Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir. Wskazany jest w leczeniu osób dorosłych, w wieku 18 lat i starszych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), u których doszło do zmniejszenia wiremii do poziomu RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.

Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir. Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych wcześniej intensywnie.

Brak danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Tabletki produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka należy połykać w całości popijając wodą, raz na dobę.

Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka to jedna tabletka zażywana doustnie raz na dobę.

Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki.

Zaleca się przyjmowanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka na czczo, ponieważ pokarm może powodować zwiększone narażenie na efawirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych. W celu poprawy tolerancji efawirenzu, ze względu na działania niepożądane dotyczące układu nerwowego, zaleca się przyjmowanie dawki przed snem.

Przewiduje się, że narażenie na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsze po podaniu produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na czczo niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, dizoproksylu tenofowiru. Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonego narażenia farmakokinetycznego na lek. U pacjentów ze zmniejszeniem wiremii można się spodziewać, że znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone.

Gdy wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.

Jeśli przerywa się leczenie produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, należy uwzględnić długi okres półtrwania efawirenzu oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na występujące wśród pacjentów zróżnicowanie tych parametrów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, również biorąc pod uwagę powód przerwania podawania.

Modyfikacja dawki leku: jeśli u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej jednocześnie stosuje się produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl oraz produkt leczniczy zawierający ryfampicynę, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (dawka całkowita 800 mg).

Szczególne populacje pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność, podając produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka pacjentom w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCl < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja przerwy między podaniem dawki emtrycytabiny a podaniem dawki dizoproksylu tenofowiru, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę złożoną.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów z lekką chorobą wątroby (grupa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można leczyć zwykle zalecaną dawką produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Pacjentów należy uważnie obserwować ze względu na objawy niepożądane, szczególnie zależne od efawirenzu objawy dotyczące układu nerwowego.

Jeśli przerwie się podawanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV), należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu ( efavirenzum ), 200 mg emtrycytabiny ( emtricitabinum ) i 245 mg dizoproksylu tenofowiru ( tenofovirum disoproxilum ) (w postaci bursztynianu).

W przypadku produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, każde interakcje zidentyfikowane dla tych substancji (efawirenz, emtrycytabina, tenofowir dizoproksyl) mogą go dotyczyć. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produktu złożonego zawierającego efavirenz, emtricitabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy podawać jednocześnie z innymi lekami zawierającymi składniki: emtrycytabinę lub dizoproksyl tenofowir. Produktu leczniczego zawierającego efavirenz, emtricitabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną. Produktu leczniczego zawierającego efavirenz, emtricitabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna, ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną. Produktu leczniczego zawierającego efavirenz, emtricitabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy podawać jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru ani z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru.

W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, ich stężenia w osoczu krwi mogą być zmniejszone. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9; jednak w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony.

Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np. sokiem grejpfrutowym), hamującymi aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba).

Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wskazują, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi, zachodzących za pośrednictwem CYP, jest mała.

Interakcja z testem kanabinolowym

Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinolowymi. W związku z badaniami przesiewowymi u osób niezakażonych i pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących efawirenz zgłaszano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kanabinol w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie potwierdzającego testu bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa.

Przeciwwskazane równoczesne stosowanie

Produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizproksyl nie można stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń zagrażających życiu.

Elbaswir/grazoprewir

Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl z elbaswirem/grazoprewirem, ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz Tabela 1).

Worykonazol

Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl jest produktem złożonym, nie ma możliwości zmiany dawkowania samego efawirenzu; dlatego worykonazolu i produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy stosować jednocześnie (patrz tabela 1).

Ziele dziurawca

( Hypericum perforatum )

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl oraz ziela dziurawca lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca. Stężenie efawirenzu w osoczu może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania ziela dziurawca, z powodu indukcji przez ziele dziurawca enzymów metabolizujących produkty lecznicze i (lub) białek transportujących. Jeśli pacjent już przyjmuje ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez przynajmniej 2 tygodnie po zakończeniu jego stosowania.

Metamizol

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl i metamizolu, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może spowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu i potencjalne zmniejszenie skuteczności klinicznej. W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy w odpowiedni sposób monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie substancji czynnej.

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

Przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc lub mogą prowadzić do wystąpienia arytmii typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon.

Niezalecane równoczesne stosowanie

Atazanawir i rytonawir

Brak wystarczających danych w celu ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania atanazawiru ani rytonawiru z produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz tabela 1).

Dydanozyna

Nie jest zalecane jednoczesne podawanie dydanozyny z produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz tabela 1).

Sofosbuwir i welpataswir oraz sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir

Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru i welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru z produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz tabela 1).

Produkty lecznicze eliminowane przez nerki

Ponieważ eliminacja emtrycytabiny i tenonofowiru z organizmu zachodzi głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl z produktami leczniczymi powodującymi ograniczenie czynności nerek lub konkurującymi z nimi w procesie aktywnego wydzielania w kanalikach nerkowych (np. cydofowir) może spowodować podwyższenie w surowicy stężeń emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie stosowanych leków.

Należy unikać stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Przykłady niektórych z nich, to między innymi: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir czy interleukina-2.

Prazykwantel

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z prazykwantelem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawki prazykwantelu.

Inne interakcje

W tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje między produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl lub poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako "↑", zmniejszenie stężenia jako "↓", brak zmiany stężenia jako "↔︎", dawkowanie dwa razy na dobę jako "2 x d", raz na dobę jako "1 x d" i co 8 godzin jako "co 8 godz."). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności.

Tabela 1: Interakcje pomiędzy produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir lub jego poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

1 Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu.

Badania z innymi produktami leczniczymi

Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania efawirenzu z azytromycyną, cetyryzyną, fozamprenawirem z rytonawirem, lorazepamem, zydowudyną, lekami zobojętniającymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu, famotydyną czy flukonazolem. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwych interakcji efawirenzu z innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol.

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych jeśli stosuje się emtrycytabinę jednocześnie ze stawudyną, zydowudyną czy famcyklowirem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących stosowania dizoproksylu tenofowiru jednocześnie z emtrycytabiną czy rybawiryną.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT).

Równoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (na przykład ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu objawów niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużającego się działania uspokajającego lub depresji oddechowej).

Równoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na oczekiwane znaczne zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Działanie to wynika z indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz i może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru.

Równoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Ponieważ produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl jest skojarzeniem ustalonych dawek, dlatego nie jest możliwa modyfikacja dawki efawirenzu.

Równoczesne podawanie preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia się stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego.

Podawanie pacjentom z:

• stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu

  QTc w elektrokardiogramach lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc.

• stwierdzoną w wywiadzie objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory.

• ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemia lub hipomagnezemia.

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (działanie proarytmiczne).

Do takich produktów leczniczych należą:

• leki przeciwarytmiczne klasy IA i III,

• leki neuroleptyczne, leki przeciwdepresyjne,

• niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze,

• niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol),

• cyzapryd,

• flekainid,

• niektóre leki przeciwmalaryczne,

• metadon.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu badano u 460 pacjentów podczas badań klinicznych produktu złożonego efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenfowiru w postaci tabletek (badanie AI266073) lub podczas badań pojedynczych składników (badanie GS-01-934).

Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze stwierdzonymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych u pacjentów leczonych przez okres do 48 tygodni w badaniu AI266073, uznanych za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z efawirenzem, emtrycytabiną i dizoproksylem tenfowiru, zaliczano zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%), oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (7%).

Zgłaszano przypadki wystąpienia następujących działań niepożądanych: ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz rumień wielopostaciowy; działania niepożądane neurologiczne i psychiczne (w tym ciężka depresja, zgony na skutek samobójstwa, zachowania psychotyczne, napady drgawek); ciężkie zaburzenia czynności wątroby, zapalenie trzustki oraz kwasicę mleczanową (niekiedy doprowadzającą do zgonu).

Zanotowano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek oraz niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), niekiedy prowadzące do zaburzeń kości (co niekiedy przyczynia się do złamań kości). U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę, i tenofowir dizoproksyl zaleca się kontrolowanie czynności nerek.

Przerwanie stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabiny i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV oraz HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby.

Podawanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl razem z jedzeniem może zwiększać narażenie na efawirenz i przyczyniać się do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, związane z zastosowaniem produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksylu oraz jego poszczególnych składników w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, zostały wymienione poniżej w tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, częstością występowania oraz z uwzględnieniem składnika, któremu przypisuje się dane działanie niepożądane. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania definiowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) lub rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl

Związane z leczeniem objawy niepożądane, uznawane za przypuszczalnie lub prawdopodobnie wynikające ze stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru, odnotowane w badaniu klinicznym AI266073 (trwającym do 48 tygodni; n=203), a niezwiązane z działaniem jednego ze składników produktu obejmują:

Często:

• jadłowstręt

Niezbyt często:

• suchość w jamie ustnej

• nieskładna mowa

• zwiększone łaknienie

• osłabienie popędu płciowego

• ból mięśni

Tabela 2: Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, przedstawione w powiązaniu ze składnikiem, któremu przypisuje się wywoływanie danego działania niepożądanego

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

1 Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja).

2 To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowirem.

3 W celu uzyskania bardziej szczegółowych danych patrz Opis wybranych działań niepożądanych.

4 To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, zarówno dla efawirenzu, emtrycytabiny, jak i dizoproksylu tenofowiru. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów poddanych leczeniu efawirenzem w badaniach klinicznych (n=3 969) lub poddanych leczeniu emtrycytabiną w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych (n=1 563) lub poddanych leczeniu dizoproksylem tenofowirem w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych oraz programie poszerzonego dostępu (n=7 319).

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka

W badaniach klinicznych nad efawirenzem obserwowano zazwyczaj wysypkę w postaci plamkowo-grudkowych wykwitów skórnych o nasileniu lekkim lub umiarkowanym, pojawiających się w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia efawirenzem. U większości pacjentów wysypka ustąpiła w ciągu miesiąca, podczas dalszego leczenia efawirenzem. Produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl można ponownie zastosować u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki. Jeśli wznowi się stosowanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, zaleca się podawanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów.

Objawy psychiczne

Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych – ciężkich zaburzeń psychicznych wymienionych w tabeli 2, w kolumnie dotyczącej efawirenzu.

Objawy ze strony układu nerwowego

Objawy ze strony układu nerwowego są często związane z efawirenzem – jednym ze składników produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl. W badaniach klinicznych nad efawirenzem, prowadzonych z grupą kontrolną, ciężkie lub umiarkowanie ciężkie objawy ze strony układu nerwowego występowały u 19% pacjentów (ciężkie u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie na skutek wystąpienia powyższych objawów. Zazwyczaj pojawiały się one w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia efawirenzem i na ogół ustępowały po upływie pierwszych dwóch do czterech tygodni. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl jest przyjmowany podczas posiłków i jest to przypuszczalnie związane ze zwiększeniem stężenia efawirenzu w osoczu. Wydaje się, że przyjmowanie przed snem zwiększa tolerancję tych objawów.

Niewydolność wątroby a stosowanie efawirenzu

W doniesieniach zebranych po dopuszczeniu produktu do obrotu notowano niewydolność wątroby, w tym przypadki niewydolności wątroby u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej występowania schorzeń wątroby ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka, z czego kilka przypadków niewydolności wątroby miało gwałtowny przebieg, prowadzący niekiedy do konieczności przeszczepienia wątroby lub do zgonu.

Niewydolność nerek

Z ważywszy na to, że produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl może uszkadzać nerki, zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz Podsumowanie profilu bezpieczeństwa). Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru.

Kwasica mleczanowa

Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia stosowania CART może dojść do reakcji zapalnej na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdzono ogólnie znane czynniki ryzyka, w zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania martwicy kości nie jest znana.

Dzieci i młodzież

Nie zgromadzono wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w tej populacji pacjentów.

Inne szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie badano działania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksylu u osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w podeszłym wieku częściej występuje prawdopodobieństwo osłabienia czynności wątroby lub nerek, zatem należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksylu u osób w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na to, że dizoproksyl tenofowiru może działać toksycznie na nerki, zaleca się dokładne kontrolowanie czynności nerek u każdego leczonego produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl pacjenta, u którego stwierdzono lekkie zaburzenia czynności nerek.

Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV lub HCV

W badaniu GS-01-934 tylko ograniczona liczba pacjentów zakażona była jednocześnie HBV (n=13) lub HCV (n=26). Profil objawów niepożądanych efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV lub HIV i HCV, był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów zakażonych tylko HIV. Jednak zgodnie z tym, czego można się spodziewać w tej populacji pacjentów, podwyższenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej, niż w ogólnej populacji zakażonych HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia

U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV po przerwaniu leczenia mogą wystąpić kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Kobiety w wieku rozrodczym (patrz poniżej)

Kobiety przyjmujące produkt leczniczy zawierający efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl powinny wykonać test wykrywający ciążę.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Podczas leczenia produktem leczniczym zawierającym efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi).

Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania produktu leczniczego zawierającgo efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl.

Ciąża

Efawirenz

W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży. Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży.

Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały schemat leczenia zawierający efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766 żywych urodzeń. U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń.

Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz.

Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowir

Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód lub noworodka. Badania nad emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylu na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję.

Produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru.

Karmienie piersią

Efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na organizm noworodków lub dzieci. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Dlatego produktu leczniczego zawierającego efawirenz/emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl nie należy stosować podczas karmienia piersią.

W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenefowiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność.

Objawy

U niektórych pacjentów, którzy pomyłkowo przyjęli dwa razy w ciągu doby 600 mg efawirenzu, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni.

Leczenie

Po przedawkowaniu należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie podtrzymujące czynności życiowe.

Można podać węgiel aktywny w celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania efawirenzu. Ze względu na to, że efawirenz silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała usunięcie jego znaczących ilości z krwi.

Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.

Tabletka powlekana (tabletka).

Tabletki powlekane są jasnopomarańczoworóżowymi, owalnymi, obustronnie wypukłymi tabletkami powlekanymi ze ściętymi krawędziami. Wymiary tabletki: 20 x 11 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, produkty złożone, kod ATC: J05AR06.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Efawirenz w sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 i nie hamuje w sposób znaczący aktywności odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2) RT ani komórkowych polimeraz (α, β, γ, i δ) kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA).

Emtrycytabina jest nukleozydem będącym analogiem cytydyny. Dizoproksyl tenofowir jest in vivo przekształcany w tenofowir – monofosforan nukleozydu (nukleotyd), będący analogiem monofosforanu adenozyny.

Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe i przekształcane w ten sposób odpowiednio w trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. W badaniach in vitro stwierdzono, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą być całkowicie fosforylowane, jeśli znajdą się razem w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru kompetycyjnie hamują odwrotną transkryptazę HIV-1, co prowadzi do zakończenia transkrypcji łańcucha DNA.

Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami polimeraz DNA ssaków; nie było również dowodów toksycznego działania na mitochondria in vitro oraz in vivo.

Elektrofizjologia serca

Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym nad odstępem QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym u 58 zdrowych uczestników z obecnością polimorfizmu CYP2B6. Średnie stężenie maksymalne (Cmax) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego Cmax obserwowanego u uczestników z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie zależności pomiędzy stężeniem a wydłużeniem odstępu QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms i 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Efawirenz wykazywał działanie przeciwwirusowe na większość wyizolowanych szczepów wirusa podtypów innych niż podtyp B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ale miał osłabione działanie przeciwwirusowe na wirusy z grupy O. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z podtypów A, B, C, D, E, F i G. Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe przeciw szczepom HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazywały swoiste dla poszczególnych szczepów działanie na HIV-2 oraz działanie przeciwwirusowe na HBV.

W badaniach in vitro oceniających działanie przeciwwirusowe leków podawanych w skojarzeniu, podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu i emtrycytabiny, efawirenzu i tenofowiru oraz emtrycytabiny i tenofowiru obserwowano addycyjne lub synergiczne działanie przeciwwirusowe.

Oporność

Oporność na efawirenz może być wyselekcjonowana in vitro i wiązać się z podstawieniem pojedynczych lub wielu aminokwasów w łańcuchu odwrotnej transkryptazy HIV-1 RT, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. Podstawienie K103N było najczęściej obserwowane w szczepach wirusa wyizolowanych od uczestniczących w klinicznych badaniach nad efawirenzem pacjentów, u których doszło do ponownego zwiększenia miana wirusa. Obserwowano również, choć rzadziej i często tylko razem z podstawieniem K103N, podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 łańcucha odwrotnej transkryptazy. Badania profili oporności krzyżowej dla efawirenzu, newirapiny i delawirdyny in vitro wykazały, że podstawienie K103N niesie ze sobą utratę podatności na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI.

Możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała, z uwagi na różnice w miejscach wiązania cząsteczki docelowej oraz w mechanizmie działania. Możliwość występowania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami polimerazy jest mała, z uwagi na różnicę w docelowych enzymach.

W badaniach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano wystąpienie oporności na emtrycytabinę lub tenofowir, spowodowane podstawieniem M184V lub M184I w łańcuchu odwrotnej transkryptazy w przypadku emtrycytabiny oraz podstawieniem K65R w łańcuchu odwrotnej transkryptazy w przypadku tenofowiru. Oporne na emtrycytabinę wirusy z mutacją M184V/I charakteryzowały się opornością krzyżową na lamiwudynę, natomiast zachowywały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Selekcja mutacji K65R może również zajść w przypadku abakawiru lub dydanozyny i prowadzić do zmniejszenia wrażliwości na działanie tych leków, jak również na działanie lamiwudyny, emtrycytabiny i tenofowiru. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów z HIV-1 zawierającym mutacje K65R. Zarówno mutacje K65R, jak i M184V/I zachowują w pełni wrażliwość na efawirenz. Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir.

U pacjentów z HIV-1 charakteryzującym się ekspresją trzech lub większej liczby mutacji analogów tymidyny (TAM), w tym mutacji M41L albo L210W w łańcuchu odwrotnej transkryptazy, występowała zmniejszona wrażliwość na dizoproksyl tenofowir.

Oporność in vivo (pacjenci nieprzyjmujący wcześniej leków przeciwretrowirusowych)

W trwającym 144 tygodnie otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej produkty lecznicze przeciwretrowirusowych, w którym produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenfowiru stosowano jako produkty jednoskładnikowe (lub jako efawirenz i produkt złożony emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru od 96. do 144. tygodnia), przeprowadzono genotypowanie szczepów HIV-1 wyizolowanych z osocza pobranego od wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV > 400 kopii/ml w 144. tygodniu lub jeśli lek był wcześniej odstawiony (patrz punkt Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ). W tygodniu 144.:

• Mutację M184V/I stwierdzono w 2 z 19 (10,5%) badanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej efawirenz + emtrycytabinę + dizoproksyl tenofowir oraz w 10 z 29 (34,5%) badanych izolatach w grupie otrzymującej efawirenz i lamiwudynę z zydowudyną (wartość p

  < 0,05, porównanie wszystkich pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną + dizoproksylem tenofowirem z grupą leczoną zydowudyną z lamiwudyną pośród wszystkich pacjentów za pomocą testu dokładnego Fishera).

• Żaden badany wirus nie zawierał mutacji K65R lub K70E.

• Oporność genotypowa na efawirenz, przede wszystkim mutacja K103N, rozwinęła się w wirusach od 13/19 (68%) pacjentów w grupie leczonej efawirenzem+emtrycytabiną +

  dizoproksylem tenofowirem oraz w wirusach od 21/29 (72%) pacjentów z grupy leczonej efawirenzem + lamiwudyną z zydowudyną. Podsumowanie rozwoju oporności zamieszczono w Tabeli 3.

Tabela 3: Rozwój oporności do 144. tygodnia w badaniu GS-01-934

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* wartość p < 0,05, porównanie wszystkich pacjentów z grupy leczonej efawirenzem+emtrycytabiną+ dizoproksylem tenofowirem z grupą leczoną efawirenzem i lamiwudyną z zydowudyną za pomocą testu dokładnego Fishera 1

Inne mutacje wywołujące oporność na efawirenz, w tym A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) i M230L (n=1) 2

Mutacje związane z analogami tymidyny, w tym D67N (n=1) i K70R (n=1)

W przedłużonej fazie badania GS-01-934, prowadzonej metodą otwartej próby, podczas której pacjenci otrzymywali produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir na czczo, odnotowano 3 dodatkowe przypadki oporności. Wszyscy 3 pacjenci otrzymywali przez 144 tygodnie produkt złożony zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl o ustalonym składzie zawierający lamiwudynę i zydowudynę oraz efawirenz, a następnie zmieniono leczenie na produkt złożony. W 240. tygodniu (96 tygodni stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl) i w 204. tygodniu (60 tygodni stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl) u dwóch pacjentów z potwierdzonym ponownym zwiększeniem miana wirusa wystąpiły podstawienia związane z opornością na efawirenz (NNRTI), w tym podstawienia w odwrotnej transkryptazie K103N, V106V/I/M i Y188Y/C. U trzeciego pacjenta w chwili wkroczenia do przedłużonej fazy badania z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl występowały uprzednio podstawienia związane z opornością na efawirenz (NNRTI) oraz podstawienie w odwrotnej transkryptazie M184V związane z opornością na emtrycytabinę.

W 180. tygodniu (36 tygodni stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl) nie stwierdzono u niego optymalnej odpowiedzi wirusologicznej i wystąpiły u niego podstawienia K65K/R, S68N i K70K/E związane z opornością na NRTI.

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego poszczególnych składników w celu uzyskania dodatkowych informacji, biorąc pod uwagę oporność in vivo tych produktów leczniczych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W trwającym 144 tygodnie, prowadzonym metodą otwartej próby, badaniu klinicznym z randomizacją (GS-01-934), w którym pacjenci zakażeni HIV-1, wcześniej nieleczeni przeciwretrowirusowo, przyjmowali albo produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w schemacie dawkowania raz na dobę, albo produkt złożony zawierający lamiwudynę i zydowudynę, podawany dwa razy na dobę, i efawirenz podawany raz na dobę (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru). Pacjentom, którzy ukończyli 144 tygodnie leczenia w którejkolwiek z grup uczestniczących w badaniu GS-01-934, zaoferowano możliwość kontynuowania leczenia, w przedłużonej fazie badania, prowadzonej metodą otwartej próby, z zastosowaniem kombinacji efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru przyjmowanej na czczo. Dostępne są dane zebrane u 286 pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir: 160 pacjentów przyjmowało uprzednio skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenfowiru, zaś 126 przyjmowało lamiwudynę z zydowudyną i efawirenz. U pacjentów z obu początkowych grup leczenia, którzy następnie otrzymywali produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtybytabinę i tenofowir dizoproksyl w przedłużonej fazie badania, prowadzonej metodą otwartej próby, utrzymano wysoki wskaźnik zmniejszenia miana wirusa. Po 96 tygodniach leczenia produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u 82% pacjentów miano RNA HIV-1 w osoczu pozostawało < 50 kopii/ml, a u 85% pacjentów < 400 kopii/ml (analiza w populacji zgodna z zaplanowanym leczeniem - ITT, brak danych = wynik negatywny).

Badanie AI266073 było trwającym 48 tygodni, otwartym badaniem klinicznym z randomizacją u pacjentów zakażonych HIV, porównującym skuteczność działania efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru z leczeniem przeciwretrowirusowym, z zastosowaniem co najmniej dwóch nukleozydowych lub nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) z inhibitorem proteazy lub nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI), jednakże nie w połączeniu zawierającym wszystkie składniki efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir.

Produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl był podawany na czczo. U pacjentów nigdy nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe ani mutacji HIV-1 wywołujących oporność na którykolwiek z trzech składników: efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir, stwierdzono natomiast w punkcie wyjścia zmniejszenie wiremii, utrzymujące się od co najmniej 3 miesięcy. Dokonano zmiany leczenia na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir (N = 203) lub kontynuowano pierwotny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (N = 97). Dane z okresu 48 tygodni wykazały, że u pacjentów losowo przyporządkowanych do zmiany leczenia na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir, zmniejszenie wiremii utrzymało się na wysokim poziomie, porównywalnym jak w pierwotnym schemacie leczenia (patrz Tabela 4).

Tabela 4: Dane, dotyczące skuteczności leczenia, z okresu 48 tygodni badania AI266073,

w którym produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir podawano pacjentom ze stwierdzonym zmniejszeniem wiremii, w ramach skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

COW (KM): czysta odpowiedź wirusologiczna oceniana metodą Kaplana-Meiera M: brak danych

Zmodyfikowana metoda LOCF (ang. last observation carried forward): analiza post hoc, zgodnie z którą pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie wirusologiczne lub którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych zaliczano do niepowodzenia terapeutycznego; inne przyczyny wykluczenia z terapii były analizowane za pomocą LOCF (wyniki z ostatniej przeprowadzonej obserwacji).

Kiedy oddzielnie analizowano dwie grupy, wskaźnik odpowiedzi w grupie uprzednio leczonej IP (inhibitorami proteazy) był liczbowo mniejszy u pacjentów, którym zmieniono leczenie na efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir [(92,4% vs 94,0% dla COW (analiza wrażliwości) odpowiednio dla pacjentów leczonych produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl oraz SBR; różnica (95%CI) wyniosła -1,6% (-10,0%, 6,7%). W grupie uprzednio leczonej NNRTI wskaźnik odpowiedzi wynosił 98,9% vs 97,4% odpowiednio dla pacjentów leczonych produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowr dizoproksyl oraz SBR: różnica (95% CI) wyniosła 1,4% (-4,0%, 6,9%)].

Podobną tendencję zaobserwowano analizując podgrupę wcześniej leczonych pacjentów, z HIV-1 RNA < 75 kopii/ml przed rozpoczęciem leczenia, w retrospektywnym badaniu kohortowym (dane zebrane w okresie 20 miesięcy, patrz Tabela 5).

Tabela 5: Utrzymywanie odpowiedzi wirusologicznej [Kaplana-Meiera % (błąd standardowy) [95%CI]] w 48. tygodniu u wcześniej leczonych pacjentów z HIV 1 RNA < 75 kopii/ml przed rozpoczęciem leczenia, w którym zmieniono leczenie na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, zgodnie z rodzajem wcześniejszego przeciwretrowirusowego schematu leczenia (baza danych pacjentów Kaiser Permanente)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Obecnie brak danych pochodzących z badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych intensywnie. Brak doświadczeń klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów, u których nastąpiło niepowodzenie leczenia przeciwretrowirusowego schematem pierwszego rzutu lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV

Z ograniczonego doświadczenia klinicznego z udziałem pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV wynika, że leczenie emtrycytabiną lub dizoproksylem tenofowirem w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, w celu opanowania zakażenia HIV, prowadzi również do zmniejszenia DNA HBV (zmniejszenie odpowiednio o 3 log10 i 4 do 5 log10). Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

W badaniach farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru stosowano odrębne postaci farmaceutyczne efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, podawane oddzielnie pacjentom zakażonym HIV. Biorównoważność jednej tabletki zawierającej efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir z jedną tabletką powlekaną efawirenzu 600 mg i jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg oraz jedną tabletką powlekaną dizoproksylu tenofowiru 245 mg, podawanymi razem, ustalano w badaniu GS-US-177-0105 (patrz Tabela 6) po podaniu pojedynczej dawki leku na czczo zdrowym ochotnikom.

Tabela 6: Podsumowanie danych farmakokinetycznych z badania GS-US-177-0105

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Test: pojedyncza dawka tabletki o ustalonym składzie podawana na czczo.

Wartość referencyjna: pojedyncza dawka - tabletka efawirenzu 600 mg, kapsułka emtrycytabiny 200 mg i tabletka dizoproksylu tenofowiru 245 mg, przyjmowane na czczo.

Wartości testu i referencyjne są wartościami średnimi (% współczynnik wariancji).

GMR = średnia geometryczna stosunku najmniejszych kwadratów, CI = przedział ufności

Wchłanianie

U pacjentów zakażonych HIV efawirenz osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 5 godzin, a stężenie stacjonarne w ciągu 6 do 7 dni. U 35 pacjentów, u których stosowano efawirenz w pojedynczej dawce dobowej 600 mg, maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmax) wynosiło 12,9 ± 3,7 µM (29%) {średnia ± odchylenie standardowe (SD)[współczynnik wariancji (%CV)], Cmin w stanie stacjonarnym wynosiło 5,6 ± 3,2 µM (57%), a AUC wynosiło 184 ± 73 µM × h (40%).

Emtrycytabina wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu. Po wielokrotnym podaniu doustnym emtrycytabiny 20 pacjentom zakażonym HIV, w stanie równowagi Cmax wynosiło 1,8 ± 0,7 µg/ml (średnia ± SD) (39% CV), Cmin wynosiło 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%), a AUC wynosiło 10,0 ± 3,1 µg × h/ml (31%) w ciągu 24 godzinnego przedziału dawkowania.

Po podaniu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru na czczo pacjentom zakażonym HIV-1, maksymalne stężenia tenofowiru wystąpiły w ciągu jednej godziny, a wartości Cmax i AUC (średnia ± SD) (%CV) wynosiły odpowiednio 296 ± 90 ng/ml (30%) i 2 287 ± 685 ng × h/ml (30%).

Biodostępność tenofowiru po doustnym podaniu dizoproksylu tenofowiru pacjentom na czczo wynosiła w przybliżeniu 25%.

Wpływ pokarmu

Nie oceniano farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir w obecności pokarmu.

Podawanie kapsułki efawirenzu z posiłkiem bogatotłuszczowym zwiększało średnią wartość AUC i Cmax efawirenzu odpowiednio o 28% i 79% w porównaniu z wartościami po podaniu na czczo.

W porównaniu ze stosowaniem na czczo, podawanie dizoproksylu tenofowiru i emtrycytabiny podczas bogatotłuszczowego lub lekkiego posiłku zwiększało średnią wartość AUC tenofowiru odpowiednio o 43,6% i 40,5%, a Cmax o 16% i 13,5% bez wpływu na te parametry emtrycytabiny.

Zaleca się stosowanie produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir na czczo, gdyż pokarm może zwiększyć narażenie na efawirenz i może prowadzić do zwiększenia częstości objawów niepożądanych. Przewiduje się, że narażenie na tenofowir (AUC) po podaniu efawirenzu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru na czczo będzie o 30% mniejsze w porównaniu z podaniem samego dizoproksylu tenofowiru podczas posiłku. Dystrybucja

Efawirenz wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza krwi ludzkiej (> 99%), przede wszystkim z albuminami.

Wiązanie się emtrycytabiny z białkami osocza krwi ludzkiej in vitro wynosi < 4% i nie zależy od stężenia w zakresie 0,02 do 200 µg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny wynosiła około 1,4 l/kg. Po podaniu doustnym emtrycytabina rozmieszcza się w całym organizmie. Stosunek średniego stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosił w przybliżeniu 1,0, a średniego stężenia w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił około 4,0.

Wiązanie się tenofowiru z białkami osocza krwi ludzkiej lub białkami surowicy in vitro wynosi odpowiednio < 0,7% i 7,2% w zakresie stężeń 0,01 do 25 µg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru wynosiła w przybliżeniu 800 ml/kg. Po podaniu doustnym tenofowir rozmieszcza się po całym organizmie.

Metabolizm

Badania u ludzi oraz in vitro z użyciem mikrosomów wątroby człowieka wykazały, że efawirenz metabolizowany jest przede wszystkim przez układ CYP do metabolitów hydroksylowanych, które ulegają następnie glukuronizacji. Metabolity te są w zasadzie nieczynne w stosunku do HIV-1.

Badania in vitro świadczą, że CYP3A4 oraz CYP2B6 są głównymi izoenzymami warunkującymi przemianę efawirenzu i że hamuje on izoenzymy CYP 2C9, 2C19 oraz 3A4. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował CYP2E1, a izoenzymy CYP2D6 i CYP1A2 hamował tylko w stężeniach znacznie większych od uzyskiwanych klinicznie.

Stężenie efawirenzu w osoczu krwi może być zwiększone u pacjentów z homozygotycznym genetycznym wariantem G516T izoenzymu CYP2B6. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane; jednakże, nie można wykluczyć możliwości zwiększenia częstości występowania i ciężkości działań niepożądanych związanych z efawirenzem.

Wykazano, że efawirenz indukuje CYP3A4 i CYP2B6, co zapoczątkowuje jego własny metabolizm, co z kolei może być klinicznie istotne u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników wielokrotne podawanie dawek 200 do 400 mg na dobę przez 10 dni prowadziło do mniejszej od przewidywanej kumulacji leku (mniejszej o 22 do 42%) i krótszego końcowego okresu półtrwania, wynoszącego 40 do 55 godzin (okres półtrwania dawki pojedynczej wynosi 52 do 76 godzin).

Wykazano także, że efawirenz indukuje UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) zmniejsza się w obecności efawirenzu (patrz tabela 1). Mimo że dane uzyskane w warunkach in vitro wskazują, że efawirenz hamuje CYP2C9 i CYP2C19, odnotowano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu, jak również o zmniejszeniu narażenia na substraty tych enzymów w przypadku jednoczesnego stosowania z efawirenzem in vivo. Wynik netto jednoczesnego stosowania nie jest wyjaśniony.

Przemiana emtrycytabiny jest ograniczona. Metabolizm emtrycytabiny obejmuje oksydację części tiolowej cząsteczki z utworzeniem diastereoizomerów 3’-sulfotlenku (około 9% podanej dawki) i sprzęganie z kwasem glukuronowym do 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki). Badania in vitro wykazały, że ani dizoproksyl tenofowir, ani sam tenofowir nie są substratami enzymów CYP. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamowały in vitro metabolizmu substancji czynnej z udziałem głównych ludzkich izoenzymów CYP, uczestniczących w metabolizmie substancji czynnej.

Emtrycytabina nie hamowała także aktywności urydynotransferazy 5’-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronizację.

Eliminacja

Efawirenz ma dosyć długi okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu pojedynczej dawki (patrz także dane z opisanego powyżej badania biorównoważności) i 40 do 55 godzin po wielokrotnym podawaniu. W moczu odzyskiwano w przybliżeniu 14 do 34% dawki efawirenzu znakowanej radioaktywnie, a mniej niż 1% dawki efawirenzu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 10 godzin. Emtrycytabina jest wydalana przede wszystkim przez nerki. Podana dawka jest całkowicie wydalana z moczem (około 86%) i kałem (około 14%). Trzynaście procent podanej dawki emtrycytabiny jest wydalane z moczem w postaci trzech metabolitów. Całkowity klirens emtrycytabiny wynosi średnio 307 ml/min.

Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Tenofowir jest wydalany przede wszystkim przez nerki, zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego transportu kanalikowego, po podaniu dożylnym około 70 do 80% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Średni pozorny klirens tenofowiru wynosi w przybliżeniu 307 ml/min. Klirens nerkowy ocenia się na około 210 ml/min, co przekracza szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydzielanie kanalikowe stanowi istotną część wydalania tenofowiru.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek

Nie badano farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny ani tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).

Płeć

Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i kobiet. Ograniczone dane świadczą, że narażenie na efawirenz może być większe u kobiet, jednakże nie wydaje się, aby gorzej tolerowały one efawirenz.

Grupa etniczna

Ograniczone dane świadczą, że narażenie na efawirenz może być większe u pacjentów z Azji i wysp Pacyfiku, jednakże nie wydaje się, aby gorzej tolerowali oni efawirenz.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny ani dizoproksylu tenofowiru po jednoczesnym podaniu oddzielnych postaci farmaceutycznych lub jako produkt złożony zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów zakażonych HIV, z zaburzeniami czynności nerek.

Parametry farmakokinetyczne określano po podaniu pojedynczej dawki emtrycytabiny 200 mg lub dizoproksylu tenofowiru 245 mg pacjentom niezakażonym HIV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia. Stopień zaburzeń czynności nerek definiowano zgodnie z początkowym klirensem kreatyniny (prawidłowa czynność nerek, gdy klirens kreatyniny > 80 ml/min; lekkie zaburzenia czynności, gdy klirens kreatyniny wynosi 50 do 79 ml/min; umiarkowane zaburzenia czynności, gdy klirens kreatyniny wynosi 30 do 49 ml/min; ciężkie zaburzenia czynności, gdy klirens kreatyniny wynosi 10 do 29 ml/min).

Średnie (%CV) narażenie na emtrycytabinę u pacjentów o prawidłowej czynności nerek zwiększało się z 12 µg × h/ml (25%) u osób o prawidłowej czynności nerek odpowiednio do 20 µg × h/ml (6%), 25 µg × h/ml (23%) oraz 34 µg × h/ml (6%) u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Średnie (%CV) narażenie na tenofowir u pacjentów o prawidłowej czynności nerek zwiększało się z 2185 ng × h/ml (12%) przy prawidłowej czynności nerek odpowiednio do 3064 ng x h/ml (30%), 6009 ng × h/ml (42%) oraz 15 985 ng × h/ml (45%) u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), wymagających hemodializ, narażenie na substancję czynną między dializami zwiększało się znacznie w ciągu 72 godzin do 53 µg × h/ml (19%) dla emtrycytabiny i w ciągu 48 godzin do 42 857 µg × h/ml (29%) dla tenofowiru.

Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże mniej niż 1% podanej dawki efawirenzu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a więc wpływ zaburzeń czynności nerek na kumulację leku jest prawdopodobnie minimalny.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne są zmiany przerw między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, czego nie daje się osiągnąć podczas stosowania tabletek złożonych.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów zakażonych HIV i mających zaburzenia czynności wątroby. Produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnościami wątroby. W badaniu dotyczącym dawek jednorazowych efawirenezu u jednego pacjenta z poważnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), zaobserwowano podwojenie okresu półtrwania produktu, co wskazuje, że stopień kumulacji może być znacznie większy. W badaniu dotyczącym dawek wielokrotnych efawirenezu u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), nie wykazano znaczących zmian farmakokinetyki efawirenzu, w porównaniu do kontroli. Nie było wystarczających danych do ustalenia, czy występowanie umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) wpływa na farmakokinetykę efawirenzu.

Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów niezakażonych HBV z niewydolnością wątroby różnego stopnia. Ogólnie, farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była podobna do obserwowanej u zakażonych HIV oraz zdrowych pacjentów.

Pojedynczą dawkę 245 mg dizoproksylu tenofowiru podawano pacjentom niezakażonym HIV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, definiowanymi zgodnie z klasyfikacją CTP. Farmakokinetyka tenofowiru nie różniła się znacznie u osób z zaburzeniami czynności wątroby, co świadczy o tym, że u tych pacjentów nie jest konieczna modyfikacja dawkowania dizoproksylu tenofowiru.

Efawirenz

Niekliniczne farmakologiczne badania bezpieczeństwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano przerost dróg żółciowych u małp cynomolgus, którym przez ≥ 1 rok podawano efawirenz w dawce dającej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych cofał się po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych.

Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥ 1 rok, w dawkach powodujących, że wartości AUC w osoczu były od 4- do 13-krotnie większe niż wartości AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce.

W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności efawirenzu nie wykryto działania mutagennego ani klastogennego. Badania właściwości rakotwórczych efawirenzu wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u ich samców. Nie ma pewności co do mechanizmu powstawania guza oraz możliwości odniesienia tych wyników do ludzi. W badaniach określających rakotwórczość efawirenzu u samców myszy oraz u samców i samic szczurów uzyskano wyniki negatywne.

Efawirenz powodował resorpcję płodu u szczura. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Jednak wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków małp cynomolgus, którym podawano efawirenz w dawkach, po których stężenie osiągane w osoczu było podobne do obserwowanego u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikroftalmię u drugiego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu.

Emtrycytabina

Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Dizoproksyl tenofowir

Niekliniczne farmakologiczne badania bezpieczeństwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (ang. bone mineral density, BMD) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów).Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD.

W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych, w teście Amesa oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis, UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny.

Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy, po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi.

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani na parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowir zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Skojarzenie emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru

Badania dotyczące genotoksyczności i podania wielokrotnego, trwające miesiąc lub krócej, z zastosowaniem skojarzenia tych dwóch substancji czynnych, nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas leczenia efawirenzem, emtrycytabiną oraz tenofowiru dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy. Efawirenz może także powodować zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności mogących wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Hydroksypropyloceluloza

Sodu laurylosiarczan

Kroskarmeloza sodowa

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Magnezu stearynian

Sodu stearylofumaran

Otoczka

Alkohol poliwynylowy

Makrogol 3350

Tytanu dwutlenek (E 171)

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Nie dotyczy.

Okres ważności

3 lata

Okres ważności po pierwszym otwarciu wynosi 2 miesiące, jeżeli produkt przechowywany jest w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 25°C.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w zamknięcie z polipropylenu zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające żel krzemionkowy jako środek osuszający.

Wielkości opakowań: 30 tabletek powlekanych i 90 (3x30) tabletek powlekanych (3 butelki po 30 tabletek).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.