Exparel liposomal

Produkt leczniczy EXPAREL liposomal jest wskazany do stosowania:

• u dorosłych jako blokada splotu ramiennego lub blokada nerwu udowego w leczeniu bólu pooperacyjnego;

• u dorosłych i dzieci w wieku 6 lat lub starszych jako znieczulenie wokół pola zabiegowego w leczeniu somatycznego bólu pooperacyjnego pochodzącego z małych lub średnich ran chirurgicznych.

Produkt leczniczy EXPAREL liposomal należy podawać w zakładach opieki zdrowotnej zatrudniających przeszkolony personel i wyposażonych w odpowiedni sprzęt do resuscytacji, aby móc bezzwłocznie leczyć pacjentów, u których wystąpią objawy toksycznego działania na układ nerwowy lub serce.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego EXPAREL liposomal u dorosłych i dzieci w wieku 6 lat lub starszych uwzględnia następujące czynniki:

• wielkość pola zabiegowego;

• objętość wymagana do pokrycia tego obszaru;

• czynniki dotyczące indywidualnego pacjenta.

Nie przekraczać maksymalnej dawki 266 mg (20 ml nierozcieńczonego produktu leczniczego).

Znieczulenie wokół pola zabiegowego (znieczulenie nasiękowe wokół małych i średnich ran chirurgicznych)

• Pacjentom, u których wykonywano zabiegi bunionektomii, podawano całkowitą dawkę 106 mg (8 ml) produktu leczniczego EXPAREL liposomal, przy czym 7 ml użyto do ostrzyknięcia tkanek otaczających osteotomię, a 1 ml do ostrzyknięcia tkanki podskórnej.

• U pacjentów, u których wykonywano zabiegi wycięcia guzków krwawniczych, całkowitą dawkę 266 mg (20 ml) produktu leczniczego EXPAREL liposomal rozcieńczano 10 ml roztworu soli fizjologicznej w celu uzyskania całkowitej objętości 30 ml produktu, którą dzielono na równe porcje o objętości 5 ml i podawano, wizualizując odbyt jako tarczę zegara, powoli ostrzykując każdą z godzin parzystych jedną porcją produktu, aby uzyskać znieczulenie nasiękowe wokół pola zabiegowego.

• U dzieci w wieku 6 lat lub starszych produkt leczniczy EXPAREL liposomal należy podawać w dawce do 4 mg/kg mc. (maksymalna dawka nie może przekraczać 266 mg). Produkt leczniczy EXPAREL liposomal można podawać w postaci gotowej lub rozcieńczony solą fizjologiczną (0,9%) w celu zwiększenia objętości do stężenia końcowego 0,89 mg/ml (tj. rozcieńczenie objętościowo 1:14). Całkowita objętość rozcieńczenia będzie zależeć od długości nacięcia. Przykłady podano w punkcie 6.6.

Blokada nerwów obwodowych (nerw udowy i splot ramienny)

• U pacjentów, u których wykonywano całkowitą endoprotezoplastykę stawu kolanowego, całkowitą dawkę 266 mg (20 ml) produktu leczniczego EXPAREL liposomal podawano w postaci blokady nerwu udowego.

• U pacjentów, u których wykonywano całkowitą endoprotezoplastykę stawu barkowego lub rekonstrukcję stożka rotatora, całkowitą dawkę 133 mg (10 ml) produktu leczniczego EXPAREL liposomal rozcieńczano 10 ml roztworu soli fizjologicznej, w celu uzyskania całkowitej objętości 20 ml produktu, i podawano w postaci blokady splotu ramiennego.

Jednoczesne podawanie z innymi środkami znieczulającymi miejscowo

Działanie toksyczne środków znieczulających miejscowo jest addytywne i podczas ich jednoczesnego podawania, biorąc pod uwagę dawkę środka znieczulającego miejscowo i rozszerzony profil właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego EXPAREL liposomal, należy zachować ostrożność, w tym monitorować pacjenta w kierunku skutków neurologicznych i sercowo-naczyniowych związanych z toksycznością ogólnoustrojową wywołaną środkami znieczulającymi miejscowo.

Produkt leczniczy EXPAREL liposomal jest preparatem liposomalnym i nie należy go stosować zamiennie z innymi postaciami bupiwakainy. Bupiwakainy chlorowodorek (postacie o natychmiastowym uwalnianiu) i produkt leczniczy EXPAREL liposomal można podawać jednocześnie w tej samej strzykawce, jeśli tylko stosunek dawki w miligramach roztworu bupiwakainy do produktu EXPAREL liposomal nie przekracza 1:2. Przygotowując mieszaninę, całkowita ilość użytej bupiwakainy (produkt leczniczy EXPAREL liposomal + bupiwakainy chlorowodorek) nie powinna przekraczać równoważności 400 mg bupiwakainy chlorowodorku u dorosłych. Więcej informacji, patrz „Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności”.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub powyżej)

Należy zachować ostrożność dobierając dawkę produktu leczniczego EXPAREL liposomal dla pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ wiadomo, iż bupiwakaina jest w dużym stopniu wydalana przez nerki i ryzyko wystąpienia toksycznych reakcji na bupiwakainę może być większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych osób.

U pacjentów w podeszłym wieku może zwiększać się ryzyko upadków.

Zaburzenia czynności nerek

Wiadomo, że bupiwakaina lub jej metabolity są w dużym stopniu wydalane przez nerki i ryzyko wystąpienia reakcji toksycznych może być większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas dobierania dawki produktu leczniczego EXPAREL liposomal należy wziąć pod uwagę zaburzenia czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Bupiwakaina jest metabolizowana przez wątrobę. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 5-6 w skali Child-Pugh) ani umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 7-9 w skali Child-Pugh). Brak wystarczających danych, aby można było zalecać stosowanie produktu leczniczego EXPAREL liposomal u pacjentów z ciężkimi (wynik ≥10 w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego EXPAREL liposomal podawanego jako znieczulenie wokół pola zabiegowego u dzieci w wieku od 1 roku do poniżej 6 lat, ani jako blokada nerwu u dzieci w wieku od 1 roku do poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Produktu leczniczego EXPAREL liposomal nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia, gdyż noworodki i niemowlęta mają obniżoną zdolność metabolizowania środków znieczulających ze względu na niedojrzały układ wrotny wątroby.

Sposób podawania

Produkt leczniczy EXPAREL liposomal przeznaczony jest wyłącznie do podawania w postaci nasączania iniekcyjnego lub okołonerwowo.

Produkt leczniczy EXPAREL liposomal przeznaczony jest do podawania wyłącznie w pojedynczej dawce.

Produkt leczniczy EXPAREL liposomal należy wstrzykiwać powoli (na ogół 1 ml do 2 ml na wstrzyknięcie) z częstą aspiracją, jeśli jest to klinicznie właściwe, w celu sprawdzenia obecności krwi i minimalizacji ryzyka niezamierzonego wstrzyknięcia donaczyniowego.

Produkt leczniczy EXPAREL liposomal należy podawać igłą o średnicy co najmniej 25G w celu utrzymania spójności strukturalnej liposomalnych pęcherzyków z bupiwakainą.

Każdy mililitr zawiera 13,3 mg bupiwakainy w wielopęcherzykowej dyspersji liposomalnej.

Każda fiolka z dyspersją do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu o objętości 10 ml zawiera 133 mg bupiwakainy.

Każda fiolka z dyspersją do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu o objętości 20 ml zawiera 266 mg bupiwakainy.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

• Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 21 mg sodu.

• Każda fiolka o objętości 20 ml zawiera 42 mg sodu.

Stosowanie produktu leczniczego EXPAREL liposomal z innymi środkami znieczulającymi miejscowo

Stosując dodatkowe środki znieczulające miejscowo w ciągu 96 godzin po podaniu produktu leczniczego EXPAREL liposomal, należy wziąć pod uwagę całkowite narażenie na bupiwakainę.

Produkt leczniczy EXPAREL liposomal należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inne środki znieczulające miejscowo lub substancje czynne strukturalnie podobne do amidowych środków znieczulających miejscowo, np. niektóre leki przeciwarytmiczne, jak lidokaina i meksyletyna, gdyż ich ogólnoustrojowe działanie toksyczne ma charakter addytywny.

Inne produkty zawierające bupiwakainę

Wpływ na właściwości farmakokinetyczne i (lub) fizykochemiczne produktu leczniczego EXPAREL liposomal podczas jednoczesnego podawania z bupiwakainy chlorowodorkiem zależy od stężenia. Z tego względu bupiwakainy chlorowodorek można podawać jednocześnie w tej samej strzykawce, jeśli tylko stosunek dawki w miligramach roztworu bupiwakainy chlorowodorku do produktu leczniczego EXPAREL liposomal nie przekracza 1:2. Całkowita ilość bupiwakainy chlorowodorku i produktu leczniczego EXPAREL liposomal podawanych jednocześnie nie powinna przekraczać równoważności 400 mg bupiwakainy chlorowodorku u dorosłych.

Środki znieczulające miejscowo niezawierające bupiwakainy

Produkt leczniczy EXPAREL liposomal można mieszać wyłącznie z bupiwakainą, gdyż wykazano, iż mieszanie z lidokainą, ropiwakainą lub mepiwakainą powoduje natychmiastowe uwolnienie bupiwakainy z wielopęcherzykowych liposomów systemu dostarczania leku. Kiedy produkt leczniczy EXPAREL liposomal mieszany jest z lidokainą, lidokaina wiąże się z liposomami prowadząc do natychmiastowego wypierania i uwalniania bupiwakainy. Tego procesu można uniknąć, podając produkt leczniczy EXPAREL liposomal co najmniej 20 minut po podaniu lidokainy. Brak danych, które potwierdzałyby możliwość podawania innych środków znieczulających miejscowo przed podaniem produktu leczniczego EXPAREL liposomal.

Utleniające produkty lecznicze

Pacjenci otrzymujący środki znieczulające miejscowo mogą znajdować się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia methemoglobinemii podczas jednoczesnego narażenia na działanie następujących utleniających produktów leczniczych:

• azotany/azotyny- nitrogliceryna, nitroprusydek, tlenek azotu, podtlenek azotu;

• środki znieczulające miejscowo - benzokaina, lidokaina, bupiwakaina, mepiwakaina, tetrakaina, prilokaina, prokaina, artikaina, ropiwakaina;

• przeciwnowotworowe produkty lecznicze - cyklofosfamid, flutamid, rasburykaza, izofamid, hydroksymocznik;

• antybiotyki - dapson, sulfonamidy, nitrofurantoina, kwas paraaminosalicylowy;

• leki przeciwmalaryczne - chlorochina, prymachina;

• leki przeciwdrgawkowe - fenytoina, walproinian sodu, fenobarbital;

• inne produkty lecznicze - acetaminofen, metoklopramid, sulfonamidy (np. sulfasalazyna), chinina.

Inne produkty lecznicze

W przypadku zastosowania miejscowego środka odkażającego, np. jodopowidonu, należy przed podaniem produktu leczniczego EXPAREL liposomal w ten obszar odczekać, aż miejsce zastosowania środka odkażającego wyschnie EXPAREL liposomal. Nie wolno dopuścić, aby doszło do kontaktu produktu EXPAREL liposomal ze środkami odkażającymi, takimi jak roztwór jodopowidonu.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Nadwrażliwość na amidowe produkty lecznicze znieczulające miejscowo.

• Znieczulenie okołoszyjkowe macicy podczas zabiegów położniczych ze względu na ryzyko wystąpienia bradykardii u płodu lub zgonu płodu.

• Podanie donaczyniowe.

• Podanie dostawowe.

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania podczas dużych zabiegów chirurgicznych w zakresie jamy brzusznej, naczyń krwionośnych i klatki piersiowej.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 5%) związanymi ze stosowaniem produktu EXPAREL liposomal w badaniach klinicznych były zaburzenia smaku (6,0%) i niedoczulica w obrębie jamy ustnej (6,5%).

Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu EXPAREL liposomal były ogólnoustrojowe reakcje toksyczne. Ogólnoustrojowe reakcje toksyczne pojawiają się zazwyczaj w krótkim czasie po podaniu bupiwakainy, ale w niektórych przypadkach mogą być opóźnione. Ciężkie ogólnoustrojowe reakcje toksyczne dotyczące układu nerwowego po zastosowaniu produktu EXPAREL liposomal mogą prowadzić do drgawek (< 0,001% przypadków według danych po wprowadzeniu produktu do obrotu). Ciężkie toksyczne działanie na serce produktu EXPAREL liposomal może prowadzić do ciężkich zaburzeń rytmu serca (0,7% przypadków w badaniach klinicznych), ciężkiego niedociśnienia tętniczego (0,7% przypadków w badaniach klinicznych) i (lub) zatrzymania krążenia (< 0,001% przypadków według danych po wprowadzeniu produktu do obrotu).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych występujących u dorosłych

Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu EXPAREL liposomal u dorosłych obserwowane w badaniach klinicznych i podczas monitorowania po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono w Tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Częstość występowania określona jest jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1 Tabela działań niepożądanych leku u dorosłych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży

Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu EXPAREL liposomal u dzieci i młodzieży obserwowane w badaniach klinicznych i podczas monitorowania po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Częstość występowania określona jest jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2 Tabela działań niepożądanych leku u dzieci

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bupiwakainy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Produkt leczniczy EXPAREL liposomal nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Bupiwakaina i jej metabolit, pipekoloksylidyd, są obecne w mleku ludzkim w niewielkich ilościach. Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na organizm dzieci karmionych piersią lub wpływu produktu leczniczego na wydzielanie mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu EXPAREL liposomal biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu produktu EXPAREL liposomal na płodność.

Objawy

Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania produktu EXPAREL liposomal podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z innym środkiem znieczulającym miejscowo. Ogólnoustrojowe reakcje toksyczne, dotyczące głównie ośrodkowego układu nerwowego i układu sercowo-naczyniowego, mogą wystąpić przy wysokich stężeniach środków znieczulających miejscowo we krwi. Z reakcjami niepożądanymi związanych było około 30% zgłoszonych przypadków przedawkowania.

Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania mogą obejmować objawy dotyczące OUN (drętwienie wokół ust, zawroty głowy, dyzartria, splątanie, zaburzenia psychiczne, zaburzenia czucia i widzenia i ostatecznie drgawki) oraz skutki sercowo-naczyniowe (od nadciśnienia i częstoskurczu, po zapaść krążeniową, hipotonię, rzadkoskurcz i asystolię).

Postępowanie w przedawkowaniu

Po zaobserwowaniu pierwszych objawów przedawkowania środków znieczulających miejscowo należy podać tlen.

Pierwszym krokiem w leczeniu drgawek, a także zmniejszenia wentylacji pęcherzykowej lub bezdechu, jest natychmiastowe podjęcie czynności w celu utrzymania drożności dróg oddechowych i stosowanie wentylacji wspomaganej lub kontrolowanej tlenem przy użyciu systemu dostarczania tlenu przez maskę zapewniającego natychmiastowe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych.

Natychmiast po wykonaniu czynności zapewniających wentylację należy ocenić wydajność krążenia, pamiętając, że produkty lecznicze stosowane w leczeniu drgawek niekiedy osłabiają krążenie po podaniu dożylnym. Jeśli drgawki utrzymują się pomimo zastosowania odpowiedniego wspomagania oddechu i jeśli pozwala na to stan krążenia, można podawać dożylnie w niewielkich przyrostach barbituran o ultrakrótkim czasie działania (np. tiopental lub tiamylal) lub benzodiazepinę (np. diazepam). Leczenie wspomagające depresji krążeniowej może wymagać dożylnego podania płynów i, kiedy właściwe, środka o działaniu wazopresyjnym w zależności od stanu klinicznego pacjenta (np. efedryny w celu zwiększenia siły skurczu mięśnia sercowego).

Jeśli leczenie drgawek i depresji krążeniowej nie zostanie podjęte natychmiast, może dojść do hipoksji, kwasicy, rzadkoskurczu, arytmii i zatrzymania krążenia. W razie zatrzymania krążenia, należy podjąć standardową resuscytację krążeniowo-oddechową.

Jeśli po wstępnym podaniu tlenu przez maskę wystąpią trudności z utrzymaniem drożności dróg oddechowych lub jeśli wskazane jest wydłużone wspomaganie oddychania (wentylacja wspomagana lub kontrolowana), może być wskazana intubacja dotchawicza z zastosowaniem produktów leczniczych.

W niektórych przypadkach po wprowadzeniu produktu do obrotu w leczeniu przedawkowania stosowano emulsję tłuszczową.

Dyspersja do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. Biała do białawej wodna dyspersja liposomalna.

Dyspersja ma pH od 5,8 do 7,8 i jest dyspersją izotoniczną (260-330 mOsm/kg).

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki znieczulające miejscowo, amidy, Kod ATC: N01BB01 Mechanizm działania

Bupiwakaina jest chemicznie i farmakologicznie powiązana z amidowymi środkami znieczulającymi miejscowo. Jest ona homologiem mepiwakainy i jest chemicznie powiązana z lidokainą.

Środki znieczulające miejscowo blokują powstawanie i przewodzenie impulsów nerwowych prawdopodobnie poprzez zwiększenie progu pobudliwości elektrycznej nerwów, spowalnianie rozchodzenia się impulsów nerwowych i zmniejszanie szybkości wzrostu potencjału czynnościowego.

Działanie farmakodynamiczne

Ogólnoustrojowe wchłanianie środków znieczulających miejscowo wpływa na układ sercowo-naczyniowy i ośrodkowy układ nerwowy. Przy stężeniu we krwi osiąganym po podaniu typowych dawek terapeutycznych standardowymi drogami podania, zmiany w przewodzeniu impulsów elektrycznych, pobudliwości, okresie refrakcji i kurczliwości mięśnia sercowego i obwodowym oporze naczyniowym są minimalne. Toksyczne stężenie miejscowo działających środków znieczulających we krwi obniża jednak przewodzenie i pobudliwość mięśnia sercowego, co może prowadzić do bloku przedsionkowo-komorowego, komorowego zaburzenia rytmu serca i zatrzymania krążenia, które może prowadzić do zgonu. Ponadto toksyczne stężenie miejscowo działających środków znieczulających we krwi zmniejsza kurczliwość mięśnia sercowego i powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych, prowadząc do zmniejszenia pojemności minutowej i obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.

Stężenie bupiwakainy w osoczu związane z toksycznością może być różne. Chociaż wczesne subiektywne objawy toksyczności dotyczące OUN po podaniu bupiwakainy zgłaszano dla stężeń od 2000 do 4000 ng/ml, zgłaszano również przypadki występowania objawów toksyczności przy stężeniach 800 ng/ml.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność

Skuteczność produktu EXPAREL liposomal oceniano w czterech badaniach klinicznych z grupą kontrolną prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 703 pacjentów z ostrym bólem o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu (nasilenie bólu ≥ 4 w skali 0-10). Ból ostry oceniano przez okres 24 godzin w przypadku operacji palucha koślawego, 48 godzin po całkowitej endoprotezoplastyce stawu barkowego/ rekonstrukcji stożka rotatora i 72 godzin po zabiegu wycięcia guzków krwawniczych i całkowitej endoprotezoplastyce stawu kolanowego. Spośród 703 pacjentów, 352 pacjentów otrzymało produkt leczniczy EXPAREL liposomal, a 351 pacjentów otrzymało placebo. Płeć pacjentów odpowiadała rodzajowi zabiegu chirurgicznego (stosunek mężczyzn do kobiet 329/374), średni wiek wynosił 53,4 lata (zakres 18-88 lat [23,2% (n = 163) pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 6,3% (n = 44) pacjentów było w wieku ≥ 75 lat (tzn. w podeszłym wieku)]), wskaźnik BMI wynosił 27,9 kg/m ² (zakres 18,7-43,9) oraz przeważali pacjenci rasy białej (82,9%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym we wszystkich głównych badaniach była wartość pola pod krzywą (ang. area under the curve, AUC ) w zakresie nasilenia bólu. We wszystkich badaniach dostępne było interwencyjne leczenie bólu dostosowywane do rodzaju zabiegu chirurgicznego i praktyki klinicznej obowiązującej w czasie prowadzenia badania.

Tabela 3 Zestawienie głównych wyników dla punktów końcowych dotyczących bólu

w badaniach III fazy

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a : równoważna p -wartość; b: Badanie dotyczące TKA było połączonym badaniem fazy II (część 1) i fazy III (część 2); przedstawiono tutaj tylko wyniki dla fazy III.

AUC: pole pod krzywą (ang. area under the curve ); NRS-R: numeryczna skala oceny bólu w spoczynku (ang. numeric rating scale at rest ); TKA: całkowita endoprotezoplastyka stawu kolanowego (ang. total knee arthroplasty ); VAS: wizualna skala analogowa (ang. visual analogue scale ); TSA: całkowita endoprotezoplastyka stawu barkowego (ang. total shoulder arthroplasty ); RCR: rekonstrukcja stożka rotatora (ang. rotator cuff repair ); (n): liczba uczestników.

Tabela 4 Zestawienie głównych wyników dla punktów końcowych dotyczących stosowania opioidów w badaniach III fazy

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

a: Badanie dotyczące TKA było połączonym badaniem fazy II (część 1) i fazy III (część 2).

TKA: całkowita endoprotezoplastyka stawu kolanowego (ang. total knee arthroplasty ); TSA: całkowita endoprotezoplastyka stawu barkowego (ang. total shoulder arthroplasty ); RCR: rekonstrukcja stożka rotatora (ang. rotator cuff repair ); MME = metody momentów (ang. Methods-of-Moments ); LS = najmniejszy kwadrat (ang. least square ).

Spośród 1645 pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych produktu leczniczego EXPAREL liposomal stosowanego do znieczulenia nasiękowego wokół pola zabiegowego i blokady nerwów obwodowych, 469 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej, a 122 pacjentów było w wieku 75 lat lub powyżej.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego EXPAREL liposomal w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zakresie znieczulenia po zabiegu chirurgicznym (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka produktu leczniczego EXPAREL stosowanego do znieczulenia wokół pola zabiegowego u dzieci w wieku 6 lat lub starszych poparte są danymi pochodzącymi z badania 319 – otwartego, wielośrodkowego badania III fazy oceniającego zastosowanie produktu leczniczego EXPAREL podawanego przez nasączanie iniekcyjne dzieciom i młodzieży w wieku od 12 lat do mniej niż 17 lat poddawanych operacji kręgosłupa (Grupa 1, n = 61) oraz u dzieci w wieku od 6 lat do mniej niż 12 lat, u których wykonywano operację kręgosłupa lub operację serca (Grupa 2, n = 34). W Grupie 1 uczestników randomizowano 1:1 do otrzymania jednej dawki albo produktu leczniczego EXPAREL 4 mg/kg mc. (maksymalnie 266 mg), albo bupiwakainy chlorowodorku 2 mg/kg mc. (maksymalnie 175 mg). W Grupie 2 wszyscy uczestnicy otrzymali jedną dawkę produktu leczniczego EXPAREL 4 mg/kg mc. (maksymalnie 266 mg). Pierwszorzędowym celem tego badania była ocena farmakokinetyki produktu leczniczego EXPAREL u dzieci w wieku 6 lat i starszych.

Produkt leczniczy EXPAREL liposomal to bupiwakaina kapsułkowana w liposomach wielopęcherzykowego liposomalnego systemu dostarczania leku. Po podaniu bupiwakaina powoli przez długi czas uwalnia się z liposomów.

Wchłanianie

Podanie produktu leczniczego EXPAREL liposomal skutkuje wykrywalnym ogólnoustrojowym stężeniem bupiwakainy w osoczu przez okres 96 godzin po miejscowym nasączaniu iniekcyjnym i przez okres 120 godzin po podaniu w postaci blokady nerwu. Ogólnie, podanie w postaci blokady nerwów obwodowych wykazało dłużej utrzymujące się ogólnoustrojowe stężenie bupiwakainy w osoczu w porównaniu z nasączaniem iniekcyjnym. Ogólnoustrojowe stężenie bupiwakainy w osoczu po podaniu produktu leczniczego EXPAREL liposomal nie koreluje z miejscową skutecznością.

Szybkość ogólnoustrojowego wchłaniania bupiwakainy zależy od całkowitej podanej dawki, drogi podania i unaczynienia miejsca podania.

Opisowe dane statystyczne parametrów farmakokinetycznych reprezentatywnych dawek produktu leczniczego EXPAREL liposomal po podaniu w postaci znieczulenia nasiękowego wokół pola zabiegowego i blokady nerwów obwodowych u dorosłych przedstawiono odpowiednio w Tabeli 5 i Tabeli 6.

Tabela 5 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych bupiwakainy po podaniu pojedynczych dawek produktu EXPAREL liposomal w postaci znieczulenia nasiękowego wokół pola zabiegowego u dorosłych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

AUC0-t = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu 0 do czasu ostatniego wymiernego stężenia; AUCinf = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu 0 ekstrapolowane do nieskończoności; Cmax = maksymalne stężenie w osoczu; Tmax = czas do osiągnięcia Cmax; t1/2 = rzeczywisty końcowy okres półtrwania.

Tabela 6 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych bupiwakainy po podaniu pojedynczych dawek produktu EXPAREL liposomal w postaci blokady nerwów obwodowych u dorosłych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

AUC0-t = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu 0 do czasu ostatniego wymiernego stężenia; AUCinf = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu 0 ekstrapolowane do nieskończoności;

Cmax = maksymalne stężenie w osoczu; Tmax = czas do osiągnięcia Cmax; t1/2 = rzeczywisty końcowy okres półtrwania.

Dystrybucja

W przypadku produktu leczniczego EXPAREL liposomal, bupiwakaina jest uwalniana z liposomowej matrycy za pośrednictwem złożonego mechanizmu obejmującego reorganizację barierowych błon lipidowych, a następnie dyfuzję leku w ciągu wydłużonego czasu. Po uwolnieniu bupiwakainy z produktu leczniczego EXPAREL liposomal i jej ogólnoustrojowym wchłonięciu oczekuje się, że dystrybucja bupiwakainy będzie taka sama, jak w przypadku produktów zawierających roztwór bupiwakainy chlorowodorku.

Bupiwakaina jest do pewnego stopnia rozprowadzana do wszystkich tkanek w organizmie, przy czym wysokie stężenie stwierdza się w narządach o dużym przepływie krwi, takich jak wątroba, płuca, serce i mózg. Szybkość i stopień dyfuzji leku określane są przez stopień wiązania z białkami osocza, stopień jonizacji i stopień rozpuszczalności w tłuszczach. Bupiwakaina ma wysoką zdolność wiązania się z białkami (95%), głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną oraz, przy wyższych stężeniach, z albuminą.

Wiązanie bupiwakainy z białkami osocza jest zależne od stężenia. W piśmiennictwie opisywano, że współczynnik ekstrakcji wątrobowej dla bupiwakainy wynosi 0,37 po podaniu dożylnym. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym zgłaszana dla bupiwakainy wynosiła 73 l.

Metabolizm

Amidowe środki znieczulające miejscowo, takie jak bupiwakaina, są metabolizowane głównie w wątrobie na drodze koniugacji z kwasem glukuronowym. Bupiwakaina jest metabolizowana w znacznym stopniu, co jest potwierdzone minimalną ilością leku macierzystego w moczu. Głównym metabolitem bupiwakainy jest pipekoliksylidyna (PPX) i około 5% bupiwakainy jest przekształcane w PPX. Przy użyciu mikrosomów wątroby wykazano, że głównym enzymem w wątrobie biorącym udział w tworzeniu PPX jest CYP3A4, a CYP2C19 i CYP2D6 mogą odgrywać mniejszą rolę.

Hydroksylacja pierścienia aromatycznego również jest główną drogą metabolizmu prowadzącą do powstania mniejszych metabolitów. Przypuszcza się, że komponenty tłuszczowe liposomu wykorzystują podobne szlaki metaboliczne, jak i naturalnie występujące tłuszcze.

Eliminacja

Nerki są głównym narządem wydalającym większość środków znieczulających miejscowo i ich metabolitów. Jedynie 6% bupiwakainy jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Różne parametry farmakokinetyczne środków znieczulających miejscowo mogą być istotnie zmienione przez chorobę nerek, obecność czynników wpływających na pH moczu i przepływ krwi przez nerki.

W oparciu o tę wiedzę lekarze powinni zachować ostrożność, podając jakiekolwiek środki znieczulające miejscowo, w tym produkt leczniczy EXPAREL liposomal, pacjentom z chorobą nerek.

Z modeli parametrów farmakokinetycznych populacji opartych na badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego EXPAREL liposomal wiadomo, że pozorny klirens waha się od 22,9 l/h w przypadku znieczulenia nasiękowego ran, do 10,6 l/h w przypadku znieczulenia regionalnego, i z powodu farmakokinetyki typu „flip-flop” odzwierciedla szybkość wchłaniania.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Profile farmakokinetyczne bupiwakainy po podaniu jednej dawki produktu leczniczego EXPAREL w postaci znieczulenia nasiękowego wokół pola zabiegowego były podobne u dzieci i młodzieży oraz dorosłych w przypadku wykonywania takich samych zabiegów chirurgicznych. Zestawienie parametrów farmakokinetycznych bupiwakainy dla produktu leczniczego EXPAREL po podaniu w postaci znieczulenia nasiękowego wokół pola zabiegowego w zabiegach w obrębie kręgosłupa i zabiegach w obrębie serca i klatki piersiowej u dzieci w wieku 6 lat lub starszych podano w Tabeli 7.

Tabela 7 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych bupiwakainy dla produktu leczniczego EXPAREL i bupiwakainy chlorowodorku

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Pacjenci w podeszłym wieku

W modelach właściwości farmakokinetycznych populacji opartych na badaniach klinicznych zastosowania blokady nerwów i znieczulenia nasiękowego ran, obserwowano około 29% zmniejszenie klirensu u pacjentów w podeszłym wieku, co uznano za klinicznie nieistotne.

Zaburzenia czynności wątroby

Obecność chorób wątroby może wywoływać istotne zmiany różnych parametrów farmakokinetycznych środków znieczulających miejscowo. Badanie dotyczące podawania produktu leczniczego EXPAREL liposomal u pacjentów z chorobą wątroby o łagodnym i umiarkowanym nasileniu nie wykazało konieczności dostosowywania dawkowania. Jednak w oparciu o informacje dostępne na temat amidowych środków znieczulających miejscowo, takich jak bupiwakaina, lekarze powinni wziąć pod uwagę, że pacjenci z chorobą wątroby, szczególnie pacjenci z ciężką postacią choroby wątroby, mogą być bardziej podatni na wystąpienie potencjalnej toksyczności związanej z amidowymi środkami znieczulającymi miejscowo.

Zaburzenia czynności nerek

Analiza parametrów farmakokinetycznych populacji w oparciu o dane pochodzące z badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego EXPAREL liposomal do blokady nerwów nie wykazała wpływu zaburzeń czynności nerek o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Produktu leczniczego EXPAREL liposomal nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek.

Właściwości farmakokinetyczne populacji

W oparciu o analizę parametrów farmakokinetycznych populacji dla blokady nerwów obwodowych, nie stwierdzono, by wiek, płeć, masa ciała czy rasa wykazywały klinicznie istotny wpływ na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego EXPAREL liposomal.

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach oceniających działanie rakotwórcze bupiwakainy. Nie ustalono potencjału mutagennego bupiwakainy.

Bupiwakaina przenika przez łożysko. Bupiwakaina miała toksyczny wpływ na rozwój po podaniu podskórnym ciężarnym samicom szczurów i królików w dawkach mających znaczenie kliniczne. Obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów u królików i zmniejszone przeżycie potomstwa u szczurów. Nie ustalono wpływu bupiwakainy na płodność.

Bupiwakaina może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować z wyprzedzeniem, że dyspersja liposomalna bupiwakainy może powodować przemijającą utratę czucia lub sprawności ruchowej. Potencjalna utrata czucia i (lub) sprawności ruchowej po zastosowaniu produktu EXPAREL liposomal jest przemijająca i różni się pod względem stopnia i czasu trwania w zależności od miejsca wstrzyknięcia, drogi podania (tj. znieczulenie wokół pola zabiegowego lub blokada nerwów) i wielkości podawanej dawki i może trwać do 5 dni, jak obserwowano w badaniach klinicznych.

Dierukoilofosfatydylocholina (DEPC) Dipalmitoilofosfatydyloglicerol (DPPG) Cholesterol do podania pozajelitowego Trikaprylina

Sodu chlorek Kwas fosforowy

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Produktu leczniczego EXPAREL liposomal nie wolno rozcieńczać wodą ani innymi środkami hipotonicznymi, gdyż będzie to skutkowało uszkodzeniem liposomów.

Miejscowe środki odkażające, takie jak jodopowidon, wykazały silne interakcje z produktem leczniczym EXPAREL liposomal w przypadku zmieszania ich roztworów. Jest to związane z powierzchniowo-czynnym charakterem środków odkażających, które wchodzą w interakcje z lipidami. Jednak nie oczekuje się wystąpienia żadnych interakcji w normalnej praktyce klinicznej, gdy na powierzchni skóry zastosowano miejscowy środek odkażający, który pozostawiono do wyschnięcia przed miejscowym podaniem produktu leczniczego EXPAREL liposomal.

1. Okres ważności Nieotwarte fiolki: 2 lata. Po pierwszym otwarciu

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną otwartego produktu leczniczego EXPAREL liposomal pobranego z fiolek i przeniesionego do polipropylenowych strzykawek przez 48 godzin podczas przechowywania w lodówce (2°C do 8°C) lub przez 6 godzin podczas przechowywania w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania otwartego produktu przed użyciem ponosi użytkownik. Wówczas produktu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że fiolkę otwarto w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Po rozcieńczeniu

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną otwartego produktu leczniczego EXPAREL liposomal zmieszanego z innymi produktami zawierającymi bupiwakainę przez 24 godziny podczas przechowywania w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C). Po zmieszaniu z roztworem soli fizjologicznej 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem Ringera z mleczanami wykazano stabilność chemiczną i fizyczną otwartego produktu przez 4 godziny podczas przechowywania w lodówce (2°C do 8°C) i w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania produktu przed użyciem ponosi użytkownik.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nieotwarte fiolki: Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Nieotwarte fiolki można również przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) przez okres do 30 dni. Fiolek nie należy ponownie umieszczać w lodówce.

Fiolki jednorazowego użytku o objętości 10 ml lub 20 ml wykonane ze szkła typu I z szarym korkiem z gumy butylowej z wierzchnią warstwą z etylen/tetrafluoroetylenu i uszczelką typu flip-tear-up wykonaną z aluminium i polipropylenu.

Produkt leczniczy dostępny jest w opakowaniach zawierających 4 fiolki lub 10 fiolek.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Fiolki z produktem leczniczym EXPAREL liposomal przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku.

Przed podaniem fiolki z produktem leczniczym EXPAREL liposomal należy poddać ocenie wzrokowej. Fiolki należy kilkakrotnie delikatnie odwrócić bezpośrednio przed pobraniem produktu z fiolki w celu ponownego zawieszenia cząstek w dyspersji.

Produkt leczniczy EXPAREL liposomal należy podawać igłą o średnicy co najmniej 25G w celu utrzymania spójności strukturalnej liposomalnych cząstek bupiwakainy.

Produkt leczniczy EXPAREL liposomal można podawać w postaci gotowej do podania dyspersji lub rozcieńczony do stężenia wynoszącego do 0,89 mg/ml (tzn. rozcieńczenie objętościowo 1:14) roztworem NaCl 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem Ringera z mleczanami.

Mediana objętości podawanej przez nasączanie iniekcyjne po zabiegach w obrębie kręgosłupa w badaniu 319 (31 cm x 2 strony x 3 warstwy / 1,5 ml ostrzyknięcia na każdy cm) wynosiła 124 ml.

Mediana objętości podawanej przez nasączanie iniekcyjne po zabiegach w obrębie serca w badaniu 319 (13 cm x 2 strony x 3 warstwy / 1,5 ml ostrzyknięcia na każdy cm) wynosiła 52 ml.

Bupiwakainy chlorowodorek (postacie o natychmiastowym uwalnianiu) można podawać jednocześnie w tej samej strzykawce, jeśli tylko stosunek dawki w miligramach roztworu bupiwakainy chlorowodorku do produktu leczniczego EXPAREL liposomal nie przekracza 1:2. Całkowita ilość podawanych jednocześnie bupiwakainy chlorowodorku i produktu leczniczego EXPAREL liposomal nie powinna przekraczać równoważności 400 mg bupiwakainy chlorowodorku u dorosłych. Ilość bupiwakainy zawartej w produkcie leczniczym EXPAREL liposomal wyrażona jest w postaci wolnej zasady bupiwakainy, dlatego obliczając całkowitą dawkę bupiwakainy przeznaczonej do jednoczesnego podawania, ilość bupiwakainy w produkcie leczniczym EXPAREL liposomal należy przeliczyć na równoważność bupiwakainy chlorowodorku mnożąc dawkę produktu leczniczego EXPAREL liposomal przez 1,128.

Przygotowując mieszaninę produktu leczniczego EXPAREL liposomal z bupiwakainą lub roztworem soli fizjologicznej lub obydwoma tymi środkami, kolejność łączenia komponentów nie ma znaczenia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.