Dengvaxia

Szczepionka Dengvaxia jest wskazana w zapobieganiu gorączce denga wywoływanej przez wirus gorączki denga serotypów 1, 2, 3 i 4 u osób w wieku od 6 do 45 lat, z potwierdzonym wcześniejszym zakażeniem wirusem gorączki denga.

Szczepionkę Dengvaxia należy stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.

Dawkowanie

Dzieci i dorośli w wieku od 6 do 45 lat

Schemat szczepienia obejmuje 3 dawki szczepionki po rekonstytucji (0,5 ml) podawane w odstępach 6 miesięcy.

Dawka przypominająca

Nie ustalono wartości dodanej i odpowiedniego terminu podania dawki przypominającej (dawek przypominających). Aktualnie dostępne dane znajdują się w punkcie 5.1.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie zostały ustalone. Szczepionki Dengvaxia nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Sposób podawania

Szczepienie należy wykonać jako wstrzyknięcie podskórne, najlepiej w ramię, w okolicy mięśnia naramiennego.

Nie wstrzykiwać donaczyniowo.

Po rekonstytucji jedna dawka (0,5 ml) zawiera:

Chimeryczny wirus żółtej gorączki i gorączki denga, serotyp 1 (żywy, atenuowany)* 4,5 – 6,0 log10 CCID50/dawkę**

Chimeryczny wirus żółtej gorączki i gorączki denga, serotyp 2 (żywy, atenuowany)* 4,5 – 6,0 log10 CCID50/dawkę**

Chimeryczny wirus żółtej gorączki i gorączki denga, serotyp 3 (żywy, atenuowany)* 4,5 – 6,0 log10 CCID50/dawkę**

Chimeryczny wirus żółtej gorączki i gorączki denga, serotyp 4 (żywy, atenuowany)* 4,5 – 6,0 log10 CCID50/dawkę**

*Wytwarzany w komórkach Vero metodą rekombinacji DNA. Produkt zawiera organizmy genetycznie zmodyfikowane (GMO).

**CCID50: dawka zakażająca 50% komórek w hodowli.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Jedna dawka (0,5 ml) zawiera 41 mikrogramów fenyloalaniny i 9,38 miligramów sorbitolu. Wykaz wszystkich substancji pomocniczych.

Interakcje z lekami

U pacjentów leczonych immunoglobulinami lub produktami krwiopochodnymi zawierającymi immunoglobuliny, takimi jak krew lub osocze, zaleca się odczekanie co najmniej 6 tygodni, a najlepiej 3 miesięcy, po zakończeniu leczenia przed podaniem szczepionki Dengvaxia, aby uniknąć neutralizacji atenuowanych wirusów zawartych w szczepionce.

Szczepionki Dengvaxia nie należy podawać osobom stosującym leczenie immunosupresyjne, takie jak chemioterapia lub kortykosteroidy ogólnie w wysokich dawkach, w okresie 4 tygodni przed szczepieniem.

Interakcje z innymi szczepionkami

Szczepionka Dengvaxia została oceniona w jednym badaniu klinicznym dotyczącym równoczesnego podania ze szczepionką Tdap (szczepionka przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa, złożona), adsorbowana, o zmniejszonej zawartości antygenów) (z udziałem 629 osób w wieku od 9 do 60 lat wyjściowo seropozytywnych wobec wirusa gorączki denga). U osób seropozytywnych wobec wirusa gorączki denga, 28 dni po podaniu dawki przypominającej Tdap jednocześnie z pierwszą dawką szczepionki Dengvaxia, stwierdzono niemniejszą humoralną odpowiedź immunologiczną na wszystkie antygeny Tdap, w porównaniu z podaniem sekwencyjnym. U osób seropozytywnych wobec wirusa gorączki denga, pierwsza dawka szczepionki Dengvaxia wywołała podobną odpowiedź immunologiczną (w zakresie średnich geometrycznych mian przeciwciał (GMTs) i wskaźnika seropozytywności) przeciw wszystkim 4 serotypom wirusa gorączki denga, w obu grupach podania: jednoczesnego i sekwencyjnego.

Szczepionka Dengvaxia została oceniona w dwóch badaniach klinicznych z dwuwalentną i czterowalentną szczepionką przeciw HPV (szczepionka przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego, rekombinowana, ang. HPV - Human Papillomavirus Vaccine, Recombinant ) (z udziałem 305 osób w wieku od 9 do 14 lat i 197 osób w wieku od 9 do 13 lat wyjściowo seropozytywnych wobec wirusa gorączki denga). Nie można było ocenić równoważności humoralnej odpowiedzi immunologicznej na dwuwalentną i czterowalentną szczepionkę przeciw HPV / Dengvaxia w 28. dniu po ostatnim wstrzyknięciu, ponieważ liczba osób, które można było poddać ocenie, była ograniczona.

Analizy immunogenności w grupie równoczesnego podania szczepionek i w grupie sekwencyjnego podania były jedynie opisowe.

Dwuwalentna szczepionka przeciw HPV wykazała podobne GMTs w obu grupach podania: równoczesnego i sekwencyjnego, oraz podobne stosunki GMT między grupami (podanie równoczesne/sekwencyjne), które były bliskie 1 dla HPV-16 i HPV-18. Stosunki GMT między grupami (podanie równoczesne/sekwencyjne) były bliskie 1 dla wszystkich 4 serotypów wirusa gorączki denga.

Dla czterowalentnej szczepionki przeciw HPV, stosunki GMT między grupami (podanie równoczesne/sekwencyjne) były bliskie 1 dla HPV-6 i około 0,80 dla HPV-11, HPV-16 i HPV-18. Stosunki GMTs między grupami (podanie równoczesne/sekwencyjne) były bliskie 1 dla serotypu 1 i 4 oraz bliskie 0,80 dla serotypu 2 i 3.

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

W żadnym z tych badań nie stwierdzono większej reaktogenności ani zmiany profilu bezpieczeństwa szczepionek, w przypadku gdy szczepionki Tdap lub przeciw HPV były podawane jednocześnie ze szczepionką Dengvaxia.

Jeśli szczepionka Dengvaxia ma zostać podana w tym samym czasie, co inna szczepionka we wstrzyknięciach, szczepionki należy zawsze podawać w różne miejsca.

Nadwrażliwość na substancję czynną, na którąkolwiek substancję pomocniczą lub po wcześniejszym podaniu szczepionki Dengvaxia lub szczepionki zawierającej te same składniki.

Osoby z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności komórkowej, w tym stosujące leczenie immunosupresyjne, takie jak chemioterapia lub kortykosteroidy ogólnie w wysokich dawkach (np. prednizon w dawce 20 mg lub 2 mg/kg mc. przez 2 lub więcej tygodni) w ciągu 4 tygodni przed szczepieniem.

Osoby z objawowym zakażeniem wirusem HIV lub z bezobjawowym zakażeniem wirusem HIV, jeśli występują dowody na upośledzenie odporności.

Kobiety w ciąży.

Kobiety karmiące piersią.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi reakcjami były ból głowy (51%), ból w miejscu wstrzyknięcia (49%), złe samopoczucie (41%), ból mięśni (41%), osłabienie (32%) i gorączka (14%).

Działania niepożądane występowały w ciągu 3 dni po szczepieniu, z wyjątkiem gorączki, która pojawiła się w ciągu 14 dni od wstrzyknięcia. Działania niepożądane cechowały się krótkim czasem trwania (0 – 3 dni).

Ogólne działania niepożądane wykazywały tendencję do rzadszego występowania po drugim i trzecim podaniu szczepionki Dengvaxia niż po pierwszym wstrzyknięciu.

Generalnie, takie same działania niepożądane lecz z niższą częstością obserwowano u osób seropozytywnych wobec wirusa gorączki denga.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymieniono według następujących kategorii częstości występowania: Bardzo często: ≥ 1/10

Często: od ≥ 1/100 do < 1/10

Niezbyt często: od ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Bardzo rzadko: < 1/10 000

Profil bezpieczeństwa przedstawiony w Tabeli 1 bazuje na zbiorczej analizie wybranych badań klinicznych i zastosowania po wprowadzeniu do obrotu.

Tabela 1: Działania niepożądane z badań klinicznych i zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* Działania niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych.

+ Nie odnotowano w tej grupie pacjentów

Dane z długotrwałej obserwacji pod kątem bezpieczeństwa stosowania dotyczące hospitalizacji z powodu gorączki denga o ciężkim przebiegu klinicznym

W analizie eksploracyjnej długoterminowej obserwacji po pierwszym wstrzyknięciu szczepionki w ramach trzech badań skuteczności, u osób zaszczepionych, które nie przebyły zakażenia wirusem gorączki denga stwierdzono zwiększone ryzyko hospitalizacji z powodu gorączki denga, w tym gorączki denga o ciężkim przebiegu klinicznym (przede wszystkim gorączki krwotocznej denga stopnia 1 lub 2 [WHO 1997]). Dane uzyskane w kluczowych badaniach klinicznych pokazują, że w ciągu 6 lat, u uczestników badań, którzy nie przebyli zakażenia wirusem gorączki denga, ryzyko wystąpienia gorączki denga o ciężkim przebiegu wzrasta u osób w wieku od 6 do 16 lat zaszczepionych szczepionką Dengvaxia w porównaniu do osób niezaszczepionych w tej samej grupie wiekowej. Dane szacunkowe z analizy długookresowej wskazują na to, że zwiększenie ryzyka pojawia się głównie w trakcie trzeciego roku po pierwszym wstrzyknięciu.

Takiego zwiększenia ryzyka nie obserwowano u osób, które były w przeszłości zakażone wirusem gorączki denga.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat

U dzieci i młodzieży gorączka i rumień w miejscu wstrzyknięcia były obserwowane z większą częstością (bardzo często) niż u dorosłych (często).

Pokrzywka (rzadko) była zgłaszana wyłącznie u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat.

Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat, tj. w wieku, w którym stosowanie szczepionki nie jest wskazane

Podgrupa uczestników badań w wieku poniżej 6 lat objętych badaniami reaktogenności obejmowała 2192 dzieci, w tym 1287 dzieci w wieku poniżej 2 lat i 905 dzieci w wieku od 2 do 5 lat.

U dzieci w wieku od 2 do 5 lat, w porównaniu z dziećmi w wieku powyżej 6 lat, częściej (częstość: bardzo często) zgłaszano obrzęk w miejscu wstrzyknięcia i opisywano dodatkowe działania niepożądane (częstość: niezbyt często): wysypka plamisto-grudkowa i zmniejszenie apetytu.

Dane z długotrwałej obserwacji pod względem bezpieczeństwa obejmującej dzieci w wieku od 2 do 5 lat, które nie przebyły zakażenia wirusem gorączki denga w przeszłości, wykazały zwiększone ryzyko zachorowania na gorączkę denga wymagającą hospitalizacji, w tym gorączkę denga o ciężkim przebiegu klinicznym u zaszczepionych dzieci, w porównaniu do dzieci niezaszczepionych.

U dzieci w wieku poniżej 2 lat najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po dowolnym wstrzyknięciu szczepionki Dengvaxia były gorączka, drażliwość, utrata apetytu, nietypowy płacz i tkliwość w miejscu wstrzyknięcia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Kobiety w okresie rozrodczym

Tak jak w przypadku innych żywych atenuowanych szczepionek, kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej jeden miesiąc po otrzymaniu każdej dawki.

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wskazywały na jakikolwiek bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ szczepionki na reprodukcję.

Dane na temat stosowania szczepionki Dengvaxia u kobiet w ciąży są ograniczone. Dane te nie są wystarczające do stwierdzenia braku potencjalnego wpływu szczepionki Dengvaxia na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród i rozwój pourodzeniowy.

Dengvaxia jest żywą atenuowaną szczepionką, w związku z czym jest przeciwwskazana do stosowania u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach nie wskazywały na jakikolwiek bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ szczepionki związany z laktacją.

Istnieją bardzo ograniczone doświadczenia dotyczące przenikania wirusa gorączki denga do mleka kobiecego.

Biorąc również pod uwagę, że Dengvaxia jest żywą atenuowaną szczepionką oraz że istnieją bardzo ograniczone dane z jej stosowania u kobiet karmiących piersią po wprowadzeniu szczepionki Dengvaxia do obrotu, stosowanie tej szczepionki w okresie laktacji jest przeciwwskazane.

Płodność

Nie przeprowadzono badań nad wpływem szczepionki na płodność.

Badania na zwierzętach nie wskazywały na jakikolwiek szkodliwy wpływ szczepionki na płodność u samic.

Nie zgłoszono żadnych przypadków przedawkowania.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań

Biały, jednorodny liofilizowany proszek, który może tworzyć skupienia u podstawy fiolki (może występować w postaci zbrylonej masy w kształcie pierścienia).

Rozpuszczalnik jest klarownym i bezbarwnym roztworem.

Grupa farmakoterapeutyczna: szczepionki, szczepionki wirusowe, kod ATC: J07BX04 Mechanizm działania

Szczepionka Dengvaxia zawiera żywe atenuowane wirusy. Po podaniu szczepionki, wirusy namnażają się lokalnie i powodują produkcję przeciwciał neutralizujących oraz wywołują komórkową odpowiedź immunologiczną przeciw czterem serotypom wirusa gorączki denga.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną szczepionki Dengvaxia oceniano w 3 badaniach: w jednym wspomagającym badaniu skuteczności fazy IIb (CYD23) przeprowadzonym w Tajlandii i w 2 prowadzonych na dużą skalę kluczowych badaniach skuteczności fazy III: CYD14 w Azji (Indonezja, Malezja, Filipiny, Tajlandia, Wietnam) i CYD15 w Ameryce Łacińskiej (Brazylia, Kolumbia, Honduras, Meksyk, Portoryko).

W badaniu fazy IIb, łącznie 4002 osoby w wieku od 4 do 11 lat, zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej szczepionkę Dengvaxia lub do grupy kontrolnej, niezależnie od wcześniejszego zakażenia wirusem gorączki denga. Z tych osób, 3285 osób było w wieku od 6 do 11 lat (2184 osób w grupie otrzymującej szczepionkę i 1101 osób w grupie kontrolnej).

W 2 kluczowych badaniach fazy III (CYD14 i CYD15), łącznie około 31 000 osób w wieku od 2 do 16 lat losowo przydzielono do grupy otrzymującej szczepionkę Dengvaxia lub placebo, niezależnie od wcześniejszego zakażenia wirusem gorączki denga. Z tych osób, 19 107 osób otrzymujących szczepionkę Dengvaxia (5193 osób w badaniu CYD14 i 13 914 osób w badaniu CYD15) oraz 9538 osób otrzymujących placebo (2598 osób w badaniu CYD14 i 6940 osób w badaniu CYD15) było w wieku od 6 do 16 lat.

Na początku badań CYD14 i CYD15 seroprewalencja gorączki denga w populacji ogólnej w ośrodkach badawczych wahała się w zakresie 52,8% – 81,1% w badaniu CYD14 (Azja i Pacyfik) i 55,7% – 92,7% w badaniu CYD15 (Ameryka Łacińska).

Skuteczność została oceniona w fazie aktywnej trwającej 25 miesięcy, w której monitorowanie zostało zaplanowane w celu zwiększenia wykrywalności wszystkich przypadków objawowej gorączki denga potwierdzonej wirusologicznie (VCD), niezależnie od stopnia nasilenia. Czynne monitorowanie przypadków objawowej gorączki denga wdrożono w dniu pierwszego wstrzyknięcia i kontynuowano co najmniej 13 miesięcy po trzecim wstrzyknięciu.

W ramach oceny pierwszorzędowego punktu końcowego porównano częstość występowania objawowych przypadków VCD w trakcie 12-miesięcznego okresu rozpoczynającego się 28 dni po trzecim wstrzyknięciu szczepionki z odpowiednią częstością w grupie kontrolnej.

Analizy eksploracyjne skuteczności szczepionki zgodnie z wyjściowym (przed pierwszym wstrzyknięciem) poziomem przeciwciał przeciw wirusowi gorączki denga mierzonym za pomocą testu neutralizacji na płytkach (test PRNT50) zostały przeprowadzone w podgrupie pacjentów z ocenianą immunogennością obejmującej po 2000 osób w badaniach CYD14 i CYD15 oraz 300 osób w badaniu CYD23. Spośród 2580 osób w wieku od 6 do 16 lat w tej podgrupie (około 80%), wyjściowo seropozytywnych wobec wirusa gorączki denga, 1729 osób otrzymało szczepionkę (656 uczestników w badaniu CYD14 i 1073 w CYD15) oraz 851 uczestników, którzy otrzymali placebo (339 w CYD14 i 512 w CYD15) (patrz również podpunkt „Immunogenność”).

Dane dotyczące skuteczności klinicznej u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat na obszarach endemicznych, dowolny wyjściowy poziom przeciwciał

Wyniki dotyczące skuteczności szczepionki (ang. vaccine efficacy, VE) w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego (występowanie przypadków objawowego VCD w trakcie 25-miesięcznego okresu rozpoczynającego się po podaniu pierwszej dawki) u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat (dowolny wyjściowy poziom przeciwciał) przedstawiono w Tabeli 2 uwzględniającej badania CYD14, CYD15 i CYD23.

Tabela 2: Skuteczność szczepionki w zapobieganiu przypadkom objawowej VCD, powodowanej przez dowolny z 4 serotypów, w 25-miesięcznym okresie rozpoczynającym się po podaniu pierwszej dawki, u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat (dowolny wyjściowy poziom

przeciwciał).

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

N: liczba uczestników danego badania

Liczba przypadków: liczba osób z co najmniej jednym epizodem objawowej gorączki denga potwierdzonej wirusologicznie w badanym okresie.

Osobo-lata: łączny czas ryzyka (w latach) dla osób w trakcie okresu badania. CI: przedział ufności.

*Połączone wyniki badań CYD14, 15 i 23 należy interpretować ostrożnie z uwagi na różnice w badaniu diagnostycznym potwierdzającym zachorowanie na gorączkę denga i w definicji ostrej choroby gorączkowej pomiędzy badaniami CYD14/15 a badaniem CYD23.

U dzieci w wieku od 6 do 16 lat skuteczność szczepionki Dengvaxia wobec objawowej, potwierdzonej wirusologicznie gorączki denga (VCD) wywoływanej przez dowolny z 4 serotypów wykazano we wszystkich trzech badaniach: CYD14, CYD15 i CYD23 (patrz Tabela 2).

Dane dotyczące skuteczności klinicznej u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat wyjściowo seropozytywnych wobec wirusa gorączki denga, w obszarach endemicznych,

Skuteczność szczepionki wobec objawowej gorączki denga potwierdzonej wirusologicznie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat

Wyniki dotyczące skuteczności szczepionki (ang. vaccine efficacy, VE) w odniesieniu do analiz eksploracyjnych występowania przypadków objawowego VCD w trakcie 25-miesięcznego okresu rozpoczynającego się po podaniu pierwszej dawki u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat, wyjściowo seropozytywnych, przedstawiono w Tabeli 3 dla podgrupy pacjentów z ocenianą immunogennością w badaniach CYD14, CYD15 i CYD23.

Tabela 3: Skuteczność szczepionki (VE) wobec objawowej VCD, powodowanej przez dowolny z 4 serotypów, w 25-miesięcznym okresie rozpoczynającym się po podaniu pierwszej dawki, u

dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat (wyjściowo seropozytywnych wobec wirusa gorączki denga).

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

N: liczba uczestników danego badania

Liczba przypadków: liczba osób z co najmniej jednym epizodem objawowej gorączki denga potwierdzonej wirusologicznie w badanym okresie.

Osobo-lata: łączny czas ryzyka (w latach) dla osób w trakcie okresu badania. CI: przedział ufności.

NC: nie obliczono (brak przypadków w grupie zaszczepionych i kontrolnej nie pozwala na wyliczenie VE ani CI)

*Połączone wyniki badań CYD14, 15 i 23 należy interpretować ostrożnie z uwagi na różnice w badaniu diagnostycznym potwierdzającym zachorowanie na gorączkę denga i w definicji ostrej choroby gorączkowej pomiędzy badaniami CYD14/15 a badaniem CYD23.

Cztery serotypy przyczyniły się do ogólnej skuteczności szczepionki (VE). Dane są ograniczone, ponieważ wyjściowy stan immunologiczny był początkowo zbierany w ograniczonej podgrupie osób. W 25-miesięcznym okresie rozpoczynającym się po podaniu pierwszej dawki u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat wyjściowo seropozytywnych (podgrupa z ocenianą immunogennością w badaniach CYD14, CYD15 i CYD23) VE wobec objawowej VCD powodowanej przez serotyp 1 [76,8 (46,1; 90,0)] i serotyp 2 [55,5 (-15,5; 82,8)] jest zwykle niższa w porównaniu z serotypem 3 [89,6 (63,7; 97,0)] i serotypem 4 [96,5 (73,4; 99,5)].

Skuteczność szczepionki jest nieco niższa u dzieci w wieku od 6 do 8 lat w porównaniu do dzieci w wieku od 9 do 16 lat.

Skuteczność szczepionki wobec objawowej gorączki denga potwierdzonej wirusologicznie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat

U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat wyjściowo seropozytywnych wobec wirusa gorączki denga (podgrupa z ocenianą immunogennością), w grupie kontrolnej zgłoszono dwa przypadki ciężkiej VCD w badaniu CYD14 oraz jeden przypadek w badaniu CYD15 w trakcie 25-miesięcznego okresu po pierwszym wstrzyknięciu. Nie zgłoszono żadnego przypadku w grupie osób zaszczepionych. Odnotowano osiem przypadków VCD wymagającej hospitalizacji w grupie kontrolnej w badaniu CYD14 i jeden przypadek w grupie osób zaszczepionych oraz dwa przypadki w grupie kontrolnej w badaniu CYD15. Nie zgłoszono takich przypadków w grupie zaszczepionej w badaniu CYD15. Dane te są niejednoznaczne z uwagi na małą liczbę przypadków w podgrupie osób z ocenianą immunogennością. Jednakże, ekstrapolowana skuteczność szczepionki (1-Hazard Ratio), uzyskana w wyniku analizy danych (połączone dane z badań CYD14, CYD15, CYD23) po ukończeniu 25-miesięcznego okresu po pierwszym wstrzyknięciu jest oceniana na 89,2% (95% CI: 78,5 ; 94,6) dla VCD wymagającej hospitalizacji oraz 95,3% (95% CI: 68,9 ; 99,3) dla ciężkiej VCD. Skuteczność szczepionki oceniano na terenach endemicznych umiarkowanie-wysokich. Nie należy odnosić skali ochrony do innych regionów o odmiennej sytuacji epidemiologicznej.

Dane dotyczące skuteczności klinicznej u osób w wieku od 17 do 45 lat z obszarów endemicznych

Nie przeprowadzono badania oceniającego skuteczność kliniczną u osób w wieku od 17 do 45 lat z obszarów endemicznych. Skuteczność kliniczną szczepionki stwierdzono na podstawie połączenia danych dotyczących immunogenności (patrz poniżej, punkt „ Dane dotyczące immunogenności u osób w wieku od 18 do 45 lat z obszarów endemicznych ”).

Ochrona długoterminowa

Ograniczone dane sugerują tendencję do zmniejszania się skuteczności w czasie. W ciągu ostatnich 2 lat obserwacji (rok 5 i 6) po podaniu pierwszej dawki, skuteczność szczepionki przeciw objawowemu VCD (podzbiór immunogenności, połączone CYD14+CYD15) wyniosła 14,6% (95% CI: -74,7; 58,3) u osób w wieku 6 do 16 lat z przebytym zakażeniem wirusem gorączki denga. Utrzymywanie się skuteczności może się różnić w zależności od sytuacji epidemiologicznej.

Immunogenność

Nie ustalono związku pomiędzy skutecznością a odpowiedzią immunologiczną. W trakcie badań klinicznych udokumentowano dane dotyczące immunogenności u łącznie około 7262 uczestników w wieku od 9 miesięcy do 60 lat, którzy otrzymali co najmniej jedno wstrzyknięcie szczepionki.

Wśród tych osób łączna liczba 3498 uczestników badania w wieku od 6 do 45 lat z obszarów endemicznych i odpornych na wirusa gorączki denga otrzymała co najmniej jedno wstrzyknięcie szczepionki Dengvaxia. Większość uczestników badania stanowiły osoby w wieku od 6 do 17 lat (n= 2836).

W trakcie badań klinicznych miana przeciwciał neutralizujących przeciw każdemu z serotypów oznaczano z użyciem testu neutralizacji na płytkach (PRNT) i przedstawiono w postaci średnich geometrycznych mian przeciwciał (GMT).

W poniższych tabelach wyjściowy poziom przeciwciał wobec wirusa gorączki denga (przed pierwszym wstrzyknięciem szczepionki), zdefiniowano jako:

• seropozytywność wobec wirusa gorączki denga, jeśli miano w badaniu PRNT50 ≥ 10 [1/rozc.] (dolna granica oznaczalności, LLOQ) wobec co najmniej jednego serotypu,

• seronegatywność wobec wirusa gorączki denga, jeśli miano w badaniu PRNT50 było < dolnej granicy oznaczalności wobec dowolnego z 4 serotypów.

Dane dotyczące immunogenności u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 8 lat z obszarów endemicznych

W Tabeli 4 przedstawiono wartości GMT przed szczepieniem i 28 dni po trzeciej dawce u uczestników badania CYD14 w wieku od 6 do 8 lat.

Tabela 4: Immunogenność u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 8 lat seropozytywnych wobec wirusa gorączki denga, z obszarów endemicznych, biorących udział w badaniu CYD14

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

N: liczba uczestników z dostępną wartością miana przeciwciał stanowiącą dany punkt końcowy Za seropozytywnych uznawano osoby z wyjściowymi mianami większymi lub równymi LLOQ (1/rozc.) przeciw co najmniej jednemu serotypowi wirusa gorączki denga CI: przedział ufności CYD14: Indonezja, Malezja, Filipiny, Tajlandia, Wietnam.

Dane dotyczące immunogenności u dzieci i młodzieży w wieku od 9 do 17 lat z obszarów endemicznych

W Tabeli 5 przedstawiono wartości GMT przed szczepieniem i 28 dni po trzeciej dawce u uczestników badań CYD14 i CYD15 w wieku od 9 do 16 lat.

Tabela 5: Immunogenność u dzieci i młodzieży w wieku od 9 do 16 lat seropozytywnych wobec wirusa gorączki denga, z obszarów endemicznych, biorących udział w badaniach CYD14 i CYD15

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

N: liczba uczestników z dostępną wartością miana przeciwciał stanowiącą dany punkt końcowy Za seropozytywnych uznawano osoby z wyjściowymi mianami większymi lub równymi LLOQ (1/rozc.) przeciw co najmniej jednemu serotypowi wirusa gorączki denga CI: przedział ufności CYD14: Indonezja, Malezja, Filipiny, Tajlandia, Wietnam. CYD15: Brazylia, Kolumbia, Honduras, Meksyk, Portoryko.

Dane dotyczące immunogenności u osób w wieku od 18 do 45 lat z obszarów endemicznych

Immunogenność produktu końcowego (szczepionka przeciw gorączce denga – badanie CYD) została oceniona na podstawie trzech badań przeprowadzonych w regionie Azji i Pacyfiku u dorosłych w wieku od 18 do 45 lat zamieszkujących obszary endemiczne (CYD22 w Wietnamie, CYD28 w Singapurze i CYD47 w Indiach).

W Tabeli 6 przedstawiono wartości GMT przed szczepieniem i 28 dni po trzeciej dawce u osób w wieku od 18 do 45 lat.

Tabela 6: Immunogenność u osób w wieku od 18 do 45 lat seropozytywnych wobec wirusa gorączki denga, z obszarów endemicznych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

N: liczba uczestników z dostępną wartością miana przeciwciał stanowiącą dany punkt końcowy Za seropozytywnych względem wirusa gorączki denga uznawano osoby z wyjściowymi mianami większymi lub równymi LLOQ przeciw co najmniej jednemu serotypowi wirusa gorączki denga CI: przedział ufności CYD28: kraj o niskiej endemiczności CYD22: Wietnam; CYD28: Singapur; CYD47: Indie;

Połączenie danych dotyczących skuteczności opiera się na powyższych dostępnych danych i wynikach ogólnych. Dane dotyczące immunogenności, dostępne z badań CYD14 i CYD15 obejmujących osoby dorosłe w wieku od 18 do 45 lat z obszarów endemicznych, wskazują na to, że wartości GMT wobec każdego z serotypów po trzecim wstrzyknięciu szczepionki są zazwyczaj wyższe u dorosłych niż u dzieci i młodzieży. Z tego względu należy oczekiwać uzyskanie ochrony u osób dorosłych w obszarach endemicznych, chociaż faktyczna skala skuteczności w porównaniu z obserwowaną u dzieci i młodzieży jest nieznana.

Utrzymywanie się przeciwciał w długim okresie

Po podaniu trzeciej dawki wartości GMT utrzymywały się do 5 lat u pacjentów w wieku 6 lat i starszych w badaniach CYD14 i CYD15. W 5. roku po trzecim wstrzyknięciu, wartości GMT były nadal wyższe niż wartości GMT przed szczepieniem, pomimo obniżenia wartości GMT wobec wszystkich 4 serotypów w porównaniu z wartościami GMT po trzeciej dawce. Wartości GMT zależą od wieku i od wyjściowego poziomu przeciwciał przeciw wirusowi gorączki denga.

Wpływ dawki przypominającej oceniano u osób w wieku od 9 do 50 lat mieszkających na obszarach endemicznych w schemacie obejmującym 3 dawki (badania CYD63, CYD64, CYD65). Po podaniu dawki przypominającej nie obserwowano żadnego lub obserwowano umiarkowany przejściowy wzrost mian przeciwciał neutralizujących. Efekt dawki przypominającej był zmienny w zależności od serotypów i badań. Brak lub ograniczone działanie dawki przypominającej szczepionki Dengvaxia pozostaje niezrozumiane pod względem mechanizmów i implikacji klinicznych.

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki szczepionki Dengvaxia.

Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa, uzyskane na podstawie badań toksyczności dawek wielokrotnych obejmujących ocenę tolerancji miejscowej, a także programu badań toksycznego wpływu na rozwój i reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniu neurowirulencji wykazano, że szczepionka CYD przeciw wirusowi gorączki denga nie jest neurotoksyczna .

Szczepionka Dengvaxia wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Proszek: Aminokwasy niezbędne, w tym fenyloalanina Aminokwasy nie niezbędne

Argininy chlorowodorek Sacharoza

Trehaloza dwuwodna Sorbitol (E420) Trometamol Mocznik

Kwas solny i wodorotlenek sodu do ustalenia pH Rozpuszczalnik:

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Szczepionki Dengvaxia nie wolno mieszać z innymi szczepionkami czy produktami leczniczymi.

Okres ważności

3 lata

Po rekonstytucji przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika, szczepionkę Dengvaxia należy zużyć natychmiast.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać w pudełku w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie szczepionki Dengvaxia po rekonstytucji.

• Proszek (1 dawka) w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (halobutyl) i z wieczkiem typu flip-off (aluminium, polipropylen) + 0,5 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (ze szkła typu I) z zatyczką tłoka (halobutyl) i z nasadką typu tip-cap (elastomer) z 2 osobnymi igłami.

Opakowanie po1 lub po 10.

• Proszek (1 dawka) w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (halobutyl) i z wieczkiem typu flip-off (aluminium, polipropylen) + 0,5 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (ze szkła typu I) z ogranicznikiem tłoka (halobutyl) i z nasadką typu tip-cap (elastomer).

Opakowanie po 1 lub po 10.

Nasadki ampułko-strzykawek zawierają naturalną pochodną gumy lateksowej. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Należy unikać kontaktu ze środkami dezynfekującymi, ponieważ mogą one inaktywować wirusy szczepionkowe.

Konieczna jest rekonstytucja szczepionki Dengvaxia przed podaniem.

Rekonstytucja szczepionki Dengvaxia polega na przeniesieniu całego rozpuszczalnika (0,4% roztworu chlorku sodu) zawartego w oznakowanej kolorem niebieskim ampułko-strzykawce do fiolki zawierającej liofilizowany proszek z żółtawozielonym wieczkiem typu flip-off.

1. W celu przeniesienia rozpuszczalnika dołączyć jałową igłę do ampułko-strzykawki. Osobna igła musi być mocno przymocowana do strzykawki poprzez obrócenie jej o ćwierć obrotu.

2. Przenieść całą zawartość ampułko-strzykawki do fiolki zawierającej proszek.

3. Delikatnie zamieszać, aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku.

Zawiesinę należy sprawdzić wzrokowo przed podaniem. Po rekonstytucji, szczepionka Dengvaxia jest przejrzystą, bezbarwną cieczą, w której mogą występować cząstki – od białych do przejrzystych (o endogennym charakterze).

Po całkowitym rozpuszczeniu należy pobrać do tej samej strzykawki dawkę 0,5 ml przygotowanej zawiesiny. W celu wykonania wstrzyknięcia należy dołączyć do strzykawki nową jałową igłę.

Po rekonstytucji przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika, szczepionkę Dengvaxia należy zużyć natychmiast.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.