Ezmekly

Lek Ezmekly w monoterapii jest wskazany w leczeniu objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych ( ang. plexiform neurofibromas PN) u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 2 lat i starszych z neurofibromatozą typu 1 (NF1).

Leczenie produktem Ezmekly powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z nowotworami NF1.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Ezmekly wynosi 2 mg/m ² powierzchni ciała ( ang. body surface area (BSA)), dwa razy na dobę (w przybliżeniu co 12 godzin) przez pierwsze 21 dni każdego 28-dniowego cyklu. Maksymalna dawka wynosi 4 mg dwa razy na dobę (patrz Tabela 1).

Lek Ezmekly jest również dostępny w postaci kapsułek twardych. Zaleca się stosowanie tabletek do sporządzania zawiesiny doustneju pacjentów w wieku od 2 do <6 lat oraz u osób dorosłych, które nie są w stanie połykać kapsułek w całości. Nie ustalono zalecanej dawki dla pacjentów z BSA poniżej 0,40 m ².

Tabela 1: Zalecana dawka na podstawie powierzchni ciała

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Czas leczenia

Leczenie produktem Ezmekly należy kontynuować do czasu progresji PN lub wystąpienia nietolerowalnej toksyczności.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki produktu Ezmekly nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Pacjent powinien kontynuować przyjmowanie kolejnej zaplanowanej dawki.

Wymioty

Jeśli po podaniu produktu Ezmekly wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. W przypadku wystąpienia wymiotów należy postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w tym zastosować leki przeciwwymiotne.

Dostosowanie dawki

Przerwanie i (lub) zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie produktu Ezmekly może być konieczne w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. Zalecane zmniejszenie dawki podano w Tabeli 2. U pacjentów, którzy nie tolerują produktu Ezmekly po jednokrotnym zmniejszeniu dawki, należy przerwać na stałe podawanie leku.

Tabela 2: Zalecana redukcja dawek

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Postępowanie z pacjentami w zależności od działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tego produktu leczniczego przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) wersja 5.0

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Dane kliniczne dotyczące pacjentów w wieku 65 lat lub starszych są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji. Produktu leczniczego Ezmekly nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL ≥ 15 do < 30 mL/min) ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), dlatego nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > ULN do 1,5 x ULN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≤ ULN i AspAT> ULN), w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji. Produkt Ezmekly nie był badany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Ezmekly u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Dane nie są dostępne. Sposób podawania

Ezmekly jest stosowany doustnie.

Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Ezmekly można połykać w całości lub, jeśli podanie całych tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest możliwe, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej można przed podaniem doustnym rozpuścić w wodzie używając kubka miarowego. Zawiesinę doustną Ezmekly można również podawać przez sondę dojelitową. Instrukcje dotyczące przygotowania i podawania zawiesiny doustnej znajdują się w punkcie 6.6.

Ezmekly jest również dostępny w postaci kapsułek. Zaleca się stosowanie tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u pacjentów w wieku od 2 do< 6 lat oraz u osób dorosłych, które nie są w stanie połykać kapsułek.

Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 1 mg mirdametynibu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Toksyczny wpływ na oczy

Pacjentom należy zalecić aby zgłaszali wszelkie nowe zaburzenia widzenia. Zakrzep żyły siatkówki ( ang. retinal vein occlusion RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki ( ang. retinal pigment epithelial detachment RPED) zgłaszano często u dorosłych pacjentów otrzymujących produkt Ezmekly w badaniach klinicznych.

U dzieci i młodzieży oraz dorosłych konieczna jest wykonanie kompleksowej oceny okulistycznej przed rozpoczęciem leczenia, w regularnych odstępach w trakcie leczenia oraz za każdym razem, gdy pacjent zgłasza nowe lub nasilające się zmiany widzenia, takie jak niewyraźne widzenie. W przypadku ocznych działań niepożądanych, leczenie mirdametynibem należy przerwać, a następnie zmniejszyć dawkę lub trwale przerwać podawanie lekuw zależności od nasilenia działania niepożądanego. W przypadku rozpoznania RVO leczenie mirdametynibem należy trwale przerwać. W przypadku rozpoznania objawowej RPED leczenie mirdametynibem należy przerwać do czasu ustąpienia objawów, a po wznowieniu leczenia zmniejszyć dawkę. U pacjentów, u których zdiagnozowano RPED bez pogorszenia ostrości widzenia, leczenie można kontynuować, ale należy przeprowadzać ocenę okulistyczną co 3 tygodnie aż do ustąpienia objawów.

Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)

Bezobjawowe zmniejszenie LVEF ≥ 10% w stosunku do wartości wyjściowej wystąpiło u 16% dorosłych pacjentów i u 27% dzieci i młodzieży w badaniu ReNeu. Wszystkie przypadki zmniejszenia LVEF u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych były bezobjawowe.

Nie badano pacjentów z zaburzeniami LVEF w wywiadzie lub wyjściową frakcją wyrzutową poniżej wartości instytucjonalnej dolnej granicy normy (ang. lower limit of normal, LLN). LVEF należy ocenić za pomocą echokardiogramu przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia wartości wyjściowych, co 3 miesiące w ciągu pierwszego roku, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci powinni mieć frakcję wyrzutową powyżej wartości instytucjonalnej LLN.

Przy zmniejszonej frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) można zastosować przerwę w leczeniu, zmniejszyć dawkę lub zaprzestać podawanie leku.

Toksyczny wpływ na skórę

W badaniu ReNeu zgłaszano skórne działania niepożądane, w tym wysypkę (trądzikowe i nietrądzikowe zapalenie skóry), suchość skóry, świąd, egzemę i zmiany w owłosieniu.

Pacjenci powinni skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek reakcje skórne. Przy pierwszych objawach toksycznego wpływu na skórę należy rozpocząć leczenie wspomagające, np. stosowanie kremów zmiękczających. Terapię mirdametynibem należy przerwać, zmniejszyć dawkę lub trwale odstawić w zależności od nasilenia działania niepożądanego.

Ryzyko rakotwórczości

Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka rakotwórczości wśród ludzi poddanych ekspozycji klinicznej.

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Nie zaleca się stosowania mirdametynibu u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji. Pacjentom płci męskiej i żeńskiej (w wieku rozrodczym) należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że lek uznaje się za wolny od sodu.

1. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę mirdametynibu

Badania in vitro wykazały, że mirdametynib jest metabolizowany przez wiele enzymów glukuronozylotransferazy difosforanu urydyny (UGT) i karboksyesterazy (CES). Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ silnego induktora i inhibitora tych enzymów. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania mirdametynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są induktorami lub inhibitorami tych enzymów: probenecyd, diklofenak (inhibitory UGT), ryfampicyna (induktor UGT).

Wpływ mirdametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Nie oceniano wpływu mirdametynibu na ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne działające ogólnoustrojowo. Dlatego kobietom stosującym działające ogólnoustrojowo hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie dodatkowej metody barierowej.

Wpływ środków zobojętniających kwas solny w żołądku na mirdametynib

Nie oczekuje się, aby połączenie mirdametynibu z inhibitorami pompy protonowej, lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku lub antagonistami receptora H2 miało znaczenie kliniczne, ponieważ mirdametynib nie wykazuje rozpuszczania zależnego od pH. Ezmekly może być stosowany jednocześnie ze środkami modyfikującymi pH żołądka (tj. antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej) bez ograniczeń.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W grupie dorosłych pacjentów z NF1 najczęstszymi działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia były: trądzikowe zapalenie skóry (83%), biegunka (55%), nudności (55%), zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi (47%), ból mięśniowo-szkieletowy (41%), wymioty (37%) i zmęczenie (36%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia u >1 dorosłego pacjenta obejmowały trądzikowe zapalenie skóry, biegunkę, nudności, wysypkę i wymioty. Zgłaszano następujące ciężkie działania niepożądane: ból brzucha (3%), ból mięśniowo-szkieletowy (1,3%) i niedrożność żył siatkówki (1,3%).

W grupie dzieci i młodzieży z NF1 najczęstszymi działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia były: wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (59%), biegunka (53%), trądzikowe zapalenie skóry (43%), ból mięśniowo-szkieletowy (41%), ból brzucha (40%), wymioty (40%) i ból głowy (36%). Zgłoszono następujące ciężkie działanie niepożądane: ból mięśniowo-szkieletowy (1,7%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Profil bezpieczeństwa mirdametynibu został określony na podstawie oceny bezpieczeństwa połączonej populacji 75 pacjentów dorosłych i 58 pacjentów z grupy dzieci i młodzież, którym podawano dawkę 2 mg/m ² pc. dwa razy na dobę przez pierwsze 21 dni każdego dnia z 28-dniowego cyklu. Ta grupa pacjentów obejmowała 114 pacjentów (58 dorosłych, 56 z grupy dzieci i młodzież) w badaniu ReNeu (kluczowy zbiór danych) i 19 pacjentów (17 dorosłych, 2 z grupy dzieci i młodzież) w badaniu NF-106.

W grupie dorosłych (N = 75) średnia liczona z całkowitego czas trwania leczenia mirdametynibem wynosiła 18,7 miesięcy (zakres: od 0,4 do 45,6 miesięcy).

W grupie dzieci i młodzież (N= 58, w tym 32 pacjentów w wieku ≥ 2 do 11 lat) średnia liczona z całkowiteg czasu trwania leczenia wynosiła 21,9 miesięcy (zakres: 1,6 do 40,1 miesięcy).

W Tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane w grupie objętej badaniem bezpieczeństwa.

Działania niepożądane są klasyfikowane według klasy układów i narządów MedDRA (SOC). W obrębie każdego SOC preferowane terminy są uporządkowane według malejącej częstości, a następnie według malejącej ciężkości. Częstości występowania działań niepożądanych są zdefiniowane jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 4. Działania niepożądane zgłaszane w populacji objętej badaniem bezpieczeństwa

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a Ból brzucha obejmuje ból brzucha i ból górnej części brzucha ^b Zapalenie jamy ustnej obejmuje zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, owrzodzenie aftowe.

^c Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę krostkową, wysypkę rumieniową, wysypkę grudkową, wysypkę złuszczającą, grudkę, wysypkę plamistą, wysypkę swędzącą.

^d Ból mięśniowo-szkieletowy obejmuje ból mięśniowo-szkieletowy, bóle mięśniowe, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, bóle stawów, ból kości.

^e Obrzęk obwodowy obejmuje obrzęk obwodowy, opuchliznę obwodową.

Opis wybranych działań niepożądanych

Toksyczny wpływ na oczy

W badaniu ReNeu niedrożność żył siatkówki (RVO) zaobserwowano u 3% dorosłych pacjentów, w tym RVO stopnia 3. u 1,7% pacjentów, co spowodowało trwałe odstawienie leku. Bezobjawowe odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) stopnia 1. wystąpiło u 1,7% pacjentów i było leczone bez modyfikacji dawki. Niewyraźne widzenie zgłosiło 12% dorosłych pacjentów. Średni czas do pierwszego wystąpienia toksyczności ocznej u dorosłych wynosił 147 dni. Średni czas do ustąpienia objawów wynosił 267 dni. U tych dorosłych pacjentów 38% zgłosiło ustąpienie toksyczności ocznej, podczas gdy 25% zgłosiło ustąpienie zdarzeń z następstwami.

Niewyraźne widzenie zgłosiło 7% pacjentów z grupy dzieci i młodzież. Średni czas do pierwszego wystąpienia niewyraźnego widzenia wynosił 161 dni u pacjentów z grupy dzieci i młodzież. Średni czas do ustąpienia objawów wynosił 29 dni. Wszyscy pacjenci z grupy dzieci i młodzież zgłosili ustąpienie przypadków niewyraźnego widzenia.

Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)

W badaniu ReNeu bezobjawowe zmniejszenie LVEF odnotowano u 16% dorosłych. Spośród tych pacjentów tylko jeden zgłosił obniżenie LVEF do < 50%, co spowodowało przerwania podawania leku, a następnie powrotu do wartości prawidłowych. Spośród pozostałych dorosłych pacjentów ze zmniejszoną LVEF u pięciu przerwano podawanie leku, a u jednego zmniejszono dawkę. Średni czas do pierwszego wystąpienia obniżonej LVEF u dorosłych wynosił 70 dni. Zmniejszona LVEF ustąpiła u 89% dorosłych pacjentów.

W badaniu ReNeu bezobjawowe zmniejszenie LVEF odnotowano u 27% pacjentów z grupy dzieci i młodzież. Spośród tych pacjentów jeden zgłosił zmniejszenie LVEF do < 50%, które powróciło do wartości prawidłowych bez modyfikacji dawki. U jednego pacjenta wystąpiło zmniejszenie LVEF stopnia 3, które ustąpiło bez modyfikacji dawki, a u innego pacjenta ze zmniejszeniem LVEF stopnia 2 przerwano podawanie leku. U pozostałych 12 pacjentów spadek LVEF był stopnia 2. i nie podjęto żadnych działań związanych z badanym leczeniem w odpowiedzi na którekolwiek z tych zdarzeń.

Średni czas do pierwszego wystąpienia zmniejszonej LVEF u pacjentów z grupy dzieci i młodzież wynosił 132 dni. Zmniejszona LVEF ustąpiła u 67% pacjentów z grupy dzieci i młodzież.

Toksyczny wpływ na skórę

W badaniu ReNeu trądzikowe i inne niż trądzikowe wysypki skórne wystąpiły u 90% dorosłych pacjentów. Zapalenie trądzikowe skóry stopnia 3. i inne wysypki wystąpiły odpowiednio u 9% i 1,7% dorosłych pacjentów. Wysypki spowodowały przerwanie leczenia u 10% dorosłych i zmniejszenie dawki u 10% dorosłych. Średni czas do pierwszego wystąpienia wysypki wynosił 9 dni u dorosłych pacjentów. Średni czas do ustąpienia wysypki wynosił 115 dni. U tych dorosłych pacjentów 33 (64%) zgłosiło ustąpienie wysypki, 3 (6%) zgłosiło ustąpienie wysypki z następstwami, a 8 (15%) zgłosiło, że wysypka ustępuje.

W badaniu ReNeu trądzikowe i nietrądzikowe zapalenie skóry wystąpiło u 70% pacjentów w grupie dzieci i młodzież. Wysypki trądzikowe i nietrądzikowe stopnia 3. wystąpiły odpowiednio u 1,8% i 1,8% pacjentów. Wysypki spowodowały przerwanie leczenia u 4% pacjentów w grupie dzieci i młodzież i zmniejszenie dawki u 4% pacjentów w grupie dzieci i młodzież. Zapalenie trądzikowe skóry występowało z większą częstością u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, podczas gdy inne wysypki występowały z większą częstością u pacjentów w wieku od 2 do 11 lat. Średni czas do pierwszego wystąpienia wysypki u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wynosił 15 dni. Średni czas do ustąpienia choroby wynosił 155 dni. U tych pacjentów w grupie dzieci i młodzieży 27 (69%) zgłosiło ustąpienie wysypki, a 3 (8%) zgłosiło, że wysypka ustępuje.

Ból mięśniowo-szkieletowy

W badaniu ReNeu ból mięśniowo-szkieletowy (w tym ból mięśniowo-szkieletowy, bóle mięśniowe, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, bóle stawów i ból kości) zgłaszało 41% dorosłych pacjentów i 41% pacjentów z grupy dzieci i młodzież. Leki stosowane jednocześnie w leczeniu bólu mięśniowo-szkieletowego obejmowały niesteroidowe leki przeciwzapalne, nieopioidowe przeciwbólowe produkty lecznicze i glikokortykosteroidy. Ból mięśniowo-szkieletowy należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zwiększona aktywność AspAT i AlAT

W badaniu ReNeu zmiany laboratoryjne wzrostu aktywności AlAT zaobserwowano u 9% pacjentów dorosłych i 21% pacjentów pediatrycznych grupy dzieci i młodzieży. Zmiany laboratoryjne aktywności AspAT zaobserwowano u 18% pacjentów dorosłych i 9% pacjentów z grupy dzieci i młodzież. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i nie odnotowano zdarzeń stopnia 3. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT nie spowodowało przerwania podawania leku, zmniejszenia dawki ani przerwania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT należy kontrolować i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .*

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że produkt Ezmekly może powodować uszkodzenie płodu i że należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania leku Ezmekly. Zaleca się wykonanie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia. Zarówno pacjentkom, jak i pacjentom (w wieku rozrodczym) należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz odpowiednio przez 6 miesięcy i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Wpływ mirdametynibu na ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne działające ogólnoustrojowo nie został oceniony, dlatego kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne działające ogólnoustrojowo należy zalecić dodanie metody barierowej.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania mirdametynibu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Produktu Ezmekly nie należy stosować w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Jeśli pacjentka lub partnerka pacjenta płci męskiej otrzymującego produkt Ezmekly zajdzie w ciążę, powinna zostać poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy mirdametynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem Ezmekly i nie należy go wznawiać przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

W oparciu o wyniki badań na zwierzętach, Ezmekly może zaburzać płodność u samców i samic w wieku rozrodczym. Odwracalność wpływu na męskie i żeńskie narządy rozrodcze u zwierząt nie jest znana. Nie ma danych dotyczących wpływu mirdametynibu na płodność u ludzi.

Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy bardzo dokładnie kontrolować czy u pacjentów występują objawy podmiotowe i przedmiotowe działań niepożądanych i poddać leczeniu wspomagającemu z odpowiednim monitorowaniem w razie koniecznosci. Dializa jest nieskuteczna w leczeniu przedawkowania.

Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej

Owalne, białe do białawych tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (około 6 mm× 9 mm) z wytłoczonym "S" po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; Inhibitory kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK), Kod ATC: L01EE05

Mechanizm działania

Mirdametynib jest selektywnym, niekompetycyjnym inhibitorem kinaz białkowych aktywowanych mitogenami 1 i 2 (MEK1/2). Mirdametynib blokuje aktywność MEK i mięsaka szczurzego ( rapidly accelerated fibrosarcoma - RAS) - bardzo przyspieszonego zwrostu włókniakomięsaka (RAF) - MEK. W związku z tym hamowanie MEK blokuje proliferację i przeżywalność komórek nowotworowych, w których aktywowany jest szlak RAF-MEK-kinazy zewnątrzkomórkowej (ang. extracellular related kinase, ERK).

Skuteczność kliniczna

Skuteczność mirdametynibu oceniano u 114 pacjentów w wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniu ReNeu fazy 2 u pacjentów w wieku ≥ 2 lat z objawowym nieoperacyjnym NF1-PN powodującym znaczną zachorowalność. Nieoperacyjny PN został zdefiniowany jako PN, którego nie można całkowicie usunąć chirurgicznie bez ryzyka znacznej zachorowalności z powodu: otoczenia lub bliskości ważnych dla życia struktur, inwazyjności lub wysokiego unaczynienia PN. Pacjenci otrzymywali produkt Ezmekly w dawce 2 mg/m ² pc. doustnie dwa razy na dobę przez pierwsze 21 dni każdego 28-dniowego cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerowalnej toksyczności.

Produkt leczniczy Ezmekly otrzymało łącznie 58 dorosłych pacjentów. Średnia wieku wynosiła 34,5 roku (zakres od 18 do 69 lat); 85% pacjentów było rasy kaukaskiej, 64% stanowiły kobiety, a 3,4% było w wieku powyżej 65 lat. Około połowa pacjentów (53%) miała postępującą postać PN w momencie rozpoczęcia badania, 48% miało guza w głowie i szyi, a 69% miało wcześniejszą operację. U wszystkich pacjentów występowały ciężkie choroby. Najczęściej zgłaszanymi chorobami były ból (90%), zniekształcenie lub znaczna deformacja (52%) oraz dysfunkcja ruchowa (40%).

Łącznie 56 pacjentów pediatrycznych otrzymało Ezmekly; 57% z nich było w wieku od 2 do 11 lat, a 43% w wieku od 12 do 17 lat. Mediana wieku wynosiła 10,0 lat (zakres od 2 do 17 lat); 66% pacjentów było rasy kaukaskiej, a 54% stanowiły kobiety. Połowa uczestników (50%) miała guza w głowie i szyi, większość uczestników miała postępującą postać PN w momencie przystąpienia do badania (63%), a 36% miało wcześniejszą operację. U większości pacjentów (96%) występowały ciężkie choroby. Najczęściej zgłaszanymi chorobami były ból (70%), zniekształcenia lub znaczna deformacja (50%) i dysfunkcja ruchowa (27%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi ( ang. objective response rate - ORR), zdefiniowany jako odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią (zniknięcie docelowego PN) lub potwierdzoną częściową odpowiedzią (≥ 20% zmniejszenie objętości PN potwierdzone w kolejnych ocenach guza w przybliżeniu co cztery cykle w ciągu 2-6 miesięcy podczas 24-cyklowej fazy leczenia). Stan odpowiedzi guza był oceniany w drodze niezależnej, zaślepionej centralnej oceny ( ang. blinded independent central review - BICR) w przybliżeniu co cztery cykle przy użyciu wolumetrycznej analizy rezonansu magnetycznego (MRI). Obiektywny odsetek odpowiedzi oceniano zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w neurofibromatozie i schwannomatozie (ang. Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis, REiNS) z dwiema kolejnymi ocenami częściowej odpowiedzi lub całkowitej odpowiedzi przez BICR w ciągu 2-6 miesięcy podczas 24-cyklowej fazy leczenia.

Drugorzędowym celem skuteczności było określenie czas trwania odpowiedzi u pacjentów, którzy osiągnęli potwierdzoną obiektywną odpowiedź.

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 5. Średni czas do wystąpienia odpowiedzi wynosił dla kohorty dorosłych 7,8 miesiąca (zakres: od 4,0 miesiąca do 19,0 miesięcy) i dla kohorty dzieci i młodzieży 7,9 miesiąca (zakres: od 4,1 miesiąca do 18,8 miesięcy). Średni czas trwania odpowiedzi nie został osiągnięta dla żadnej z kohort.

Tabela 5. Wyniki skuteczności w ReNeu

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Skróty: CI = przedział ufności; BICR = zaślepiona niezależna ocena centralna; REiNS = Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis; DoR = czas trwania odpowiedzi.

^a Potwierdzona obiektywna odpowiedź została zdefiniowana jako dwie kolejne oceny częściowej odpowiedzi lub całkowitej odpowiedzi ocenionej za pomocą BICR w ciągu 2-6 miesięcy podczas 24-cyklowej fazy leczenia.

^b Pacjenci, u których nie przeprowadzono oceny MRI po wartości wyjściowej lub u których nie potwierdzono obiektywnej odpowiedzi, byli traktowani jako pacjenci niereagujący na leczenie.

^c Uzyskane przy użyciu metody Cloppera-Pearsona.

^d Czas trwania odpowiedzi (punkt odcięcia danych, czerwiec 2024 r.) oceniono metodą Kaplana-Meiera.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzież. Informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz „Dawkowanie i sposób podawania”.

Warunkowe zatwierdzenie

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

Farmakokinetykę mirdametynibu badano u osób zdrowych, pacjentów z NF1-PN i pacjentów z zaawansowanym rakiem.

Wchłanianie

Po wielokrotnym podaniu doustnym w dawce 2 mg/m ² pc. dwa razy na dobę, średnia geometryczna – geomean [geometryczny % współczynnika zmienności (CV)] Cmaxi AUClast u dorosłych uczestników z NF1-PN wynosiły odpowiednio 188 (52%) ng/mL i 431 (43%) ng × h/mL. Po podaniu doustnym mirdametynib osiągał maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym (Tmax) około godzinę po podaniu.

Wpływ pokarmu

U zdrowych dorosłych osób w pojedynczej dawce 20mg, jednoczesne podawanie mirdametynibu z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem spowodowało obniżenie Cmaxo 43%, podczas gdy pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) nie uległo istotnej zmianie (AUCinf zmniejszyło się o 7%). Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) był opóźniony o około 3 godziny. Wpływ na Cmax nie jest uważany za istotny klinicznie ze względu na brak wpływu na ogólną ekspozycję.

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 4 mg [ ^{(14) C} ] mirdametynibu u zdrowych osób, średnia pozorna objętość dystrybucji mirdametynibu wynosiła 255 L. Wiązanie z białkami ludzkiego osocza wynosi >99%. Mirdametynib wiąże się głównie z albuminami surowicy ludzkiej (>99%). Wiązanie z α1-kwaśną glikoproteiną (ang. α1‑acid glycoprotein, AAG) wynosiło od 17,2% do 54,3%. Stosunek krwi do osocza dla mirdametynibu wynosi 0,61.

Metabolizm

Mirdametynib jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez glukuronidację, hydrolizę i utlenianie za pośrednictwem enzymów glukuronozylotransferazy urydyno-difosforanowej (UGT) i karboksyesterazy (CES), w wyniku czego powstaje odpowiednio M22 (wtórny metabolit O-glukuronidowy) i M15 (metabolit kwasu karboksylowego). Mniej niż 10% jest wydalane w postaci niezmienionej.

Interakcje

Wpływ mirdametynibu na enzymy CYP450

W warunkach in vitro mirdametynib, M15 i M22 nie hamują CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Mirdametynib i M22 nie hamują CYP2C8 ani CYP2C9. M15 jest inhibitorem CYP2C8 i CYP2C9 in vitro, jednak potencjał hamowania w klinicznie istotnych stężeniach jest mały.

W warunkach in vitro mirdametynib nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani CYP2C19. Mirdametynib jest induktorem CYP3A4 in vitro, jednak istnieje niski potencjał indukcji CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach.

Wpływ mirdametynibu na glukuronozylotransferazę UDP (UGT)

W warunkach in vitro mirdametynib nie jest inhibitorem izoform UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 lub UGT2B15 w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro M15 nie był inhibitorem izoform UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B15 ani UGT2B17. M15 jest inhibitorem UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7 in vitro, jednak potencjał hamowania w klinicznie istotnych stężeniach jest mały.

Wpływ mirdametynibu na transportery leków

W warunkach in vitro mirdametynib i M15 nie hamują transporterów białka oporności raka piersi (BCRP), glikoproteiny P (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 lub MATE2K.

W warunkach in vitro M22 nie hamuje transporterów P-gp, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ani MATE2K. Badania in vitro wykazują, że M22 hamuje BCRP, OATP1B1 i OATP2B1, jednak nie można ustalić znaczenia klinicznego tych działań, ze względu na niepewność dotyczącą maksymalnych stężeń M22 w osoczu i jego wiązania z białkami.

Na podstawie badań in vitro mirdametynib jest substratem transporterów BCRP i P-gp, a M15 substratem BCRP, ale jest mało prawdopodobne, aby miały one znaczenie kliniczne.

Eliminacja

U zdrowych osób dorosłych, po podaniu pojedynczej dawki 4 mg mirdametynibu znakowanego radioaktywnie, 68% dawki zostało wydalone z moczem (0,7% w postaci niezmienionej), podczas gdy 27% zostało wydalone z kałem (8,7% w postaci niezmienionej w moczu i kale). Średni końcowy okres półtrwania wynosi 28 godzin. Pozorny klirens ogólnoustrojowy (CL/F) wynosi 6,34 l/h.

Liniowość

Ekspozycja na mirdametynib, mierzona za pomocą Cmaxi AUCtau, generalnie wzrastała proporcjonalnie do dawki od 1 mg QD/BID do 30 mg BID. Liniowa zależność między dawką a ekspozycją została zweryfikowana przez analizy farmakokinetyczne populacji w zakresie dawek od 1 mg do 20 mg mirdametynibu BID . Średni współczynnik kumulacji wynosił od 1,1 do 1,9 dla dawek od 1 do 30 mg.

Stężenia w stanie stacjonarnym u pacjentów z NF1-PN są osiągane średnio po około 6 dniach od powtórnego podania.

Szczególne grupy pacjentów

W oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji, wiek (od 2 do 86 lat), płeć i rasa (72% rasy białej, 11% rasy czarnej lub Afroamerykanów i 12% rasy azjatyckiej) nie wpływają znacząco na farmakokinetykę mirdametynibu.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).

Pacjenci z klirensem kreatyniny wskazującym na łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek uczestniczyli w badaniach klinicznych mirdametynibu. Analiza farmakokinetyczna populacji wskazuje, że łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (szacowane na podstawie klirensu kreatyniny) nie mają wpływu na ekspozycję na mirdametynib.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wskazują na brak znaczącego wpływu na ekspozycję.

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny u dzieci jest podobny do profilu u dorosłych.

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka

Genotoksyczność/rakotwórczość

Mirdametynib nie był genotoksyczny w teście odwrotnej mutacji bakteryjnej (Amesa) ani w teście aberracji chromosomalnej ludzkich limfocytów in vitro, ale wyniki był niejednoznaczne w teście mikrojądrowym in vivo i badaniu aberracji chromosomalnej in vivo u szczurów. Nie można wykluczyć ryzyka genotoksyczności wśród ludzi w zakresie klinicznej ekspozycji.

Mirdametynib nie był rakotwórczy u myszy transgenicznych w dawce 5 mg/kg/dobę (3-krotność ekspozycji u ludzi). Ponieważ nie można wykluczyć ryzyka genotoksyczności u ludzi przy narażeniu klinicznym, a 2-letnie badanie rakotwórczości na szczurach przeprowadzono przy narażeniu poniżej narażenia klinicznego, nie można wykluczyć ryzyka rakotwórczości.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Po doustnych dawkach wielokrotnych w badaniach toksyczności, prowadzonych przez okres do 3 miesięcy na szczurach i psach główne działania toksyczne związane z hamowaniem MEK dotyczyły skóry i przewodu pokarmowego przy dawkach poniżej dawki narażenia człowieka. W 3-miesięcznym badaniu na szczurach z mirdametynibem, przy dawkach w przybliżeniu odpowiadających narażeniu u ludzi, u szczurów stwierdzono dysplazję w nasadowej płytce wzrostowej kości udowej, hipokomórkowość metafizalną szpiku kostnego kości długich i przerost beleczek kostnych w przynasadach kości długich. Samce szczurów były bardziej wrażliwe na te efekty. Tych efektów kostnych nie zaobserwowano u innych gatunków (psów, małp lub myszy). Nie oceniano odwracalności dysplazji w nasadowej płytce wzrostowej. U szczurów zaobserwowano ogólnoustrojową mineralizację i zmiany oczne (zmętnienie rogówki i zanik lub ścieńczenie nabłonka rogówki) w badaniach toksyczności dawek powtarzanych przy dawkach poniżej dawki narażenia człowieka. Wzrost aktywności enzymów wątrobowych (szczury) i martwicę komórek wątroby (szczury, myszy i psy) obserwowano przy narażeniu podobnym do narażenia klinicznego. W 2-tygodniowym badaniu na małpach cynomolgus zaobserwowano toksyczne działanie na pęcherzyk żółciowy przy narażeniu >2,5 razy większym niż narażenie człowieka.

U psów w 3-miesięcznym badaniu zaobserwowano działanie na ośrodkowy układ nerwowy przy narażeniu około 1,5 razy większym niż narażenie człowieka; te działania u psów, w tym zaburzenia równowagi i drżenie, były odwracalne i nie było korelacji mikroskopowej.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniu płodności samców i samic szczurów mirdametynib w dawce do 1,0 mg/kg/dobę (w przybliżeniu równoważnej ekspozycji u ludzi w zalecanej dawce na podstawie AUC) nie wpływał na skuteczność krycia ani płodność u obu płci. W 3-miesięcznym badaniu toksykologicznym po podaniu wielokrotnym u szczurów mirdametynib powodował zmniejszenie masy jajników i zwiększenie liczby torbieli pęcherzykowych związanych ze zmniejszeniem liczby ciałek żółtych w dawkach ≥ 0,3 mg/kg/dzień (0,5-krotność narażenia człowieka), a także hipokomórkowość jąder i zmniejszenie masy najądrzy w dawce 1 mg/kg/dzień (2,1 razy narażenia człowieka).

We wstępnych badaniach toksyczności rozwojowej zarodka i płodu u ciężarnych szczurów i królików, doustne podawanie mirdametynibu wywoływało utratę poimplantacyjną (wczesne i późne resorpcje) oraz zmniejszoną masę ciała płodu przy narażeniu poniżej narażenia człowieka przy zalecanej dawce. We wstępnym badaniu na szczurach u pojedynczego płodu wystąpiły wady rozwojowe kończyn przy dawkach 3,6-krotnie wyższych niż zalecane dawki dla ludzi. Nie przeprowadzono ostatecznych badań rozwoju zarodkowo-płodowego oraz rozwoju przed- i pourodzeniowego z zastosowaniem mirdametynibu.

Fototoksyczność

Mirdametynib dał niejednoznaczne wyniki w teście fototoksyczności fibroblastów myszy in vitro przy znacznie wyższych stężeniach niż ekspozycje kliniczne i nie był zatrzymywany w skórze ani oczach szczurów, co wskazuje na niskie ryzyko fototoksyczności u pacjentów przyjmujących mirdametynib.

Produkt leczniczy Ezmekly może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia mirdametynibem zgłaszano występowanie zmęczenia i niewyraźnego widzenia. Pacjenci, u których wystąpią te objawy, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Sukraloza (E955) Magnezu stearynian (E572)

Aromat winogronowy:

Suszony syrop glukozowy Naturalny aromat Modyfikowana skrobia kukurydziana (E1422) Triacetyna (E1518)

Nie dotyczy.

Okres ważnosci

3 lata

Sześć godzin po rozpuszczeniu tabletki(ek) w wodzie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), zabezpieczona zamknięciem uniemożliwiającym otwarcie przez dzieci i uszczelką indukcyjną z folii aluminiowej. Butelki zawierają wacik z waty bawełnianej.

Pojedyncze tekturowe pudełko zawierające jedną butelkę po 42 lub 84 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Przygotowanie zawiesiny doustnej

Należy poinstruować pacjentów, aby całkowicie rozpuścili przepisaną liczbę tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej całkowicie rozpuścili w niewielkiej ilości wody pitnej (około 5 do 10 mL) w kubku miarowym. Płyn należy delikatnie wymieszać, aż nie pozostaną grudki i wypić. Alternatywnie, płyn można pobrać do strzykawki doustnej i podać.

Podawanie zawiesiny doustnej za pomocą kubka miarowego

Po połknięciu zawiesiny z kubka miarowego lub strzykawki doustnej, kubek miarowy (lub strzykawkę) należy przepłukać dodatkową niewielką ilością wody pitnej (około 5 do 10 mL) i podać, aby zapewnić przyjęcie pełnej dawki. Dawkę należy przygotowywać wyłącznie przy użyciu wody.

Podawanie zawiesiny doustnej przez sondę dojelitową

W przypadku podawania przez sondę dojelitową, pracownik należący do fachowego personelu medycznego powinien wybrać dostępną w sprzedaży sondę odpowiednio żołądkową lub nosowo-żołądkową (sonda 8 French lub większa). Wykazano, że sondy dojelitowe wykonane z polichlorku winylu (PVC) i poliuretanu (PUR) są kompatybilne z zawiesiną doustną. Zawiesinę doustną należy pobrać do strzykawki po rozpuszczeniu w 5-10 mL wody, jak opisano powyżej, i wstrzyknąć do sondy do żywienia dojelitowego, ustawiając strzykawkę poziomo. Po podaniu zawiesiny doustnej należy pobrać kolejne 5-10 mL wody do strzykawki i podać ją przez sondę żywieniową, aby upewnić się, że wszelkie pozostałości leku zostały podane pacjentowi.

Wszelkie niewykorzystane produkty lecznicze lub odpady należy usuwać zgodnie z lokalnymi wymogami.