Estrofem® mite

Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg estradiolu (Estradiolum) w postaci estradiolu półwodnego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 37,3 mg laktozy jednowodnej.

Metabolizm estrogenów może być zwiększony w przypadku równoczesnego podawania substancji określanych jako induktory enzymów metabolizujących produkty lecznicze, w szczególności enzymów cytochromu P450, do których zalicza się przeciwpadaczkowe produkty lecznicze (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i przeciwzakaźne produkty lecznicze (ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz).

Rytonawir i nelfinawir, będące silnymi inhibitorami, podane równocześnie z hormonami płciowymi wykazują właściwości indukujące. Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) mogą indukować metabolizm estrogenów.

Zwiększenie metabolizmu estrogenów może prowadzić klinicznie do zmniejszenia ich działania i zmian w profilu krwawień.

Wpływ estrogenowej HTZ na inne produkty lecznicze

Wykazano, że stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny jednocześnie z lamotryginą prowadzi do znacznego zmniejszenia stężenia lamotryginy w osoczu na skutek indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszać kontrolę napadów padaczkowych.

Chociaż nie badano potencjalnej interakcji pomiędzy podawaną hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, przewiduje się możliwość występowania takiej interakcji, która może prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów padaczkowych u kobiet przyjmujących oba produkty lecznicze jednocześnie.

Interakcje farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych w przypadku jednoczesnego podawania środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i terapii skojarzonych złożonych z określonych substancji czynnych stosowanych w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus wirusowego zapalenia wątroby typu C (ombitaswir/parytaprewir/rytonawir w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru; glekaprewir/pibrentaswir) istotnie częściej niż u pacjentek leczonych wyłącznie przeciwwirusowymi substancjami czynnymi występowało zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy. Z kolei w przypadku stosowania innych estrogenów, takich jak estradiol i walerianian estradiolu częstość występowania zwiększonego stężenia aminotransferaz była podobna jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednak z powodu ograniczonej liczby kobiet, które stosowały inne produkty lecznicze zawierające estrogen łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru, a także łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru, należy zachować ostrożność.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

  w punkcie 6.1.

• Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi.

• Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium).

• Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych.

• Nieleczona hiperplazja endometrium.

• Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).

• Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub

  antytrombiny).

• Czynne lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba

  niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego).

• Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki prób

  wątrobowych nie powrócą do wartości prawidłowych.

• Porfiria.

HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki występują objawy menopauzy niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem.

Dowody odnośnie ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy (ze względu na niewydolność jajników lub ich usunięcie) są ograniczone. Z powodu niskiego poziomu całkowitego ryzyka u młodszych kobiet stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet.

Dane pochodzące z badań klinicznych

W przeprowadzonych badaniach klinicznych u mniej niż 10% pacjentek wystąpiły działania niepożądane produktu leczniczego. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: tkliwość lub ból piersi, ból brzucha, obrzęki i ból głowy.

Wymienione poniżej działania niepożądane pochodzą z danych otrzymanych z badań klinicznych i są opisane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie jest lub może być związane ze stosowaniem produktu leczniczego Estrofem mite.

Częstość zgłaszanych spontanicznych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (<1/10 000, o częstości nieznanej – nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu może być niedoszacowane z powodu zbyt rzadkiego zgłaszania nieistotnych klinicznie i dobrze znanych działań niepożądanych. Przedstawiona częstość ich występowania powinna być interpretowana z uwzględnieniem tego faktu:

• zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny),

• zaburzenia układu nerwowego: nasilenie migreny, udar mózgu, zawroty głowy, depresja,

• zaburzenia żołądka i jelit: biegunka,

• zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie,

• zaburzenia układu rozrodczego i piersi: nieregularne krwawienia z dróg rodnych*,

• badania diagnostyczne: zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.

Inne działania niepożądane zgłaszane w związku z leczeniem estrogenami:

• zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca,

• żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub miednicy oraz zatorowość płucna,

• choroba pęcherzyka żółciowego,

• zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty,

  plamica naczyniowa, świąd,

• kandydoza pochwy,

• estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, np. rak endometrium,

  hiperplazja endometrium lub powiększenie mięśniaków macicy*,

• bezsenność,

• padaczka,

• zaburzenia libido NOS (ang. not otherwise specified - niezdefiniowane inaczej),

• nasilenie astmy,

• prawdopodobnie demencja.

* u kobiet z zachowaną macicą

Ryzyko raka piersi

Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen.

Poziom ryzyka zależy od długości stosowania HTZ.

Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej.

Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych

Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m ² )

* Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2).

Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.

Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m ² )

* Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2).

Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.

Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ

* Badanie WHI u kobiet z usuniętą macicą, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi.

** W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, ryzyko nie zwiększyło się w czasie pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ.

Ryzyko raka endometrium

Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą

Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest wskazane, gdyż zwiększa ryzyko raka endometrium.

W zależności od długości stosowania estrogenów w monoterapii oraz dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega temu zwiększonemu ryzyku. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększa ryzyka raka endometrium (RR 1,0; (0,8-1,2)).

Nowotwór jajnika

Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika.

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ. Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej:

Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania HTZ

* Badanie u kobiet z usuniętą macicą

Ryzyko choroby wieńcowej

Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat.

Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu

Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ.

Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem.

Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania HTZ

* Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Ciąża

Stosowanie produktu leczniczego Estrofem mite nie jest wskazane w okresie ciąży.

Jeżeli w czasie stosowania produktu leczniczego Estrofem mite zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać.

Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych u kobiet w ciąży, które w sposób niezamierzony przyjmowały estrogeny i progestageny, wskazują na brak działania teratogennego i toksycznego na płód.

Karmienie piersią

Stosowanie produktu leczniczego Estrofem mite nie jest wskazane w okresie karmienia piersią.

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty. Nie jest dostępne swoiste antidotum i stosuje się leczenie objawowe.

Tabletki powlekane.

Czerwone, powlekane, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z wytłoczonym oznaczeniem NOVO 282.

Średnica: 6 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna: estrogeny naturalne i półsyntetyczne, kod ATC: G03CA03.

Substancja czynna, syntetyczny 17β-estradiol jest identyczny pod względem chemicznym i biologicznym z ludzkim endogennym estradiolem. Uzupełnia niedobór estrogenów u kobiet w okresie menopauzy i powoduje zniesienie objawów menopauzalnych.

Ustąpienie objawów menopauzalnych następuje w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.

Po podaniu doustnym postaci mikronizowanej 17β-estradiolu firmy Novo Nordisk, zawartego w produkcie leczniczym Estrofem mite, następuje jego szybkie i efektywne wchłanianie z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu, ok. 44 pg/ml (zakres 30-53 pg/ml), osiągane jest w ciągu 4-6 godzin po przyjęciu 2 mg. Okres półtrwania 17β-estradiolu wynosi około 14-16 godzin.

Więcej niż 90% 17β-estradiolu wiąże się z białkami osocza.

17β-estradiol jest utleniany do estronu, który następnie podlega przemianie do siarczanu estronu. Obie przemiany zachodzą głównie w wątrobie. Estrogeny są wydzielane z żółcią i ponownie absorbowane z jelita. W krążeniu jelitowo-wątrobowym zachodzi rozpad. 17β-estradiol i jego metabolity są wydalane z moczem (90-95%) w postaci nieaktywnych związanych glukuronianów i siarczanów lub z kałem (5-10%) w postaci niezwiązanej.

Toksyczność ostra estrogenów jest mała. Z uwagi na znaczne różnice pomiędzy gatunkami zwierząt oraz między zwierzętami a ludźmi, wyniki badań przedklinicznych mają ograniczoną wartość prognostyczną dotyczącą zastosowania estrogenów u ludzi.

W doświadczeniach na zwierzętach zaobserwowano obumieranie zarodka już po podaniu estradiolu i estradiolu walerianianu w małych dawkach. Ponadto obserwowano wady rozwojowe układu moczowo-płciowego i feminizację męskich płodów.

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka poza opisanymi w odpowiednich punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Nieznany jest wpływ produktu leczniczego Estrofem mite na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza, talk, magnezu stearynian.

Otoczka tabletki: hypromeloza, żelaza tlenek czerwony (E172), tytanu dwutlenek (E171), glikol propylenowy, talk.

Nie dotyczy.

Okres ważności

4 lata.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze do 25 °C.

Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym.

28 tabletek w opakowaniu kalendarzykowym.

Opakowanie kalendarzykowe składa się z 3 następujących części:

• podstawy wykonanej z kolorowego nieprzezroczystego polipropylenu,

• owalnej przykrywki wykonanej z przezroczystego polistyrenu,

• centralnej tarczy wykonanej z kolorowego nieprzezroczystego polistyrenu.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.