Evlarco

Każdą tabletkę powlekaną należy przyjmować doustnie z posiłkiem lub między posiłkami. Tabletkę należy połykać w całości.

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg obicetrapibu (w postaci soli półwapniowej) oraz 10 mg ezetymibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 52,73 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Nie przeprowadzono swoistych badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych (PK) z produktem Evlarco. Interakcje zidentyfikowane w badaniach z obicetrapibem lub ezetymibem określają interakcje, które mogą wystąpić w przypadku produktu Evlarco.

Wpływ innych produktów leczniczych na składniki produktu leczniczego Evlarco

Interakcje zależne od transporterów

Obicetrapib jest eliminowany przez wątrobę, jednak poszczególne role metabolizmu oraz wydalania z żółcią i przez jelita nie zostały w pełni wyjaśnione. W warunkach in vitro obicetrapib jest substratem CYP3A4, CYP2C9 oraz P-gp. Brak dostępnych klinicznych badań dotyczących interakcji leków z inhibitorami tych białek. Nie zaleca się stosowania obicetrapibu w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, CYP2C9 i P-gp. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się zachowanie ostrożności ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na obicetrapib w osoczu.

Jednoczesne podawanie obicetrapibu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp może prowadzić do zmniejszenia stężenia obicetrapibu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania. Jeśli jednoczesne podawanie jest konieczne, należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia skuteczności leczenia.

Fibraty

Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio około 1,5- oraz 1,7-krotnie). Fenofibrat może zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu przedklinicznym na psach ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zgromadzonej w pęcherzyku żółciowym. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego ze stosowaniem terapeutycznym produktu leczniczego Evlarco.

W przypadku podejrzenia wystąpienia kamicy żółciowej u pacjenta stosującego produkt leczniczy Evlarco i fenofibrat, należy zweryfikować obecność kamieni żółciowych i rozważyć włączenie innego leczenia zmniejszającego stężenie lipidów.

Cyklosporyna

W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki (klirens kreatyniny > 50 ml/min), którzy przyjmowali stałą dawkę cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu powodowało 3,4-krotne (zakres od 2,3 do 7,9-krotne) zwiększenie średniej wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, stosujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (N=17). W innym badaniu u pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, który stosował cyklosporynę oraz wiele innych produktów leczniczych, wykazano 12-krotnie większą ekspozycję na ezetymib całkowity (ezetymib + glukuronian ezetymibu) w porównaniu z osobami z grup kontrolnych, które w tym samym czasie stosowały ezetymib w monoterapii.

Kolestyramina

Jednoczesne stosowanie kolestyraminy powodowało zmniejszenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego o około 55%. Dodatkowe zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) wynikające z dodania produktu leczniczego Evlarco do kolestyraminy może ulec osłabieniu na skutek tej interakcji.

Wpływ składników produktu leczniczego Evlarco na inne produkty lecznicze

Cyklosporyna

W badaniu krzyżowym obejmującym dwa okresy, w którym uczestniczyło 12 zdrowych osób, stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni i podanie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny w 7. dniu badania powodowało średnie zwiększenie wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od spadku o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie obicetrapibu z ezetymibem w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Evlarco i cyklosporynę należy kontrolować stężenie cyklosporyny.

Substraty CYP3A4

Obicetrapib jest słabym induktorem CYP3A4. Przy stężeniach obicetrapibu w stanie stacjonarnym odnotowano istotne zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na midazolam (wartości pola powierzchni pod krzywą [AUC] oraz stężenia maksymalnego [C _max ] zmniejszyły się odpowiednio o około 23 % i 17 %).

W razie jednoczesnego podawania obicetrapibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyną, takrolimusem, warfaryną, karbamazepiną) należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia ekspozycji i zmniejszenia skuteczności substratu CYP3A4.

W badaniach in vitro wykazano również hamowanie jelitowe CYP3A4. W momencie rozpoczęcia leczenia obicetrapibem, zanim efekt indukcji w pełni się rozwinie, może istnieć ryzyko przemijającego zwiększenia stężenia doustnych substratów CYP3A4.

Substraty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19

Badania in vitro wskazują, że obicetrapib jest induktorem CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Brak dostępnych klinicznych badań dotyczących interakcji z substratami tych białek. W razie jednoczesnego podawania obicetrapibu z wrażliwymi substratami CYP2B6 lub CYP2C (np. repaglinidem, warfaryną, gliklazydem, fenytoiną, kwasem walproinowym) należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia ekspozycji i zmniejszenia skuteczności substratu CYP2B6/2C.

Interakcje zależne od transporterów

Przeprowadzono badania kliniczne dotyczące interakcji obicetrapibu podawanego jednocześnie z atorwastatyną, rozuwastatyną, ezetymibem, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (drospirenonem/etynyloestradiolem) oraz digoksyną i nie zaobserwowano żadnych interakcji.

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednak istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów, u których dołączono ezetymib do warfaryny lub fluindionu.

Jeśli obicetrapib/ezetymib zostanie dodany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio kontrolować wartości INR.

Inne interakcje

W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu podczas ich jednoczesnego podawania. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność.

Gemfibrozyl

Zarówno gemfibrozyl, jak i obicetrapib zwiększają stężenie cholesterolu HDL (HDL-C). Jednoczesne stosowanie tych produktów nie było przedmiotem badań klinicznych i nie jest zalecane.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

  w punkcie 6.1.

• Stosowanie produktu leczniczego Evlarco w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji.

• Stosowanie produktu leczniczego Evlarco w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane u

  pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy.

• W przypadku stosowania produktu leczniczego Evlarco w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) dla tej konkretnej terapii statyną.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: nadciśnienie tętnicze (5,7 %), zawroty głowy (2,8 %), ból głowy (2,8 %), biegunka (2,5 %), ból brzucha (1,6 %), zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (1,6 %), zmęczenie (1,4%) oraz zwiększone stężenie glukozy w krwi (1,2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zaobserwowane w 2 kluczowych badaniach klinicznych fazy III z obicetrapibem, w 12-tygodniowym badaniu fazy III ze skojarzeniem obicetrapibu z ezetymibem oraz pochodzące z doświadczenia klinicznego i po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu przedstawiono w tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania.

Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* w tym ból w górnej części brzucha ¹ Obserwowane po zastosowaniu obicetrapibu w monoterapii ² Obserwowane po zastosowaniu ezetymibu w monoterapii

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

W kontrolowanych klinicznych badaniach dotyczących leczenia skojarzonego z zastosowaniem ezetymibu, rozpoczynanym jednocześnie ze statyną, częstość występowania kolejnych zwiększeń aktywności aminotransferaz wątrobowych (≥ 3× GGN) wynosiła 1,3% u pacjentów leczonych ezetymibem podawanym ze statynami oraz 0,4% u pacjentów leczonych wyłącznie statynami.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Evlarco u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wskazują, że monoterapia obicetrapibem wywołuje toksyczny wpływ na reprodukcję wyłącznie w dawkach toksycznych dla matki.

Monoterapia ezetymibem nie powoduje bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję.

Ze względów ostrożności, zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Evlarco w okresie ciąży.

W badaniach na zwierzętach, w których ezetymib był podawany jednocześnie ze statynami, obserwowano działanie teratogenne i letalne w odniesieniu do zarodków. Dlatego u kobiet przyjmujących statyny stosowanie produktu leczniczego Evlarco w okresie ciąży jest przeciwwskazane.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy obicetrapib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane dotyczące przenikania obicetrapibu lub jego metabolitów do mleka zwierząt są niewystarczające.

Nie wiadomo, czy ezetymib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka tych zwierząt.

Ze względów ostrożności, zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Evlarco w okresie karmienia piersią.

U kobiet przyjmujących statyny stosowanie produktu leczniczego Evlarco w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu obicetrapibu i ezetymibu stosowanych w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami na płodność u ludzi.

Nie ma danych dotyczących wpływu skojarzenia obicetrapibu i ezetymibu lub ezetymibu w skojarzeniu ze statynami na płodność zwierząt. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania obicetrapibu w monoterapii wykazały wpływ na płodność samic przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycje osiągane przy zalecanej dawce klinicznej, podczas gdy nie zaobserwowano wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach dotyczących stosowania ezetymibu w monoterapii lub statyn w monoterapii.

W przypadku przedawkowania produktu Evlarco należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające. Obicetrapib

W badaniach klinicznych obicetrapib podawano w dawkach do 150 mg na dobę (tj. 15-krotność dawki wynoszącej 10 mg na dobę) bez dowodów na toksyczność ograniczającą dawkę.

Ezetymib

W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg na dobę 15 zdrowym ochotnikom przez okres do 14 dni lub w dawce 40 mg na dobę 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni było ogólnie dobrze tolerowane. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu pojedynczych dawek doustnych 5 000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3 000 mg/kg u psów.

Tabletka powlekana.

Jasnopomarańczowa, okrągła tabletka o średnicy 8,5 mm, z wytłoczonym napisem „MD20” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inne leki złożone modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10BA17

Mechanizm działania

Ten produkt leczniczy zawiera obicetrapib i ezetymib – dwie substancje czynne zmniejszające stężenie LDL-C o uzupełniających się mechanizmach działania.

Obicetrapib

Obicetrapib jest wybiórczym inhibitorem CETP. Zahamowanie aktywności CETP przerywa proces przenoszenia estrów cholesterolu z cząsteczek lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) do cząsteczek lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). W rezultacie dochodzi do wyczerpania wątrobowej puli cholesterolu i zwiększenia ekspresji receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, co prowadzi do zwiększonego wychwytu wątrobowego i zmniejszenia stężenia LDL-C w osoczu.

Ezetymib

Poprzez zablokowanie transportera steroli Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) w błonie rąbka szczoteczkowego enterocytów, ezetymib zmniejsza wchłanianie cholesterolu i jego dostarczanie do wątroby. W rezultacie hepatocyty zwiększają ekspresję receptorów LDL, co prowadzi do zwiększonego klirensu LDL-C z krążenia.

Działanie farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca

Zbadano wpływ obicetrapibu na odstęp QT. Obicetrapib podany w pojedynczej dawce 150 mg (15-krotność dawki wynoszącej 10 mg/dobę) nie powodował wydłużenia odstępu QT w stopniu istotnym klinicznie. Nie oceniano wpływu ezetymibu ani skojarzenia obicetrapibu z ezetymibem na odstęp QT.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wykazano, że ezetymib w dawce 10 mg zmniejsza częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Wpływ obicetrapibu w skojarzeniu z ezetymibem na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie został dotychczas określony.

Skuteczność kliniczna w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką statyny, z innymi terapiami modyfikującymi stężenie lipidów lub bez nich

Skuteczność skojarzenia obicetrapibu z ezetymibem badano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 4-ramiennym badaniu klinicznym z udziałem 407 dorosłych pacjentów z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii i (lub) miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego bądź z wieloma czynnikami ryzyka miażdżycowej choroby układu sercowo-naczyniowego. Pacjenci zrandomizowani w stosunku 1:1:1:1 otrzymywali raz na dobę obicetrapib z ezetymibem w dawce 10 mg + 10 mg (N=102), obicetrapib w dawce 10 mg (N=102), ezetymib w dawce 10 mg (N=101) lub placebo (N=102) jako uzupełnienie terapii statynami w maksymalnych tolerowanych dawkach, z inną terapią modyfikującą stężenie lipidów lub bez niej.

Wcześniejsze leczenie ezetymibem było niedozwolone. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), frakcją wyrzutową lewej komory < 30 % i (lub) ostrą chorobą układu sercowo-naczyniowego w okresie 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: średnia procentowa redukcja stężenia LDL-C względem wartości wyjściowej do 12. tygodnia (dnia 84.) dla skojarzenia obicetrapib + ezetymib w porównaniu z placebo, skojarzenia obicetrapib + ezetymib w porównaniu z obicetrapibem, skojarzenia obicetrapib + ezetymib w porównaniu z ezetymibem oraz obicetrapibu w porównaniu z placebo.

Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były zrównoważone między ramionami leczenia. Ogółem średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 67 lat (zakres: od 37 do 88 lat), 67% pacjentów miało ≥ 65 lat, 44% stanowiły kobiety, 83% pacjentów było rasy białej, 15% rasy czarnej, a 1% było Azjatami. Średnie wyjściowe stężenie LDL-C wahało się od 91 mg/dl (2,35 mmol/l) do 100 mg/dl (2,59 mmol/l) w poszczególnych ramionach leczenia. W momencie randomizacji 89% pacjentów przyjmowało statyny, z czego 71% pacjentów stosowało leczenie statynami o wysokiej intensywności, 11% pacjentów nie tolerowało statyn, a 4% przyjmowało inhibitory konwertazy białkowej subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9).

Tabela 2: Skutki leczenia obicetrapibem + ezetymibem u pacjentów z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii i (lub) miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z wieloma czynnikami ryzyka miażdżycowej choroby układu sercowo-naczyniowego (średnia zmiana procentowa w okresie od wartości wyjściowej do 12. tygodnia) – populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ITT)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

ApoB = apolipoproteina B, HDL-C = cholesterol frakcji lipoprotein o dużej gęstości, LDL-C = cholesterol frakcji lipoprotein o niskiej gęstości, nie-HDL-C = cholesterol całkowity pomniejszony o cholesterol frakcji lipoprotein dużej gęstości.

Wartości reprezentują średnie obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS).

*Wyjaśnienie.

W dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem dorosłych pacjentów z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii i (lub) miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego (TA-8995-301 i TA-8995-302), badano wpływ obicetrapibu stosowanego jako uzupełnienie leczenia podstawowego maksymalną tolerowaną dawką statyny, z dodatkiem innych terapii modyfikujących stężenie lipidów lub bez nich. U 859 pacjentów leczenie podstawowe obejmowało ezetymib (N=580 zrandomizowanych do grupy obicetrapibu, N=279 zrandomizowanych do grupy placebo). W tej subpopulacji obicetrapib stosowany jako uzupełnienie podstawowego leczenia ezetymibem zmniejszał stężenie LDL-C względem wartości wyjściowej do 12. tygodnia w porównaniu z placebo (o -34,49%; 95% CI: -42,27, -26,70).

Skuteczność skojarzenia obicetrapibu z ezetymibem u pacjentów z nietolerancją statyn

Dane dotyczące skuteczności u pacjentów nietolerujących statyn pochodzą z analizy eksploracyjnej podgrupy pacjentów leczonych obicetrapibem w skojarzeniu z terapią podstawową ezetymibem w badaniach fazy III TA-8995-301 i TA-8995-302 (N=70 zrandomizowanych do grupy obicetrapibu, N=34 zrandomizowanych do grupy placebo). W tej grupie pacjentów nietolerujących statyn leczonych ezetymibem obicetrapib zmniejszał stężenie LDL-C względem wartości wyjściowej do 12. tygodnia w porównaniu z placebo (o -39,16%, 95% CI: -51,81, -26,52).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań produktu leczniczego Evlarco we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu podwyższonego stężenia cholesterolu i dyslipidemii mieszanej (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Właściwości farmakokinetyczne obicetrapibu przedstawione w opierają się na ocenie u zdrowych ochotników, natomiast farmakokinetyka w szczególnych populacjach opiera się na danych pochodzących od pacjentów.

Wchłanianie

Obicetrapib + ezetymib

W badaniu porównującym biodostępność produktu złożonego zawierającego obicetrapib i ezetymib z biodostępnością jego poszczególnych składników, wartości AUC i Cmax obicetrapibu zwiększyły się odpowiednio o 12 % i 21 %. Wartości AUC i Cmax całkowitego ezetymibu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 10 % i 42 %.

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu i stosowanego codziennie obicetrapibu w dawce 10 mg lub odwrotnie (pojedynczej dawki 10 mg obicetrapibu i stosowanego codziennie ezetymibu w dawce 10 mg) nie prowadziło do żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych (PK). Zwiększenie wartości AUC i Cmax obicetrapibu było mniejsze niż 7 %, a zmniejszenie wartości AUC i Cmax ezetymibu było mniejsze niż 14 %. W związku z tym wyciągnięto wniosek, że podczas jednoczesnego podawania ezetymibu i obicetrapibu nie dochodzi do interakcji farmakokinetycznych.

Po podaniu pojedynczej dawki produktu złożonego w postaci tabletki (obicetrapib + ezetymib, 10 mg + 10 mg), czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) wynosił 3,5 godziny dla obicetrapibu i około 2 godzin dla ezetymibu.

Wpływ pokarmu

W badaniu dotyczącym wpływu pokarmu na produkt złożony zawierający obicetrapib + ezetymib zaobserwowano wpływ pożywienia na farmakokinetykę obicetrapibu oraz całkowitego ezetymibu. Po spożyciu posiłku: wartość Cmax uległa zwiększeniu o ok. 25 % w przypadku obicetrapibu i o około 108 % w przypadku całkowitego ezetymibu. Wartość AUC uległa zwiększeniu o około 21 % do 24 % w przypadku obicetrapibu oraz o około 12% w przypadku całkowitego ezetymibu. W kluczowych badaniach klinicznych produkt złożony zawierający obicetrapib + ezetymib był podawany bez ograniczeń dotyczących spożywania pokarmów.

Dystrybucja

Obicetrapib

Pozorna objętość dystrybucji wynosiła 87 L. Stopień wiązania obicetrapibu z białkami osocza wynosił > 99 %. Obicetrapib w ograniczonym stopniu przenikał do krwinek.

Ezetymib

Stopień wiązania z białkami ludzkiego osocza wynosił 99,7 % w przypadku ezetymibu oraz od 88 % do 92 % w przypadku glukuronidu ezetymibu.

Metabolizm

Obicetrapib

Obicetrapib jest eliminowany głównie przez wątrobę, jednak względny udział metabolizmu i wydalania in vivo nie został w pełni określony. W warunkach in vitro obicetrapib był metabolizowany przez CYP3A4 i CYP2C9 oraz był substratem P-gp. W badaniu bilansu masy z użyciem leku znakowanego radioizotopowo (10 mg) zidentyfikowano jedynie 36 % dawki. Nie wykryto żadnych głównych metabolitów (> 10% całkowitej ekspozycji) w ludzkim osoczu, moczu lub kale.

Ezetymib

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów metabolizujących cytochromu P450. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a substancjami czynnymi, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub przez N-acetylotransferazę. Ezetymib metabolizowany jest głównie w jelicie cienkim i wątrobie przez sprzężenie z glukuronianem (reakcja II fazy) i następcze wydalenie z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano w niewielkim stopniu metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronid ezetymibu to główne związki pochodne wykrywane w osoczu, stanowiące odpowiednio około 10% do 20% oraz 80% do 90% całkowitej zawartości substancji czynnej w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu ulegają powolnej eliminacji z osocza, z wyraźnymi dowodami na istotne krążenie jelitowo-wątrobowe.

Eliminacja

Obicetrapib

W badaniu bilansu masy główną drogą wydalania po podaniu doustnym był kał – do 816 godzin po podaniu dawki odzyskano średnio 63,8 % produktu, (25,4 % odzyskano w postaci leku niezmienionego).

W moczu nie stwierdzono obecności leku w postaci niezmienionej, jednak po 816 godzinach po podaniu dawki odzyskano w nim średnio 15,4 % podanej radioaktywności w postaci metabolitów.

Klirens obicetrapibu po podaniu pojedynczej dawki wynosił 9 ml/min. Średni pozorny końcowy okres półtrwania obicetrapibu wynosił 161 godzin ( około 1 tygodnia).

Ezetymib

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki ¹⁴ C-ezetymibu (20 mg) 8 zdrowym mężczyznom na czczo, ezetymib całkowity (tj. ezetymib i ezetymib sprzężony) odpowiadał za około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. W okresie 10-dniowej zbiórki w kale i moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% podanej radioaktywności. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnych poziomów radioaktywności w osoczu. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godzin.

Liniowość/nieliniowość

Obicetrapib

Proporcjonalność do dawki oceniano po podaniu dawki pojedynczej (5–150 mg) oraz wielokrotnej (1–25 mg) obicetrapibu. Wykazano farmakokinetykę nieproporcjonalną do dawki.

Po wielokrotnym podawaniu leku w dawce 10 mg obserwowano zależne od czasu zmiany parametrów farmakokinetycznych (PK) obicetrapibu. Ekspozycja na obicetrapib po osiągnięciu stanu stacjonarnego uległa zmniejszeniu w porównaniu z ekspozycją po podaniu pojedynczej dawki leku.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Obicetrapib

Spośród 1 919 pacjentów leczonych obicetrapibem w badaniach fazy III kontrolowanych placebo, 1 050 (54,7%) było w wieku ≥ 65 lat, natomiast 312 (16,3%) miało ≥ 75 lat. Wiek nie wpływał w istotnym klinicznie stopniu na parametry farmakokinetyczne (PK) obicetrapibu.

Ezetymib

W badaniu z dawką wielokrotną ezetymibu, wynoszącą 10 mg raz na dobę i podawaną przez 10 dni, stężenia ezetymibu całkowitego w surowicy były około 2-krotnie wyższe w przypadku zdrowych osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi osobami.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Obicetrapib

Obicetrapib w postaci niezmienionej nie jest wydalany z moczem. Badania kliniczne fazy III obejmowały pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynoszącym ≥ 90 ml/min/1,73 m² (N=881), od 60 do < 90 (N=737), od 30 do < 60 (N=184). Obserwowana wartość Cmin,ss w 84. dniu wynosiła odpowiednio 447 ng/ml, 467 ng/ml i 428 ng/ml u osób z prawidłową czynnością nerek, łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek były ograniczone. Nie badano stosowania obicetrapibu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych dializoterapii.

Ezetymib

Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (N=8; średni klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min/1,73 m²), średnia wartość AUC ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (N=9). Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. U dodatkowego pacjenta w tym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki i otrzymującego wiele produktów leczniczych, w tym cyklosporynę) ekspozycja na ezetymib całkowity była 12-krotnie wyższa.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Obicetrapib

Parametry farmakokinetyczne (PK) obicetrapibu badano u osób z prawidłową czynnością wątroby (N=8) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) (N=10) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg. Wartość Cmax obicetrapibu była o 28 % niższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami.

Wartość AUC0-inf była wyższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami o 20 %. Jednakże, u większości pacjentów z klasą B w skali Childa-Pugha włączonych do badania nie występowały nieprawidłowe wartości stężenia bilirubiny, albuminy ani czasu protrombinowego, co wskazuje, że mogą oni nie w pełni reprezentować populację z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby o zmniejszonej wydolności metabolicznej.

Nie badano stosowania obicetrapibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Ezetymib

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnia wartość AUC ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu z dawkami wielokrotnymi (10 mg na dobę) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) średnia wartość AUC ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 4-krotnie w 1. i 14. dniu w porównaniu z osobami zdrowymi.

Inne szczególne grupy pacjentów Obicetrapib

Na parametry farmakokinetyczne (PK) obicetrapibu nie wpływały w istotnym klinicznie stopniu: rasa (biała lub inna, czarna lub Afroamerykanie, Azjaci), płeć (mężczyźni, kobiety), masa ciała (44–181 kg), wskaźnik masy ciała (BMI) (< 25 kg/m², 25 do 30 kg/m², ≥ 30 kg/m²), choroby współistniejące (cukrzyca, nadciśnienie tętnicze) lub heterozygotyczna postać rodzinnej hipercholesterolemii.

Ezetymib

Stężenia ezetymibu całkowitego w osoczu są nieznacznie (o około 20%) większe u kobiet niż u mężczyzn.

Nie przeprowadzono badań toksykologicznych dotyczących skojarzenia obicetrapibu z ezetymibem.

Obicetrapib

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym trwających do 26 tygodni u szczurów i do 39 tygodni u małp z gatunku makak jawajski, stwierdzono głównie odwracalne, zależne od dawki objawy ze strony przewodu pokarmowego w postaci biegunki lub nieprawidłowości stolca, spadku łaknienia oraz zmniejszenia przyrostu masy ciała. Marginesy bezpieczeństwa oparte na wartości NOAEL dla tych zmian były odpowiednio około 4-krotnie (szczury) i 8-krotnie (małpy) większe od ekspozycji u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki klinicznej.

U szczurów obserwowano wpływ na płodność samic, polegający na zmniejszeniu liczby ciałek żółtych ciążowych oraz liczby implantacji, przy ekspozycji około 14-krotnie większej od ekspozycji u ludzi przy zastosowaniu zalecanej dawki klinicznej (na podstawie wartości AUC).

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików, zwiększoną częstość występowania wad płodu (zwiększona częstość występowania pełnego żebra dodatkowego, kręgów przedkrzyżowych i krótkiego żebra dodatkowego u szczurów oraz nieprawidłowego ułożenia kości biodrowej, niepełnego kostnienia trzonów kręgów piersiowych i mostu kostnego łuku jarzmowego u królików) obserwowano wyłącznie przy dawkach wywołujących toksyczność u matki, z marginesem ekspozycji wynoszącym odpowiednio 20- i 2-krotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki klinicznej.

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, podawanie leku samicom z pokolenia F0 wiązało się ze zmniejszeniem przyrostu masy ciała oraz opóźnieniem momentu otwierania oczu u potomstwa z pokolenia F1, gdy ekspozycja u matek przekraczała około 15-krotność ekspozycji u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki klinicznej.

Ezetymib

Badania na zwierzętach dotyczące długotrwałego działania toksycznego ezetymibu nie wykazały narządów docelowych dla działań toksycznych. U psów leczonych przez cztery tygodnie ezetymibem (w dawce ≥ 0,03 mg/kg na dobę) stężenie cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym zwiększyło się 2,5- do 3,5-krotnie. Jednak w rocznym badaniu na psach, którym podawano dawki do 300 mg/kg na dobę, nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania kamicy żółciowej ani innych działań na wątrobę i drogi żółciowe. Znaczenie tych danych dla ludzi nie jest znane. Nie można wykluczyć ryzyka litogennego związanego z terapeutycznym stosowaniem ezetymibu.

W badaniach dotyczących jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn obserwowane działania toksyczne były zasadniczo takie same, jak te typowo związane ze stosowaniem statyn. Niektóre z działań toksycznych były bardziej nasilone niż obserwowane podczas leczenia samymi statynami. Przypisuje się to interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym w terapii skojarzonej. Miopatie występowały u szczurów dopiero po ekspozycji na dawki, które były kilkakrotnie większe niż dawka terapeutyczna dla ludzi (około 20-krotność poziomu AUC dla statyn i od 500- do 2000-krotność poziomu AUC dla aktywnych metabolitów).

W serii badań in vivo i in vitro ezetymib podawany w monoterapii lub jednocześnie ze statynami nie wykazywał potencjału genotoksycznego. Długoterminowe badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze ezetymibu dały wynik negatywny.

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców ani samic szczurów, nie stwierdzono również jego działania teratogennego u szczurów lub królików, jak i nie wpływał na rozwój przedurodzeniowy ani pourodzeniowy. Ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych szczurów i królików otrzymujących wielokrotne dawki 1000 mg/kg na dobę. Brak danych dotyczących wpływu jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn na płodność. Jednoczesne podawanie ezetymibu i statyn nie miało działania teratogennego u szczurów. U ciężarnych królików zaobserwowano niewielką liczbę deformacji szkieletu (zrośnięte kręgi piersiowe i ogonowe, zmniejszona liczba kręgów ogonowych). Jednoczesne podawanie ezetymibu z lowastatyną prowadziło do działań letalnych na zarodki.

Produkt leczniczy Evlarco wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, iż w czasie przyjmowania obicetrapibu i ezetymibu zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)

Laktoza jednowodna

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Sodu laurylosiarczan

Powidon K30 (E 1201)

Mannitol (E 421)

Krzemu dwutlenek koloidalny bezwodny (E 551)

Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy (E 1203)

Talk (E 553b)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Glicerolu monokaprylokaprynian

Sodu laurylosiarczan

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Nie dotyczy.

Okres ważności

3 lata

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Blistry z folii PA/aluminium/PVC/aluminium.

Evlarco 10 mg/10 mg tabletki powlekane są dostępne w następujących wielkościach opakowań: 15, 30 i 90 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.