla pomiarów powtarzanych; SD: odchylenie standardowe; SE: błąd standardowy

Bezpieczeństwo stosowania dla endometrium

Bezpieczeństwo dla endometrium podczas stosowania estetrolu w dawce 18,9 mg w skojarzeniu z P4 w dawce 100 mg oceniano w trwającym 1 rok badaniu otwartym (badanie 1, część 2) z udziałem 346 kobiet po menopauzie, które nie przeszły histerektomii, z czego u 325 kobiet po upływie 1 roku wykonano biopsję endometrium umożliwiającą jego ocenę. W podgrupie kobiet, u których od ostatniej miesiączki minęło co najmniej 12 miesięcy, bezpieczeństwo stosowania dla endometrium oceniono u 316 kobiet, spośród których u 298 kobiet po upływie 1 roku wykonano biopsję endometrium umożliwiającą jego ocenę.

Podczas badania klinicznego, ocena biopsji endometrium pobranych po 12 miesiącach lub po wcześniejszym przerwaniu badania wykazała 1 przypadek rozrostu endometrium bez atypii, brak przypadków rozrostu endometrium z atypią oraz brak przypadków raka endometrium (N=1/325, 0,3%; dwustronny 95% CI: 0,0–1,7%). W analizie post-hoc podgrupy kobiet, których nie poddano histerektomii i po upływie co najmniej 12 miesięcy od ostatniej miesiączki (n = 298), oszacowanie punktowe wynosiło 0,3% (dwustronny 95% CI: 0,0–1,9%).

Profile krwawień

W badaniu 1 część 2, 853 kobiety niepoddane histerektomii, u których od ostatniej miesiączki minęło co najmniej 12 miesięcy, otrzymywały estetrol w dawce 18,9 mg z P4 w dawce 100 mg w sposób ciągły przez okres do 53 tygodni. Brak krwawień lub plamień zaobserwowano u 37,8% kobiet w okresie 10–12 miesięcy leczenia. Krwawienia i (lub) plamienia wystąpiły u 77,2% kobiet w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia i u 62,2% w okresie 10–12 miesięcy leczenia.

Wchłanianie

Estetrol jest szybko wchłaniany po podaniu. Po przyjęciu estetrolu w dawkach 14,2 mg i 18,9 mg w postaci tabletek, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynoszące odpowiednio 17,9 ng/ml i 17,3-20,75 ng/ml osiągane jest po 0,47-0,63 godziny od jednorazowego podania. Stopień ekspozycji na estetrol jest podobny niezależnie od spożycia pokarmu. Maksymalne stężenie estetrolu w osoczu (Cmax) zmniejsza się o około 50% po spożyciu posiłku. Maksymalne stężenie estetrolu osiągalne jest szybciej na czczo niż po spożyciu pokarmu (mediana czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi 0,5 godziny na czczo w porównaniu z 1 godziną po spożyciu pokarmu).

Na podstawie wyników badania bilansu masowego biodostępność estetrolu oszacowano na co najmniej 69%.

Po wielokrotnym podaniu estetrolu w dawce 14,2 mg raz na dobę przez 14 dni, mediana Tmax,ss wyniosła około 0,5 godziny. Stan stacjonarny jest osiągany po 6 do 8 dniach. W stanie stacjonarnym Cmax, średnie stężenie i minimalne stężenie (poziom minimalny) wyniosły odpowiednio 16,69 ng/ml, 3,08 ng/ml i 1,42 ng/ml.

Po wielokrotnym podaniu estetrolu w dawce 18,9 mg raz na dobę przez 8 dni, mediana Tmax,ss wynosi około 0,5 godziny. Stan stacjonarny jest osiągany po 6 do 8 dniach. W stanie stacjonarnym Cmax, średnie stężenie i minimalne stężenie (poziom minimalny) wynoszą odpowiednio 19,6 ng/ml, 3,50 ng/ml i 1,59 ng/ml.

Dystrybucja

Farmakokinetyka estetrolu charakteryzuje się szybką fazą dystrybucji; jest on dystrybuowany i prawdopodobnie ponownie wchłaniany w cyklu jelitowo-wątrobowym w ciągu pierwszych 18 godzin po podaniu doustnym. Objętość dystrybucji określona po podaniu doustnym pojedynczej dawki 14,2 mg była wysoka, co wskazuje, że estetrol jest szeroko dystrybuowany w tkankach.

Estetrol nie wiąże się z SHBG. Estetrol w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego (45,5 do 50,4%). Estetrol jest równomiernie rozdystrybuowany między czerwonymi krwinkami a osoczem.

Badania in vitro wykazały, że estetrol jest substratem transporterów glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jest jednak mało prawdopodobne, że jednoczesne podawanie leków wpływających na aktywność P-gp i BCRP doprowadzi do klinicznie istotnej interakcji z estetrolem.

Metabolizm

Po podaniu doustnym estetrol ulega intensywnemu metabolizmowi fazy 2, tworząc koniugaty z glukuronidem i siarczanem. Dwa główne metabolity, estetrol-3-glukuronid i estetrol-16-glukuronid, mają nieznaczne działanie estrogenowe. UGT2B7 jest dominującą izoformą UGT biorącą udział w biotransformacji estetrolu do bezpośredniego glukuronidu. Estetrol ulega siarczanowaniu, głównie przy udziale swoistej sulfotransferazy estrogenu (SULT1E1).

Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) estetrolu wynosi około 24 godzin zarówno po pojedynczym podaniu, jak i w warunkach stanu stacjonarnego.

Po jednorazowym podaniu 15 mg [ ¹⁴ C]-estetrolu w postaci roztworu doustnego, około 69% całkowitej odzyskanej radioaktywności wykryto w moczu, a 21,9% w kale. Liniowość lub nieliniowość

Stężenia estetrolu w osoczu nie wykazują istotnych odchyleń od proporcjonalności dawki w zakresie dawek od 4,7 mg do 94,4 mg (podanie jednorazowe).

Stan stacjonarny

Stan stacjonarny jest osiągany po 6 do 8 dniach. Po wielokrotnym podaniu doustnym raz na dobę estetrolu w dawce 14,2 mg lub 18,9 mg maksymalne stężenie estetrolu w osoczu wyniosło odpowiednio około 16,69 ng/ml i 19,60 ng/ml i osiągalne jest po 0,18-2 godzinach od podania.

Średnie stężenia w osoczu wynoszą odpowiednio 3,08 ng/ml i 3,50 ng/ml. Kumulacja jest bardzo ograniczona, a wartość dobowego pola pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym jest o 60% większa niż po podaniu pojedynczej dawki i nie obserwuje się zwiększenia Cmax.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki estetrolu 18,9 mg podanej doustnie kobietom z prawidłową czynnością wątroby, łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).

Wyniki pokazują, że współczynniki Cmax i AUCinf dla estetrolu były odpowiednio około 1,7-krotne i około 1,1-krotne większe w przypadku łagodnych zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, ~1,9-krotnie i ~1-krotnie większe w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby oraz ~5,4-krotnie i ~1,9-krotnie większe w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie mające na celu ocenę wpływu choroby nerek na farmakokinetykę estetrolu, podając pojedynczą dawkę doustną 18,9 mg estetrolu kobietom z prawidłową czynnością nerek, łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) < 90 do ≥ 60 ml/min), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 do ≥ 30 ml/min) oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min).

Wartości Cmax i AUCinf dla estetrolu były odpowiednio około 1,1-krotne i około 1,7-krotne większe w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek; odpowiednio około 1,8-krotne i około 2,3-krotne większe w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek oraz odpowiednio około 1,5-krotne i około 2,3-krotne większe w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.

Klirens nerkowy (CLr) zmniejszył się o 20% w grupie z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, o 40% w grupie z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i o 71% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z grupą z prawidłową czynnością nerek.

Wyniki badania wskazują, że zwiększenie ekspozycji na estetrol w osoczu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek może mieć znaczenie kliniczne.

Inne szczególne grupy pacjentów

Grupy etniczne

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce estetrolu między kobietami rasy japońskiej i kaukaskiej po podaniu pojedynczej dawki 14,2 mg estetrolu.

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym estetrolu wykazały oczekiwane działanie estrogenne. W szczególności badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne u zwierząt, które uznaje się za specyficzne dla danego gatunku.

Estetrol nie jest uważany za genotoksyczny. Wiadomo jednak, że ze względu na swoje działanie hormonalne, steroidy płciowe mogą pobudzać rozwój niektórych tkanek i guzów zależnych od hormonów.

Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że estetrol może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego i wód gruntowych.

Produkt leczniczy FYLREVY nie ma lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Skrobia kukurydziana

Powidon K30

Magnezu stearynian (E572)

Otoczka tabletki

Hypromeloza (E464)

Hydroksypropyloceluloza (E463)

Talk (E553b)

Olej bawełniany uwodorniony

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek, żółty (E172)

Żelaza tlenek, czerwony (E172)

Nie dotyczy.

Okres ważności

3 lata

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Przezroczysty blister PVC/Aluminium zawierający 28 tabletek powlekanych w pudełku tekturowym z etui do przechowywania.

Wielkości opakowań

28, 84 lub 168 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.