Edarbi

Produkt leczniczy Edarbi jest wskazany do leczenia samoistnego nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 40 mg jeden raz na dobę. W przypadku pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia krwi po podaniu mniejszej dawki, dawkę można zwiększyć maksymalnie do 80 mg.

Prawie maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe produktu uzyskuje się w ciągu 2 tygodni, natomiast maksymalne działanie w przeciągu 4 tygodni.

Jeżeli ciśnienie krwi nie jest odpowiednio kontrolowane produktem leczniczym Edarbi w monoterapii, dodatkowy spadek ciśnienia krwi można uzyskać po leczeniu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, w tym lekami moczopędnymi (jak np. chlortalidonem i hydrochlorotiazydem) oraz blokerami kanału wapniowego (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej produktu leczniczego Edarbi u pacjentów w podeszłym wieku, jednakże, u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat), u których istnieje ryzyko wystąpienia niedociśnienia, należy rozważyć rozpoczynanie leczenia od dawki 20 mg.

Zaburzenia czynności nerek

Należy zachować ostrożność u pacjentów z nadciśnieniem i ciężką niewydolnością nerek lub w terminalnej fazie niewydolności nerek, ponieważ nie ma doświadczenia odnośnie stosowania produktu leczniczego Edarbi u tych pacjentów. Azylsartanu nie można usunąć z krążenia ogólnoustrojowego metodą hemodializy.

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Produktu leczniczego Edarbi nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej grupie pacjentów.

Ze względu na ograniczoną ilość dostępnych danych odnośnie stosowania produktu leczniczego Edarbi u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie i rozważenie rozpoczynanie leczenia od dawki 20 mg.

Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej

U pacjentów, u których może wystąpić zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej lub niedobór soli (np. pacjenci, u których występują wymioty, biegunki lub którzy przyjmują wysokie dawki leków moczopędnych), produkt leczniczy Edarbi należy początkowo podawać pod ścisłym nadzorem medycznym i rozważyć rozpoczynanie leczenia od dawki 20 mg.

Rasa czarna

Dostosowanie dawki nie jest wymagane u osób rasy czarnej, ale obserwowano mniejsze obniżenie ciśnienia krwi w porównaniu z osobami nienależącymi do rasy czarnej. Ogólnie, takie zjawisko występuje również w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II (AT1) i inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę. Tym samym u pacjentów rasy czarnej częściej może zachodzić potrzeba zwiększenia dawki produktu leczniczego Edarbi i jednoczesnego podawania innych leków w celu uzyskania odpowiedniej kontroli ciśnienia krwi.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Edarbi u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do < 18 lat opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak nie jest możliwe podanie zaleceń odnośnie dawkowania. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Edarbi u dzieci w wieku < 6 lat.

Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Edarbi jest przeznaczony do stosowania doustnego i można go podawać niezależnie od posiłków.

Edarbi 20 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 20 mg azylsartanu medoksomilu (w postaci soli potasowej).

Edarbi 40 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 40 mg azylsartanu medoksomilu (w postaci soli potasowej).

Edarbi 80 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 80 mg azylsartanu medoksomilu (w postaci soli potasowej).

Równoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Lit

Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę. Podobne działanie można zaobserwować w przypadku antagonistów receptora angiotensyny II. Z powodu braku doświadczeń w zakresie jednoczesnego stosowania azylsartanu medoksomilu i litu nie zaleca się tego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi.

Wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawce > 3 g/dobę i nieselektywne NLPZ

W przypadku jednoczesnego podawania antagonistów receptora angiotensyny II z NLPZ (tj. selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawce > 3 g/dobę i nieselektywne NLPZ) może nastąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II i NLPZ może prowadzić do podwyższonego ryzyka pogorszenia się czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Z tego względu zaleca się odpowiednie nawodnienie i kontrolę czynności nerek na początku leczenia.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu, zamienników soli kuchennej zawierających potas i innych produktów leczniczych (np. heparyny) może zwiększyć stężenie potasu. Należy zapewnić odpowiednie kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Dodatkowe informacje

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu RAA w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji w badaniach dotyczących stosowania azylsartanu medoksomilu lub azylsartanu z amlodypiną, lekami zobojętniającymi, chlortalidonem, digoksyną, flukonazolem, gliburydem, ketokonazolem, metforminą i warfaryną. Po podaniu mieszaniny substratów testowych dla cytochromu P450 (CYP) nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji produktu leczniczego z kofeiną (CYP1A2), tolbutamidem (CYP2C9), dekstrometorfanem (CYP2D6) ani midazolamem (CYP3A4).

Azylsartan medoksomilu jest szybko hydrolizowany do czynnej cząsteczki azylsartanu przez esterazy w przewodzie pokarmowym i / lub podczas wchłaniania leku. Badania in vitro wskazują, że interakcje oparte na zahamowaniu esterazy są mało prawdopodobne.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.

• Drugi i trzeci trymestr ciąży.

• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Edarbi z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR < 60 ml/min/1,73 m ² ).

Pobudzenie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone-system, RAAS)

U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu RAA (np. pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, ciężką niewydolnością nerek lub zwężeniem tętnicy nerkowej), podawanie produktów leczniczych wpływających na ten układ, takich jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II, było związane z ostrym niedociśnieniem, azotemią, oligurią oraz rzadko ostrą niewydolnością nerek. Nie można wykluczyć wystąpienia podobnego działania w przypadku produktu leczniczego Edarbi.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z nadciśnieniem i ciężką niewydolnością nerek, zastoinową niewydolnością serca lub zwężeniem tętnicy nerkowej, ponieważ nie ma doświadczenia odnośnie stosowania produktu leczniczego Edarbi u tych pacjentów.

Nadmierne obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną lub chorobą niedokrwienną naczyń mózgowych może spowodować wystąpienie zawału mięśnia sercowego lub udaru.

Podwójna blokada układu RAA

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu.

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Przeszczep nerek

Dotychczas brak jest doświadczeń w zakresie stosowania produktu leczniczego Edarbi u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepie nerki.

Zaburzenia czynności wątroby

Produktu leczniczego Edarbi nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej grupie pacjentów.

Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej i/lub pacjenci z niedoborem soli

U pacjentów, u których występuje znaczne zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej i/lub niedobór soli (np. pacjenci, u których występują wymioty, biegunki lub którzy przyjmują duże dawki leków moczopędnych), po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Edarbi może wystąpić objawowe niedociśnienie. Przed podaniem produktu leczniczego Edarbi należy wyrównać hipowolemię lub rozpocząć leczenie pod ścisłym nadzorem medycznym i rozważyć rozpoczynanie leczenia od dawki 20 mg.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Pacjenci z hiperaldosteronizmem pierwotnym przeważnie nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi w wyniku hamowania układu RAA. Z tego względu stosowanie produktu leczniczego Edarbi nie jest zalecane u takich pacjentów.

Hiperkaliemia

W oparciu o doświadczenia ze stosowaniem innych produktów leczniczych wpływających na układ RAA jednoczesne leczenie produktem leczniczym Edarbi i lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, suplementami potasu lub zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas albo innymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększyć stężenie potasu (np. heparyną) może doprowadzić do wzrostu stężenia potasu w surowicy u pacjentów chorych na nadciśnienie. U pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z niewydolnością nerek, u pacjentów chorych na cukrzycę i/lub u pacjentów ze schorzeniami współistniejącymi, stwierdza się zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, która może prowadzić do śmierci. Należy zapewnić odpowiednie kontrolowanie stężenia potasu.

Zwężenie zastawki aortalnej i zastawki mitralnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory

Wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aortalnej lub zastawki mitralnej albo kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (HOCM).

Obrzęk naczynioruchowy jelit

U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit. U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie azylsartanu medoksomilu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie.

Lit

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i produktu leczniczego Edarbi.

Edarbi zawiera sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Produkt leczniczy Edarbi w dawkach 20, 40 lub 80 mg oceniano pod kątem bezpieczeństwa w badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów otrzymujących leczenie przez maksymalnie 56 tygodni. W tych badaniach klinicznych reakcje niepożądane związane z leczeniem produktem leczniczym Edarbi były zwykle łagodne do umiarkowanych, a ich ogólna częstość występowania była podobna jak w grupie placebo. Zawroty głowy były najczęstszą reakcją niepożądaną. Na częstość występowania reakcji niepożądanych w trakcie leczenia nie miała wpływu płeć, wiek ani rasa.

Działania niepożądane obserwowano z podobną częstością dla produktu leczniczego Edarbi w dawce 20 mg, jak i dla dawek 40 i 80 mg w jednym badaniu kontrolowanym placebo.

Zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane w oparciu o zebrane dane (dawka 40 i 80 mg) wymieniono poniżej według klas układów i narządów oraz preferowanych terminów. Są one uszeregowane według częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się znaczeniem.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Opis wybranych działań niepożądanych

Gdy produkt leczniczy Edarbi podawano razem z chlortalidonem częstość występowania podwyższonego stężenia kreatyniny i niedociśnienia była zwiększona z „niezbyt częstej” do „częstej”.

Gdy produkt leczniczy Edarbi podawano razem z amlodypiną częstość występowania obrzęku obwodowego była zwiększona z „niezbyt częstej” do „częstej”, ale była niższa niż dla amlodypiny w monoterapii.

Po zastosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II notowano przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego jelit.

Badania diagnostyczne

Stężenie kreatyniny w surowicy

Częstość występowania podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy po podaniu produktu leczniczego Edarbi w monoterapii była podobna jak w grupie placebo w badaniach prowadzonych z randomizacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Po jednoczesnym podaniu produktu leczniczego Edarbi z lekami moczopędnymi, takimi jak chlortalidon, stwierdzono podwyższoną częstość występowania zwiększonego stężenia kreatyniny i jest to obserwacja zgodna z wynikami uzyskanymi dla innych antagonistów receptora angiotensyny II oraz inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi w trakcie terapii skojarzonej produktem leczniczym Edarbi z lekami moczopędnymi było związane z większym obniżenie ciśnienia krwi w porównaniu z leczeniem tym produktem leczniczym w monoterapii.

W wielu przypadkach podwyższone stężenie kreatyniny było przemijające albo nie postępowało dalej w trakcie kontynuacji leczenia. Po przerwaniu leczenia w większości przypadków podwyższone stężenie kreatyniny, które nie powróciło do wartości prawidłowych w trakcie leczenia, normalizowało się i u większości uczestników powróciło do wartości wyjściowych lub zbliżonych do wyjściowych.

Kwas moczowy

Niewielkie średnie zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, obserwowano dla produktu leczniczego Edarbi (10,8 µmol/L) w porównaniu z placebo (4,3 µmol/L).

Hemoglobina i hematokryt

W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczących monoterapii obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu (średnie zmniejszenie odpowiednio o około 3 g/L i 1 procent objętościowy). To działanie jest także obserwowane po podaniu innych inhibitorów układu RAA.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Edarbi u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do <18 lat. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Edarbi u dzieci i młodzieży był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

Ciąża

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży.

Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży.

Brak danych dotyczących stosowania azylsartanu medoksomilu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na proces rozmnażania.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę w pierwszym trymestrze ciąży nie są w pełni jednoznaczne, nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II, z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonistów receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie.

Narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia).

Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestru ciąży zaleca się badania ultrasonograficzne nerek i czaszki.

Noworodki, których matki przyjmowały antagonistów receptora angiotensyny II, należy ściśle obserwować za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego.

Karmienie piersią

Z powodu braku informacji dotyczących stosowania azylsartanu medoksomilu w trakcie karmienia piersią nie zaleca się jego stosowania w tym okresie. W trakcie karmienia piersią, w szczególności noworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie, zaleca się stosowanie innych produktów posiadających lepszy profil bezpieczeństwa.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu azylsartanu medoksomilu na płodność u człowieka. W badaniach nieklinicznych wykazano, że azylsartan wydaje się nie wpływać na płodność u samic i samców szczura.

Objawy

W oparciu o właściwości farmakologiczne głównym objawem przedawkowania będzie najprawdopodobniej objawowe niedociśnienie i zawroty głowy. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z udziałem zdrowych, dorosłych ochotników podawano raz dziennie dawki wynoszące maksymalnie 320 mg azylsartanu medoksomilu przez 7 dni i były one dobrze tolerowane.

Leczenie

W przypadku objawowego niedociśnienia należy rozpocząć leczenie podtrzymujące i monitorować parametry życiowe.

Azylsartan nie jest usuwany przez dializę.

Tabletka.

Edarbi 20 mg tabletki

Białe lub prawie białe okrągłe tabletki o średnicy 6,0 mm z wygrawerowanym „ASL” na jednej stronie i „20” na drugiej stronie.

Edarbi 40 mg tabletki

Białe lub prawie białe okrągłe tabletki o średnicy 7,6 mm z wygrawerowanym „ASL” na jednej stronie i „40” na drugiej stronie.

Edarbi 80 mg tabletki

Białe lub prawie białe okrągłe tabletki o średnicy 9,6 mm z wygrawerowanym „ASL” na jednej stronie i „80” na drugiej stronie.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści receptora angiotensyny II, produkty jednoskładnikowe, Kod ATC: C09CA09.

Mechanizm działania

Azylsartan medoksomilu jest czynnym po podaniu doustnym prolekiem, który jest szybko przekształcany do postaci czynnej, azylsartanu, który selektywnie hamuje działanie angiotensyny II, blokując jej wiązanie z receptorem AT1 w różnych tkankach. Angiotensyna II jest głównym czynnikiem presyjnym układu RAA i jej działania obejmują zwężenie naczyń, stymulację syntezy i uwalniania aldosteronu, stymulację serca i zwrotnego wchłaniania sodu w nerkach.

W wyniku blokowania receptora AT1 następuje hamowanie ujemnego działania zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny, ale będące konsekwencją zwiększenie aktywności reniny w osoczu i stężenia angiotensyny II w krążeniu nie przeciwdziała przeciwnadciśnieniowemu działaniu azylsartanu.

Samoistne nadciśnienie

W siedmiu kontrolowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby oceniono ogółem 5 941 pacjentów dorosłych (3 672 otrzymywało produkt leczniczy Edarbi, 801 placebo, a 1 468 aktywny komparator). W całej grupie 51% pacjentów stanowili mężczyźni, 26% osoby w wieku co najmniej 65 lat (5% ≥ 75 lat); 67% uczestników było rasy białej, a 19% rasy czarnej.

Edarbi porównywano z placebo i aktywnymi lekami porównawczymi w dwóch 6-tygodniowych randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą. Obniżenie ciśnienia krwi w porównaniu z placebo w oparciu o 24 godzinne średnie ciśnienie tętnicze mierzone metodą ambulatoryjną ABPM (ambulatory blood pressure monitoring) oraz pomiary klinicznego ciśnienia krwi dla obu badań przedstawiono w poniższej tabeli. Dodatkowo po podaniu produktu leczniczego Edarbi w dawce 80 mg stwierdzono istotnie większe obniżenie wartości skurczowego ciśnienia krwi (SBP) niż dla najwyższej zatwierdzonej dawki medoksomilu olmesartanu i walsartanu

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

OLM-M = medoksomil olmesartanu, LS = średnia najmniejszych kwadratów, LOCF = ostatnia przeprowadzona obserwacja

* Istotna różnica względem placebo przy poziomie 0,05 w ramach analizy krokowej

† Istotna różnica względem komparatora(ów) przy poziomie 0,05 w ramach analizy krokowej

# Dawka maksymalna osiągnięta w badaniu 2. Dawki celowo zwiększano w 2. tygodniu z 20 do 40 mg oraz z 40 do 80 mg dla produktu leczniczego Edarbi, a także odpowiednio z 20 do 40 mg i z 160 do 320 mg dla medoksomilu olmesartanu i walsartanu

W tych dwóch badaniach klinicznie istotne i najczęściej występujące zdarzenia niepożądane obejmowały zawroty głowy, bóle głowy i dyslipidemię. Dla produktu leczniczego Edarbi, medoksomilu olmesartanu i walsartanu odpowiednio zawroty głowy obserwowano z częstością 3,0%, 3,3% i 1,8% bóle głowy 4,8%, 5,5% i 7,6% i dyslipidemię 3,5%, 2,4% i 1,1%.

W badaniu z aktywnymi lekami porównawczymi z walsartanem lub ramiprylem, efekt obniżenia ciśnienia krwi przy stosowaniu produktu leczniczego Edarbi utrzymywał się podczas długotrwałego leczenia. Dla produktu leczniczego Edarbi stwierdzono niższą częstość występowania kaszlu (1,2%) w porównaniu z ramiprilem (8,2%).

Działanie przeciwnadciśnieniowe azylsartanu medoksomilu występowało w większości w ciągu pierwszych 2 tygodni podawania, przy czym maksymalne działanie obserwowano po 4 tygodniach. Działanie azylsartanu medoksomilu obniżające ciśnienie krwi było także zachowane w okresie 24 godzin między dawkami. Skorygowane względem placebo wskaźniki najniższej do najwyższej wartości dla SBP i DBP wynosiły około 80% lub więcej.

Po nagłym zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Edarbi po 6 miesiącach leczenia nie zaobserwowano nadciśnienia z odbicia.

Nie stwierdzono ogólnych różnic pod względem bezpieczeństwa i skuteczności stosowania między pacjentami w podeszłym wieku a osobami młodszymi, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości na działanie obniżające ciśnienie krwi u niektórych osób w podeszłym wieku.

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II i inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, działanie przeciwnadciśnieniowe było mniejsze u pacjentów rasy czarnej (populacja zwykle z niskim stężeniem reniny).

Po podaniu produktu leczniczego Edarbi w dawce 40 i 80 mg jednocześnie z blokerem kanału wapniowego (amlodypiną) lub tiazydowym lekiem moczopędnym (chlortalidonem) stwierdzono dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w porównaniu z działaniem innym leków przeciwnadciśnieniowych w monoterapii. Zależne od dawki zdarzenia niepożądane obejmujące zawroty głowy, niedociśnienie i podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy występowały częściej w przypadku jednoczesnego podawania z lekami moczopędnymi w porównaniu z produktem leczniczym Edarbi w monoterapii, natomiast hipokaliemia występowała rzadziej w porównaniu z lekami moczopędnymi w monoterapii.

Obecnie nie są znane korzystne wpływy produktu leczniczego Edarbi na śmiertelność, schorzenia układu sercowo-naczyniowego oraz uszkodzenie narządów docelowych.

Wpływ na repolaryzację serca

Przeprowadzono dokładne badanie QT/QTc w celu oceny potencjalnego działania azylsartanu medoksomilu na wydłużenie odstępu QT/QTc u zdrowych ochotników. Nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT/QTc w przypadku podawania azylsartanu medoksomilu w dawce 320 mg.

Dodatkowe informacje

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Dzieci i młodzież

Działanie przeciwnadciśnieniowe azylsartanu medoksomilu oceniano w randomizowanym badaniu III fazy, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, u dzieci lub młodzieży w wieku od 6 do <18 lat z nadciśnieniem pierwotnym lub wtórnym. Badanie to obejmowało 6-tygodniową, podwójnie ślepą, randomizowaną fazę leczenia (ang. double-blind phase, DB ), a następnie 2-tygodniową, podwójnie ślepą, randomizowaną fazę odstawienia leku z grupą kontrolną otrzymującą placebo (ang. withdrawal phase, WD ). W fazie DB uczestnicy badania byli przydzielani losowo (w stosunku 1:1:1:1) do następujących grup: azylsartan medoksomilu 10 mg, 20 mg i 40 mg/80 mg (na postawie masy ciała uczestnika badania) lub losartan. Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie od dawki 10 mg przyjmowanej przez 2 tygodnie; następnie pacjenci kontynuowali leczenie dawką 10 mg lub ich dawkę zwiększano do 20, 40 lub 80 mg. W fazie WD uczestnicy badania byli przydzielani losowo (w stosunku 1:1) do grupy kontynuującej przyjmowanie wcześniej przydzielonego leczenia substancją czynną lub do grupy otrzymującej placebo. Badanie to obejmowało również 44-tygodniowe otwarte badanie dodatkowe (ang. OL Phase, faza otwarta ), w którym wszyscy uczestnicy badania otrzymywali azylsartan medoksomilu lub azylsartan medoksomilu i inne leki przeciwnadciśnieniowe, dobierane według potrzeby przy użyciu algorytmu dawkowania do docelowego ciśnienia krwi, rozpoczynając leczenie od dawki 10 mg azylsartanu medoksomilu.

W 6-tygodniowej fazie DB azylsartan medoksymilu otrzymywało 162 uczestników. W 2-tygodniowej fazie WD azylsartan medoksomilu otrzymywało 77 uczestników, a 103 uczestników otrzymywało placebo. W 44-tygodniowej fazie OL 156 uczestników otrzymywało azylsartan medoksomilu w monoterapii, a 41 uczestników otrzymywało azylsartan medoksomilu i inne leki przeciwnadciśnieniowe.

W 2-tygodniowym okresie odstawienia doszło do utraty kontroli ciśnienia krwi u uczestników przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo, podczas gdy u uczestników kontynuujących leczenie azylsartanem medoksomilu kontrola ciśnienia krwi pozostawała stabilna. Różnica w zakresie zmiany średniego ciśnienia rozkurczowego w pozycji siedzącej od 6. tygodnia do 8. tygodnia u uczestników badania leczonych azylsartanem medoksomilu w porównaniu do uczestników badania otrzymujących placebo wynosiła -5,42 mmHg (95% CI, od -7,29 do -3,55 mmHg; p < 0,001). Odsetek uczestników badania, którzy w 8. tygodniu (2 tydzień okresu odstawienia) osiągnęli docelowe ciśnienie krwi (zdefiniowane jako <90. percentyl w odniesieniu do wieku, płci i wzrostu), był istotnie większy w przypadku uczestników leczonych azylsartanem medoksomilu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. U uczestników badania leczonych azylsartanem medoksomilu (wszystkie dawki połączone razem) obserwowano istotnie większą zmianę średniego ciśnienia DBP w pozycji siedzącej od pomiaru początkowego do 6. tygodnia w porównaniu z uczestnikami badania leczonymi losartanem. W fazie badania otwartego działanie azylsartanu medoksomilu pozostawało niezmienione w miarę upływu czasu.

Po podaniu doustnym azylsartan medoksomilu jest szybko hydrolizowany do czynnej cząsteczki azylsartanu w przewodzie pokarmowym i/lub w trakcie wchłaniania. Na podstawie badań in vitro, karboksymetylenebutenolidaza bierze udział w hydrolizie azylsartanu medoksomilu w jelitach i wątrobie. Ponadto, esterazy w osoczu biorą udział w hydrolizie azylsartanu medoksomilu do azylsartanu.

Wchłanianie

Szacowana bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym azylsartanu medoksomilu w oparciu o stężenie azylsartanu w osoczu wynosi około 60%. Po podaniu doustnym azylsartanu medoksomilu maksymalne stężenie azylsartanu w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 1,5 do 3 godzin. Pokarm nie ma wpływu na biodostępność azylsartanu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji azylsartanu wynosi około 16 litrów. Azylsartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99%), głównie z albuminami surowicy. Wiązanie z białkami jest stałe przy stężeniach azylsartanu w osoczu znacznie przekraczających zakres uzyskiwany po podaniu zalecanych dawek.

Metabolizm

Azylsartan jest metabolizowany do dwóch głównych metabolitów. Główny metabolit w osoczu jest tworzony w wyniku O -dealkilacji i jest określany mianem metabolitu M-II, natomiast poboczny metabolit jest tworzony w wyniku dekarboksylacji i jest określany mianem metabolitu M-I. Układowa ekspozycja na główny i poboczny metabolit u ludzi wynosi odpowiednio około 50% i mniej niż 1% ekspozycji na azylsartan. Metabolity M-I i M-II nie przyczyniają się do aktywności farmakologicznej azylsartanu medoksomilu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm azylsartanu jest CYP2C9.

Eliminacja

Po podaniu doustnym azylsartanu medoksomilu znakowanego ¹⁴ C około 55% radioaktywności jest odzyskiwane w kale, a około 42% w moczu, przy czym 15% dawki wydalonej w moczu ma postać azylsartanu. Okres półtrwania azylsartanu w fazie eliminacji wynosi około 11 godzin, a klirens nerkowy wynosi około 2,3 mL/min. Stężenie azylsartanu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 5 dni i nie stwierdza się akumulacji w osoczu po podaniu dawek wielokrotnych raz na dobę.

Liniowość lub nieliniowość

Dla azylsartanu zawartego w azylsartanu medoksomilu w zakresie dawek od 20 mg do 320 mg po podaniu dawek pojedynczych lub wielokrotnych zaobserwowano proporcjonalność ekspozycji zależnie od dawki.

Charakterystyka w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka populacyjna azylsartanu po podaniu dawek doustnych azylsartanu medoksomilu była oceniana u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem w wieku od 6 do < 18 lat w badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki, a także w badaniu z zastosowaniem wielu dawek wynoszących od 10 mg do maksymalnie 80 mg przez 6 tygodni. Ogólnie zaobserwowano proporcjonalny do dawki wzrost maksymalnego stężenia (Cmax,ss) i ekspozycji (AUCss) azylsartanu. Ekspozycja na azylsartan jest zależna od masy ciała, generalnie zaobserwowano większą ekspozycję w przypadku dzieci o masie ciała ≤ 50 kg w porównaniu z dziećmi o masie ciała > 50 kg. Ekspozycja azylsartanu była podobna między dziećmi i dorosłymi, gdy zastosowano skalę allometryczną.

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka azylsartanu nie różni się istotnie u osób młodych (zakres wiekowy 18-45 lat) i w podeszłym wieku (zakres wiekowy 65-85 lat).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek całkowita ekspozycja na azylsartan (AUC) była większa o +30%, +25% i +95%. Nie zaobserwowano wzrostu (+5%) u pacjentów w terminalnej fazie niewydolności nerek poddawanych dializie. Niemniej jednak nie ma danych klinicznych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub w terminalnej fazie niewydolności nerek.. Azylsartanu nie można usunąć z krążenia ogólnoustrojowego metodą hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podawaniu produktu leczniczego Edarbi przez maksymalnie 5 dni u pacjentów z łagodną (Child-Pugh A) lub umiarkowaną (Child-Pugh B) niewydolnością wątroby stwierdzono niewielki wzrost ekspozycji azylsartanu (AUC wzrosło o 1,3 do 1,6 razy). Produktu leczniczego Edarbi nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Płeć

Farmakokinetyka azylsartanu nie różni się znamiennie u mężczyzn i kobiet. W oparciu o płeć nie ma konieczności dostosowania dawki.

Rasa

Farmakokinetyka azylsartanu nie różni się znamiennie u rasy czarnej i białej. W oparciu o rasę nie ma konieczności dostosowania dawki.

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa azylsartan medoksomilu i M-II, główny metabolit u człowieka, badano pod kątem toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, toksyczności reprodukcyjnej, mutagenności i rakotwórczości.

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych dawki dające ekspozycję porównywalną z ekspozycją dla klinicznego zakresu dawek terapeutycznych, stwierdzono obniżenie parametrów czerwonokrwinkowych, zmiany w nerkach i hemodynamice nerek, a także wzrost stężenia potasu w surowicy u zwierząt z prawidłowym ciśnieniem. Te efekty, blokowane przez doustne podanie soli fizjologicznej, nie miały znaczenia klinicznego w leczeniu nadciśnienia.

U szczurów i psów zaobserwowano wzrost aktywności reniny w osoczu oraz hipertrofię/hiperplazję komórek aparatu przykłębuszkowego. Wydaje się, że te zmiany, będące także efektem grupowym inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę i innych antagonistów receptora angiotensyny II, nie mają znaczenia klinicznego.

Azylsartan i M-II przechodziły przez łożysko i przenikały do płodów ciężarnych samic szczura, a także były wydzielane z mlekiem karmiących samic szczura. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej nie stwierdzano wpływu na płodność u samic czy samców. Nie ma dowodów działania teratogennego, ale w badaniach na zwierzętach stwierdzono potencjalne niebezpieczeństwo dla rozwoju potomstwa po urodzeniu np. niższa masa ciała, niewielkie opóźnienie rozwoju fizycznego (opóźnione wyrzynanie siekaczy, odrywania małżowiny, otwierania oczu) i wyższą śmiertelność.

Nie stwierdzono dowodów mutagenności ani istotnej klastogenności azylsartanu i M-II w badaniach in vitro ani nie stwierdzono rakotwórczości u szczurów i myszy.

Badania na młodych zwierzętach

Badania toksyczności po podaniu doustnym trwające do 3 miesięcy u młodych szczurów (w wieku 2 lub 3 tygodnie) z użyciem azylsartanu medoksomilu w monoterapii lub w połączeniu z M-II wykazały, że młode szczury mogą być bardziej podatne na związaną z agniotensyną zmianę morfologii i czynności nerek w przypadku narażenia zwierząt od 2 tygodnia po urodzeniu, co odpowiada czasowi wzrostu i dojrzewania układu nerkowego. Etap wzrostu i dojrzewania ludzkiego układu nerkowego trwa do około 2. roku życia.

Azylsartan medoksomilu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość sporadycznego występowania zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia.

Mannitol (E 421)

Kwas fumarowy (E 297) Sodu wodorotlenek

Hydroksypropyloceluloza (E 463) Kroskarmeloza sodowa

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Magnezu stearynian (E 572)

Nie dotyczy.

Okres ważności

3 lata.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Aluminiowe blistry

Wielkości opakowań: 14, 28, 56 lub 98 tabletek; lub Aluminiowe blistry ze środkiem pochłaniającym wilgoć Wielkości opakowań: 14, 28, 30, 56, 90 lub 98 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.