Esperoct

Leczenie i profilaktyka krwawień u chorych na hemofilię A (wrodzony niedobór czynnika VIII). Produkt Esperoct może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

Dawkowanie

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia

W trakcie leczenia zalecane jest oznaczanie aktywności czynnika VIII, co umożliwia dostosowanie dawkowania produktu Esperoct. Odpowiedź na leczenie czynnikiem VIII może być różna u poszczególnych pacjentów w związku z różnymi okresami półtrwania i różnym stopniem odzysku przyrostowego. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą i nadwagą. W przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest monitorowanie leczenia substytucyjnego czynnikiem VIII za pomocą oznaczania aktywności czynnika VIII w osoczu.

Aktywność czynnika VIII dla produktu Esperoct może być oznaczona metodami tradycyjnymi, metodą chromogenną i jednostopniową metodą koagulacyjną.

W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro na bazie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) do oznaczania aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, na wyniki aktywności czynnika VIII może w dużym stopniu wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT, jak i stosowany w teście wzorzec odniesienia.

W przypadku jednostopniowego testu krzepnięcia należy unikać odczynników opartych na krzemionce, ponieważ mogą one powodować niedoszacowanie. Mogą również występować znaczne rozbieżności między wynikami oznaczeń uzyskanymi w teście krzepnięcia na podstawie aPTT a metodą chromogenną, zgodnie z Farmakopeą Europejską. Ma to znaczenie szczególnie w przypadku zmiany laboratorium i (lub) stosowanych odczynników. Dawkowanie

Wielkość dawki, odstęp pomiędzy dawkami i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, umiejscowienia i nasilenia krwawienia, od poziomu aktywności czynnika VIII, który ma zostać osiągnięty oraz od stanu klinicznego pacjenta. Ilość podawanego czynnika VIII wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), w odniesieniu do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających koncentrat czynnika VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyrażona jest w postaci procentowej (w odniesieniu do prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych na decylitr (w odniesieniu do aktualnego Wzorca Międzynarodowego dla czynnika VIII w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII zawartej w jednym ml osocza ludzkiego. Leczenie doraźne i leczenie krwawień

Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII jest oparte na obserwacji, z której wynika, że podanie 1 jednostki międzynarodowej (j.m.) czynnika VIII na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl.

Potrzebna dawka jest ustalana za pomocą następującego wzoru: wymagana liczba jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl).

Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosowywać indywidualnie biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną leczenia.

Wskazówki dotyczące dawkowania produktu Esperoct w przypadku leczenia doraźnego i leczenia krwawień podano w tabeli 1. Poziom aktywności czynnika VIII nie powinien obniżyć się poniżej zalecanego poziomu w osoczu (w j.m. na decylitr lub % wartości prawidłowej). W leczeniu krwawień można podać maksymalną dawkę pojedynczą produktu Esperoct 75 j.m./kg i maksymalną dawkę dobową 200 j.m./kg/24 godziny.

Tabela 1 Wskazówki dotyczące leczenia krwawień produktem Esperoct

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

^a Potrzebna dawka jest ustalana za pomocą następującego wzoru: wymagana liczba jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl).

Postępowanie okołooperacyjne

Wielkość dawki i odstęp pomiędzy dawkami podczas zabiegów chirurgicznych zależą od rodzaju zabiegu i lokalnych praktyk. Można podać maksymalną pojedynczą dawkę produktu Esperoct 75 j.m./kg i maksymalną dawkę dobową 200 j.m./kg/24 godziny.

Częstotliwość dawkowania i czas trwania leczenia należy zawsze dostosować indywidualnie w oparciu o indywidualną odpowiedź kliniczną.

Tabela 2 zawiera ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu Esperoct w postępowaniu okołooperacyjnym. Należy utrzymać aktywność czynnika VIII co najmniej na poziomie docelowym.

Tabela 2 Wskazówki dotyczące dawkowania produktu Esperoct w postępowaniu okołooperacyjnym

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

^a Potrzebna dawka jest ustalana za pomocą następującego wzoru: wymagana liczba jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl).

Profilaktyka

Zalecana dawka produktu Esperoct u dorosłych wynosi 50 j.m. na kg masy ciała co 4 dni.

Dawki oraz odstępy pomiędzy podaniami powinny być dostosowywane w oparciu o osiągnięte poziomy aktywności czynnika VIII oraz indywidualną tendencję do występowania krwawień.

Dzieci i młodzież

Zalecana dawka stosowana u młodzieży (w wieku 12 lat i powyżej) jest taka sama jak u dorosłych.

Zalecana dawka profilaktyczna u dzieci w wieku poniżej 12 lat wynosi 65 j.m. na kg masy ciała (50–75 j.m./kg) podawanych dwa razy w tygodniu. Można rozważyć dostosowanie dawek i odstępów między podaniami w zależności od osiągniętego poziomu aktywności czynnika VIII i indywidualnej tendencji do krwawień.

Szczegóły dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2.

Sposób podawania

Esperoct jest produktem przeznaczonym do podania dożylnego.

Esperoct należy podawać we wstrzyknięciu dożylnym (trwającym około 2 minut) po rekonstytucji proszku przy użyciu 4 ml rozpuszczalnika (roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem,

Esperoct 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 500 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa*.

Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera około 125 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa.

Esperoct 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 1000 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa*.

Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera około 250 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa.

Esperoct 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 1500 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa*.

Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera około 375 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa.

Esperoct 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 2000 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa*.

Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera około 500 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa.

Esperoct 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 3000 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa*.

Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera około 750 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa.

Esperoct 4000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 4000 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa*. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera około 1000 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa.

Esperoct 5000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 5000 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa*. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera około 1250 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa.

Aktywność (j.m.) jest oznaczana metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność turoktokogu alfa wynosi około 9500 j.m./mg białka.

Substancja czynna pegylowany turoktokog alfa jest koniugatem białka turoktokog alfa* połączonego kowalencyjnie z glikolem polietylenowym (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa.

*Ludzki czynnik VIII, otrzymywany w wyniku rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. CHO). W procesie hodowli komórek, oczyszczania, koniugacji czy tworzenia produktu Esperoct nie stosuje się żadnych substancji pochodzenia ludzkiego ani zwierzęcego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka po rekonstytucji zawiera 30,5 mg sodu.

Nie zgłoszono żadnych interakcji między produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) a innymi produktami leczniczymi.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Stwierdzona reakcja alergiczna na białko chomika.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje nadwrażliwości

Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na produkt Esperoct. Produkt zawiera śladowe ilości białek chomika, które u niektórych pacjentów mogą powodować reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak: pokrzywka, pokrzywka uogólniona, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja.

W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Wytworzenie inhibitorów

Znanym powikłaniem leczenia chorych na hemofilię A jest tworzenie się przeciwciał neutralizujących czynnik VIII (inhibitorów). Inhibitorami, oznaczanymi ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) na ml osocza przy zastosowaniu zmodyfikowanego testu Bethesda, są zazwyczaj immunoglobuliny IgG skierowane przeciwko domenom decydującym o aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest największe w trakcie pierwszych 50 dni ekspozycji. Ryzyko utrzymuje się przez całe życie i jest niezbyt częste.

Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora zależy od miana inhibitora, przy czym inhibitory w niskim mianie stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory w wysokim mianie.

Zasadniczo wszyscy pacjenci leczeni preparatami czynnika krzepnięcia VIII powinni być dokładnie monitorowani przez odpowiednią obserwację kliniczną i badania laboratoryjne z uwagi na możliwość pojawienia się inhibitorów. W przypadku nieosiągnięcia oczekiwanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub nieuzyskania zatrzymania krwawienia po podaniu odpowiedniej dawki należy wykonać badania na obecność inhibitora czynnika VIII. U pacjentów z wysokim mianem inhibitora leczenie czynnikiem VIII może nie być skuteczne i należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Takimi pacjentami powinien zajmować się lekarz z doświadczeniem w opiece nad chorymi na hemofilię powikłaną inhibitorem czynnika VIII.

Zmniejszona aktywność czynnika VIII u pacjentów uprzednio leczonych

Z danych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) zgłaszano zmniejszoną aktywność czynnika VIII przy braku wykrywalnych inhibitorów czynnika VIII. Zmniejszoną aktywność czynnika VIII zaobserwowano podczas zmiany na produkt Esperoct i w niektórych przypadkach mogła być ona związana z wytworzeniem przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu (PEG). Należy rozważyć zbadanie aktywności czynnika VIII po zmianie na produkt Esperoct.

Dodatkowe informacje znajdują się w punkcie 4.8.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów, u których występują czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, leczenie za pomocą czynnika VIII może zwiększać to ryzyko.

Powikłania związane z cewnikiem żylnym

Jeżeli wymagany jest centralny dostęp dożylny (CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu wprowadzenia cewnika.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W rzadkich przypadkach obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podawania wlewu, dreszcze, uderzenia gorąca, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój ruchowy, częstoskurcz serca, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W niektórych przypadkach może dojść do wystąpienia ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu).

Bardzo rzadko obserwowano pojawianie się przeciwciał skierowanych przeciwko białku chomika powodujących reakcje nadwrażliwości.

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem Esperoct. Stan ten objawia się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna na podanie leku. W takich przypadkach zaleca się konsultację w specjalistycznym ośrodku leczenia hemofilii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 3 podano częstość występowania działań niepożądanych, zaobserwowanych w sześciu badaniach klinicznych, prowadzonych z udziałem 270 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) oraz 81 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) z ciężką hemofilią A (< 1% aktywności endogennego czynnika VIII) bez inhibitorów w wywiadzie. Kategorie działań niepożądanych przedstawione w tabeli 3 odpowiadają klasyfikacji układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowanych terminów).

Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3 Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

*Identyfikacja pacjenta z potwierdzonym występowaniem inhibitorów czynnika VIII nastąpiła na podstawie początkowego wyniku testu inhibitora wynoszącego ≥ 0,6 jednostek Bethesda (ang Bethesda units, BU) potwierdzonego w drugiej próbce pobranej nie później niż 2 tygodnie.

**Dotyczy pacjentów z potwierdzonym występowaniem inhibitorów czynnika VIII wśród pacjentów z grupy ryzyka (z co najmniej 10 dniami ekspozycji).

***Preferowane terminy dotyczące reakcji w miejscu wstrzyknięcia: reakcja w miejscu wstrzyknięcia, krwiak naczyniowy w miejscu wkłucia, reakcja w miejscu wlewu, rumień w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, ból naczyniowy w miejscu wkłucia i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia.

****Na podstawie danych po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Wytworzenie inhibitorów czynnika VIII

Wystąpił jeden potwierdzony przypadek wytworzenia inhibitora czynnika VIII u 18-letniego pacjenta uprzednio leczonego profilaktycznie produktem Esperoct. U pacjenta stwierdzono inwersję intronu 22 w genie czynnika krzepnięcia VIII i wysokie ryzyko rozwoju inhibitorów czynnika VIII.

Brak danych na istnienie zwiększonego ryzyka rozwoju inhibitora czynnika VIII w przypadku leczenia produktem Esperoct w porównaniu z innymi preparatami czynnika VIII.

Wytworzenie przeciwciał przeciw produktowi leczniczemu

Wystąpił jeden przypadek utrzymujących się przeciwciał przeciw produktowi leczniczemu z jednoczesnym wytworzeniem się inhibitorów czynnika VIII (patrz powyżej Wytworzenie inhibitorów czynnika VIII ). Trzech pacjentów przejściowo miało dodatnie wyniki testów na przeciwciała przeciw produktowi leczniczemu po podaniu produktu Esperoct, ale nie można ustalić korelacji z działaniami niepożądanymi.

Wytworzenie przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu (PEG)

W trakcie programu badań klinicznych, u trzydziestu siedmiu pacjentów stwierdzono przeciwciała przeciw glikolowi polietylenowemu przed podaniem produktu Esperoct. Po podaniu produktu Esperoct u dwudziestu z 37 pacjentów nie doszło do wytworzenia przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu. U siedemnastu pacjentów przejściowo doszło do wytworzenia przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu w niskim mianie. Nie można ustalić korelacji z działaniami niepożądanymi.

Na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano występowanie przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu (PEG) podczas zmiany na produkt Esperoct. U niektórych pacjentów obecność przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu PEG mogła być związana z mniejszą niż oczekiwana aktywnością czynnika VIII.

Dzieci i młodzież

Nie zaobserwowano różnic dotyczących profilu bezpieczeństwa między grupą uprzednio leczonych dzieci a pacjentami dorosłymi.

U niektórych uprzednio nieleczonych pacjentów obserwowano przejściowe zmniejszenie odzysku przyrostowego (IR) czynnika VIII przy braku wykrywalnych inhibitorów czynnika VIII (szczegóły, patrz).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu czynnika VIII na zdolności rozrodcze. Brak danych dotyczących stosowania czynnika VIII u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią w związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet. Z tego względu czynnik VIII należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią wyłącznie w przypadku bezwzględnej konieczności.

Nie zgłoszono objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub białawy proszek.

Przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik.

pH: 6,9.

Osmolalność: 590 mOsmol/kg.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02.

Mechanizm działania

Pegylowany turoktokog alfa to oczyszczony, rekombinowany ludzki czynnik VIII (rFVIII), w cząsteczce którego glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa jest skoniugowany z białkiem. PEG łączy się z przyłączonym do atomu tlenu glikanem w skróconej domenie B rFVIII (turoktokog alfa). Mechanizm działania pegylowanego turoktokogu alfa polega na zastąpieniu występującego w niewystarczającej ilości lub nieobecnego czynnika VIII u chorych na hemofilię A. Gdy dochodzi do aktywacji pegylowanego turoktokogu alfa przez trombinę w miejscu urazu, domena B, która obejmuje cząsteczkę PEG oraz region a3, odłączają się, tworząc aktywowany, rekombinowany czynnik VIII (rFVIIIa) o strukturze podobnej do natywnego czynnika VIIIa.

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) pełniących różne funkcje fizjologiczne. Po wstrzyknięciu leku choremu na hemofilię czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda krążącym we krwi pacjenta.

Aktywowany czynnik VIII pełni rolę kofaktora aktywowanego czynnika IX, przyspieszając konwersję czynnika X do aktywowanego czynnika X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Z kolei trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co umożliwia powstanie skrzepu. Hemofilia A jest dziedzicznym, sprzężonym z chromosomem X zaburzeniem krzepnięcia, w którym występuje obniżona aktywność czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do nasilonych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych. Krwawienia mogą występować samoistnie lub w wyniku urazów po wypadkach lub po zabiegach chirurgicznych. Leczenie substytucyjne czynnikiem VIII zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu, wskutek czego dochodzi do czasowego wyrównania niedoboru czynnika i zmniejszenia skłonności do krwawień.

Skuteczność kliniczna w profilaktyce i leczeniu krwawień

Skuteczność kliniczną produktu Esperoct w profilaktyce i leczeniu krwawień badano w siedmiu prospektywnych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. Wszyscy pacjenci chorowali na ciężką hemofilię A.

Należy zauważyć, że wartość rocznego wskaźnika krwawień (ang. annualised bleeding rate, ABR) nie może być porównywana między różnymi koncentratami czynników krzepnięcia ani między różnymi badaniami klinicznymi.

Profilaktyka u dorosłych i młodzieży

Skuteczność produktu Esperoct w profilaktyce i leczeniu krwawień oceniono w otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem młodzieży w wieku 12 lat i powyżej oraz dorosłych pacjentów z ciężką hemofilią A. Działanie profilaktyczne produktu Esperoct wykazano u 175 pacjentów po podaniu dawki 50 j.m. na kg masy ciała co 4 dni lub co 3-4 dni (dwa razy w tygodniu). Średni roczny wskaźnik krwawień (ABR) u dorosłych i młodzieży otrzymujących Esperoct wyniósł 1,18 (przedział międzykwartylowy, IQR: 0.00;4.25), zaś ABR dla krwawień spontanicznych wyniósł 0,00 (IQR: 0,00;1,82), ABR dla urazów 0,00 (IQR: 0,00;1,74), a ABR dla krwawień dostawowych 0,85 (IQR; 0,00;2,84). Przy uwzględnieniu imputacji (zastąpienie brakujących danych dotyczących pacjentów wycofanych z badania podstawioną wartością), szacunkowy średni ABR dla wszystkich krwawień wyniósł 3,70 (95% CI: 2,94;4,66). U 70 (40%) ze 175 pacjentów dorosłych lub w wieku młodzieńczym otrzymujących dawki profilaktyczne nie wystąpiły żadne krwawienia. Średnie roczne zużycie produktu w profilaktyce wyniosło 4641 j.m./kg.

Dorośli i młodzież z niskim wskaźnikiem krwawień, na poziomie 0-2 epizodów krwawień w ciągu ostatnich 6 miesięcy, którzy otrzymali co najmniej 50 dawek produktu Esperoct, mogli wziąć udział w leczeniu profilaktycznym, w którym produkt stosowano co 7 dni (75 j.m./kg co 7 dni) lub co 4 dni (50 j.m./kg co 4 dni). Łącznie 55 ze 120 kwalifikujących się do tego badania pacjentów podjęło decyzję o udziale w randomizacji (17 w leczeniu podawanym co 4 dni i 38 w leczeniu dawką 75 j.m. co 7 dni). ABR u pacjentów zrandomizowanych wyniósł 1,77 (0,59; 5,32) w przypadku podawania leku co 4 dni, a 3,57 (2,13; 6,00) w przypadku podawania leku raz w tygodniu w profilaktyce.

Dziewięciu z tych pacjentów powróciło do podawania leku w profilaktyce co 4 dni podczas randomizowanej fazy badania. Ogółem, w trakcie badania oraz wszystkich faz przedłużających badanie, 31 z 61 pacjentów otrzymujących lek w profilaktyce co 7 dni powróciło do podawania leku w profilaktyce co 4 dni.

Profilaktyka u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) (w wieku poniżej 12 lat)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Esperoct w profilaktycznym oraz doraźnym leczeniu epizodów krwawień oceniono w otwartym, jednoramiennym, niekontrolowanym badaniu u 68 dzieci z ciężką hemofilią A w wieku poniżej 12 lat. Działanie profilaktyczne produktu Esperoct wykazano przy użyciu średniej dawki profilaktycznej wynoszącej 64,7 j.m. na kg masy ciała dwa razy w tygodniu. Mediana oraz szacunkowy średni roczny wskaźnik krwawień u dzieci w wieku poniżej 12 lat, otrzymujących Esperoct dwa razy w tygodniu wyniósł odpowiednio 1,95 oraz 2,13 (95% CI: 1,48;3,06), zaś ABR dla krwawień spontanicznych wyniósł 0,00 oraz 0,58 (95% CI: 0,24;1,40), ABR dla urazów 0,00 oraz 1,52 (95% CI: 1,07;2,17), a ABR dla krwawień dostawowych 0,00 oraz 1,03 (95% CI: 0,59;1,81). U 29 (42,6%) z 68 dzieci w wieku poniżej 12 lat otrzymujących leczenie profilaktyczne nie wystąpiły żadne krwawienia.

Średnie roczne zużycie produktu w profilaktyce wyniosło 6475 j.m./kg.

Ze względu na długi czas trwania badania, kilkoro pacjentów przekroczyło próg grupy wiekowej, do której zostali początkowo przypisani: niektórzy pacjenci w wieku poniżej 6 lat zaliczają się również do kategorii wiekowej od 6 do 11 lat, zaś niektórzy pacjenci z grupy wiekowej od 6 do 11 lat zaliczają się również do kategorii wieku młodzieńczego. Główne wyniki skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 12 lat, rozdzielone na fazę główną i fazę przedłużoną, zebrano w tabeli 4.

Tabela 4 Roczny Wskaźnik Krwawień (ang. annualised bleeding rate, ABR) w badaniu pediatrycznym wśród pacjentów uprzednio leczonych (PUL) z podziałem na rzeczywiste grupy wiekowe (faza główna i przedłużona) – pełen zestaw analiz

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

*niektórzy pacjenci zaliczają się do obydwu grup

Profilaktyka u pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) (w wieku poniżej 6 lat)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Esperoct oceniano w międzynarodowym, nierandomizowanym, otwartym badaniu fazy III. We wczesnej profilaktyce (doraźne leczenie epizodów krwawień i (lub) dawkowanie 60 j.m./kg w odstępach dłuższych niż tydzień do momentu osiągnięcia przez pacjenta 20 dni ekspozycji (EDs) lub ukończenia 24. miesiąca życia) oraz leczenie profilaktyczne krwawień oceniono u 81 pacjentów uprzednio nieleczonych w wieku poniżej 6 lat z ciężką hemofilią A. Spośród 81 pacjentów, 55 rozpoczęło wczesną profilaktykę, a 42 z nich kontynuowało leczenie profilaktyczne. Ogółem 69 pacjentów otrzymało leczenie profilaktyczne w średniej dawce profilaktycznej wynoszącej 68,9 j.m. na kg masy ciała dwa razy w tygodniu.

Wykazano profilaktyczne działanie produktu Esperoct u pacjentów uprzednio nieleczonych w wieku poniżej 6 lat z ciężką hemofilią A przy medianie i szacowanej średniej rocznej częstości krwawień wynoszącej 1,35 i 1,76 (95% CI: 1,26;2,46).

Średnie roczne zużycie produktu stosowanego w profilaktyce u 69 pacjentów uprzednio nieleczonych wyniosło 5395 j.m./kg.

Główne wyniki skuteczności w profilaktyce u pacjentów uprzednio nieleczonych podzielone na fazę główną i przedłużoną zebrano w tabeli 5.

Tabela 5 Roczny Wskaźnik Krwawień (ang. annualised bleeding rate, ABR) w badaniu pediatrycznym wśród pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) (faza główna i przedłużona) – pełen zestaw analiz

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

W trakcie badania zgłoszono łącznie 56 działań niepożądanych u 43 z 81 pacjentów oraz ogólnie 80 ciężkich działań niepożądanych u 48 pacjentów, którzy otrzymywali Esperoct.

U 31 z 59 pacjentów uprzednio nieleczonych bez inhibitorów zaobserwowano przejściowe zmniejszenie odzysku przyrostowego (IR) czynnikaVIII po ekspozycji na Esperoct. U 17 pacjentów uprzednio nieleczonych w kolejnych pomiarach zmniejszonego odzysku przyrostowego (IR) stwierdzono przeciwciała IgG przeciw glikolowi polietylenowemu. Nie można wykluczyć związku między przeciwciałami przeciw glikolowi polietylenowemu a małym odzyskiem przyrostowym (IR).

Skuteczność kliniczna produktu Esperoct w leczeniu krwawień i podczas leczenia doraźnego

Skuteczność produktu Esperoct w leczeniu krwawień wykazano dla wszystkich grup wiekowych pacjentów uprzednio leczonych. Ogromna większość krwawień leczonych produktem Esperoct była o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu.

Całkowity odsetek skuteczności hemostatycznej w leczeniu krwawień u pacjentów uprzednio leczonych wynosił 84,4%.

Odsetek skuteczności hemostatycznej w poszczególnych grupach wiekowych u pacjentów uprzednio leczonych wyniósł odpowiednio 89,4% (0–5 lat), 82,6% (6–11 lat), 78,9% (12–17 lat) i 84,9% (≥ 18 lat); 94,2% wszystkich krwawień ustąpiło po 1–2 wstrzyknięciach.

Skuteczność produktu Esperoct w leczeniu epizodów krwawienia wykazano u uprzednio nieleczonych pacjentów w wieku poniżej 6 lat. Całkowity odsetek skuteczności hemostatycznej wyniósł 91,9%; a 93,3% skutecznie leczonych krwawień ustąpiło po 1–2 wstrzyknięciach.

W kluczowym badaniu, 12 pacjentów w wieku powyżej 18 lat zdecydowało się pozostać przy leczeniu doraźnym. U tych pacjentów, 1270 krwawień leczono za pomocą średniej dawki 37,5 j.m./kg (20−75 j.m./kg). 97% wszystkich krwawień ustąpiło po 1-2 wstrzyknięciach produktu Esperoct.

Skuteczność kliniczna produktu Esperoct podczas zabiegu chirurgicznego

Działanie hemostatyczne produktu Esperoct w zabiegach chirurgicznych oceniano w czterech badaniach, spośród których jedno było badaniem dedykowanym zabiegom chirurgicznym.

W badaniu dedykowanym zabiegom chirurgicznym przeprowadzono 49 dużych zabiegów chirurgicznych u 35 wcześniej leczonych pacjentów w wieku młodzieńczym i dorosłych. W dniu zabiegu pacjenci otrzymali średnią dawkę przedoperacyjną wynoszącą 55,7 j.m./kg (zakres: 27,2–86,2 j.m./kg), zaś średnia dawka pooperacyjna wynosiła 30,7 j.m./kg (zakres: 10,1–58,8 j.m./kg). Całkowity odsetek skuteczności hemostatycznej produktu Esperoct podczas dużych zabiegów chirurgicznych wyniósł 95,9%. Skuteczność hemostatyczną oceniono jako „doskonałą” lub „dobrą” w 47 z 49 przeprowadzonych dużych zabiegów chirurgicznych.

W dwóch badaniach z udziałem wcześniej leczonych dzieci (w wieku poniżej 12 lat) 24 pacjentów przeszło 46 zabiegów chirurgicznych, z których tylko 1 zabieg sklasyfikowano jako duży, z pomyślną odpowiedzią hemostatyczną. Małe zabiegi chirurgiczne u tych pacjentów przebiegły bez jakichkolwiek powikłań, chociaż skuteczność hemostatyczna i poziomy FVIII nie były monitorowane podczas tych zabiegów. U 26 wcześniej nieleczonych dzieci (w wieku poniżej 6 lat) w badaniu PUN (pacjenci uprzednio nieleczeni), zgłoszono pomyślny efekt hemostatyczny dla wszystkich 4 dużych zabiegów chirurgicznych i dla 25 z 30 małych zabiegów. Esperoct podawano według uznania badaczy zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania.

Łącznie oceniono 129 profili farmakokinetycznych (PK) po podaniu pojedynczej dawki produktu Esperoct u 86 pacjentów (w tym 24 pacjentów pediatrycznych w wieku 0 do poniżej 12 lat).

Wszystkie badania dotyczące farmakokinetyki produktu Esperoct przeprowadzono z udziałem pacjentów uprzednio leczonych z ciężką postacią hemofilii A (czynnik VIII < 1%). Pacjenci otrzymali jedną dawkę 50 j.m./kg. Próbki krwi pobrano przed podaniem dawki i kilkakrotnie w ciągu 96 godzin.

Okres półtrwania produktu Esperoct u pacjentów dorosłych był 1,6 raza dłuższy w porównaniu z produktami zawierającymi niepegylowany czynnik VIII.

Parametry farmakokinetyczne

Łącznie oceniono 108 profili farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki produktu Esperoct 50 j.m./kg u 69 pacjentów. Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki są porównywalne u najmłodszych dzieci (od 0 do poniżej 6 lat) i starszych dzieci (od 6 do poniżej 12 lat), a także u młodzieży (od 12 do 17 lat) i dorosłych (18 lat i powyżej).

Zgodnie z oczekiwaniami odzysk przyrostowy okazał się mniejszy, zaś skorygowany masą ciała klirens większy u dzieci w porównaniu z dorosłymi i młodzieżą. W ogólnym ujęciu wystąpiła tendencja do zwiększania odzysku przyrostowego i zmniejszania klirensu (ml/godz./kg) wraz z wiekiem. Odpowiada to większej objętości dystrybucji na kilogram masy ciała u dzieci w porównaniu do osób dorosłych (tabela 6).

Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki, określone po upływie 28 tygodni od leczenia profilaktycznego produktem Esperoct, były zgodne z wyjściowymi parametrami farmakokinetycznymi.

Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki produktu Esperoct są wymienione w tabeli 6.

Tabela 6 Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki produktu Esperoct 50 j.m./kg u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) z podziałem na wiek, określone metodą chromogenną (średnia geometryczna [CV%])

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Skróty: AUC = pole pod krzywą czasu aktywności czynnika VIII; t _1/2 = końcowy okres półtrwania; MRT = średni czas przebywania; CL = klirens; Vss = objętość dystrybucji w stanie równowagi; IR = odzysk przyrostowy.

^a Odzysk przyrostowy i aktywność czynnika VIII oceniono 30 minut po podaniu dawki u pacjentów w wieku 12 lat i powyżej oraz 60 minut po podaniu dawki (pierwsza próbka) u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

^b Obliczenia w oparciu o 67 profili.

W badaniu pediatrycznym wśród pacjentów uprzednio nieleczonych, poziom odzysku przyrostowego (IR) oceniano u 46 pacjentów w wieku poniżej 6 roku życia po pierwszym podaniu produktu, ze średnią geometryczną (CV%) wynoszącą 1,76 (34) [j.m./dl]/[j.m./kg]. U 17 z 59 pacjentów uprzednio nieleczonych bez inhibitorów, kolejne pomiary (tj. drugi lub kolejny) czasowego zmniejszenia odzysku przyrostowego wystąpiły w ciągu od 5 do 10 dni ekspozycji (szczegóły, patrz).

Średnią aktywność progową FVIII u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) i u pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) z podziałem na wiek podsumowano w tabeli 7.

Tabela 7 Szacowana średnia aktywność progowa FVIII u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) i pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) z podziałem na wiek

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Skróty: LLOQ = dolna granica ilościowa (ang. lower limit of quantification) ^a Aktywności osocza poniżej dolnej granicy ilościowej (LLOQ) wynoszącej 0.009 j.m./mL ustalone są jako połowa LLOQ (0.0045 j.m./mL).

^b Model mieszany na podstawie przekształconych logarytmicznie aktywności FVIII w osoczu z grupą wiekową jako efektem stałym i pacjentem jako efektem losowym. Dla każdego leczenia profilaktycznego (t.j. dla każdej częstotliwości dawkowania) wykonano odrębne modelowanie. Prezentowany poziom progowy jest przekształcony wstecznie do skali naturalnej.

W analizach uwzględniono tylko pomiary przed podaniem dawki zebrane w stanie równowagi dla danego leczenia profilaktycznego.

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Produkt Esperoct nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Proszek

Sodu chlorek L-histydyna

Sacharoza (E 473)

Polisorbat 80 (E 433) L-metionina

Wapnia chlorek dwuwodny

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) (E 524) Kwas solny (do ustalenia pH) (E 507)

Rozpuszczalnik

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi ani nie rozpuszczać w innych roztworach do wstrzykiwań niż dołączony rozpuszczalnik zawierający chlorek sodu, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Produktu po rekonstytucji nie należy podawać przez jeden cewnik i w jednym pojemniku z innymi produktami leczniczymi.

Okres ważności

Przed otwarciem fiolki (przed rekonstytucją)

3 lata jeśli produkt jest przechowywany w lodówce (2 °C – 8 °C). W okresie ważności produkt może być przechowywany:

• w temperaturze pokojowej (≤ 30 °C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 1 rok

lub

• powyżej temperatury pokojowej (od 30 °C do 40 °C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż

  3 miesiące.

Jeśli produkt był przechowywany poza lodówką, nie należy go do niej ponownie wkładać.

Datę rozpoczęcia przechowywania produktu poza lodówką oraz temperaturę przechowywania należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym w przeznaczonym do tego miejscu.

Po rekonstytucji (500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m.)

Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość produktu przechowywanego przez:

• 24 godziny w lodówce (2 °C – 8 °C) lub

• 4 godziny w temperaturze ≤ 30 °C lub

• 1 godzinę w temperaturze od 30 °C do 40 °C, jeśli produkt był przechowywany przed rekonstytucją powyżej temperatury pokojowej (od 30 °C do 40 °C) przez okres nie dłuższy niż 3 miesiące.

  Po rekonstytucji (4000 j.m., 5000 j.m.)

Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość produktu przechowywanego przez:

• 24 godziny w lodówce (2 °C – 8 °C) lub

• 4 godziny w temperaturze ≤ 30 °C.

Aby zachować czystość mikrobiologiczną, roztwór należy zużyć natychmiast po rozpuszczeniu. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik. Czas ten nie powinien przekroczyć wartości podanych powyżej, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zweryfikowanych warunkach aseptycznych.

Roztwór po rekonstytucji należy przechowywać w fiolce.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać.

Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Dotyczy 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m.

Warunki przechowywania produktu leczniczego w temperaturze pokojowej (≤ 30 °C lub w temperaturze poniżej 40 °C) oraz warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji,

Dotyczy 4000 j.m., 5000 j.m.

Warunki przechowywania produktu leczniczego w temperaturze pokojowej (≤ 30 °C) oraz warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji,

Każde opakowanie produktu Esperoct zawiera:

• 1 fiolkę ze szkła (typu I) z proszkiem, zamkniętą korkiem z chlorobutylu, zabezpieczoną aluminiową uszczelką oraz kapslem z tworzywa sztucznego,

• 1 jałowy łącznik fiolki służący do rekonstytucji,

• 1 ampułko-strzykawkę zawierającą 4 ml rozpuszczalnika, z blokadą cofania tłoka

  (z polipropylenu), gumowym tłokiem (z bromobutylu) i gumową nasadką zabezpieczającą końcówkę ampułko-strzykawki (z bromobutylu),

• 1 trzon tłoka (z polipropylenu).

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Produkt Esperoct należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu proszku w rozpuszczalniku znajdującym się w ampułko-strzykawce. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, bez widocznych cząstek stałych. Przed podaniem należy ocenić wzrokowo czy rozpuszczony produkt leczniczy nie zawiera cząstek stałych lub nie zmienił barwy. Roztwór powinien być przejrzysty i bezbarwny. Nie stosować roztworu, jeśli jest mętny lub znajdują się w nim nierozpuszczone cząstki.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ulotka dołączona do opakowania.

Szybkość wlewu należy dostosować tak, aby zapewnić pacjentowi komfort podawania w czasie około 2 minut.

Potrzebne będą także: zestaw do podawania (igła motylkowa i cewnik), sterylne gaziki nasączone alkoholem, gaziki i plastry. Opakowanie produktu Esperoct nie zawiera tych wyrobów medycznych.

Należy zawsze przestrzegać zasad aseptyki.

Usuwanie produktu

Po wstrzyknięciu należy w bezpieczny sposób usunąć ampułko-strzykawkę z zestawem do wlewu oraz fiolkę z przymocowanym łącznikiem fiolki.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.