Dabigatran etexilate Teva

Pierwotna profilaktyka żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów poddanych planowej operacji całkowitej wymiany stawu biodrowego lub całkowitej wymiany stawu kolanowego.

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u pacjentów pediatrycznych od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku,

Dawkowanie

Kapsułki Dabigatran Eteksylan Teva mogą być stosowane u dorosłych i dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy są w stanie połykać kapsułki w całości. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania produktu należy przepisać w oparciu o masę ciała i wiek dziecka.

Na rynku dostępne są inne postaci farmaceutyczne dostosowane do wieku, przeznaczone do leczenia dzieci w wieku poniżej 8 lat:

• Inne postacie farmaceutyczne mogą być bardziej odpowiednie do podawania w tej populacji, takie jak powlekane granulki, które mogą być stosowane u dzieci w wieku poniżej 12 lat, gdy tylko dziecko jest w stanie połykać miękkie pokarmy.

• Inne postacie farmaceutyczne, takie jak proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego, powinny być stosowane wyłącznie u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia.

Profilaktyka pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych

Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu i czas trwania terapii w profilaktyce pierwotnej ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czasu trwania terapii w profilaktyce

pierwotnej ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych jednocześnie werapamilem, patrz “Szczególne grupy pacjentów”.

W przypadku obu operacji, jeśli hemostaza nie jest zapewniona, rozpoczęcie leczenia należy opóźnić. Jeśli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu operacji, należy je rozpocząć od podawania 2 kapsułek raz na dobę.

Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem

U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej mogą często występować zaburzenia czynności nerek:

• Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek, obliczając klirens kreatyniny (CrCL), aby wykluczyć pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tj. CrCL < 30 ml/min).

• W przypadku podejrzenia pogorszenia czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemii, odwodnienia oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych) należy również ocenić czynność nerek.

Metodą stosowaną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcrofta-Gaulta.

Pominięta dawka

Zaleca się kontynuowanie przyjmowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia.

Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych dawek indywidualnych.

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez zalecenia lekarza. Pacjentów należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpią u nich objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak niestrawność.

Zmiana leczenia

Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:

Zaleca się odczekanie 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy.

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan:

Pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy odstawić, a podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć 0 - 2 godziny przed terminem podania kolejnej dawki leczenia alternatywnego lub w momencie odstawienia leku w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnej niefrakcjonowanej heparyny (UFH)).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Leczenie dabigatranem eteksylanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30- 50 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej).

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z łagodnymi do umiarkowanych inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem.

Dawkowanie należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 1 (patrz także punkty 4.4 i 4.5). W takiej sytuacji dabigatran eteksylan i te produkty lecznicze należy przyjmować jednocześnie.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku pacjentów w podeszłym wieku > 75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej).

Masa ciała

Doświadczenie kliniczne u pacjentów o masie ciała < 50 kg lub > 110 kg w zalecanym dawkowaniu jest bardzo ograniczone. Biorąc pod uwagę dostępne dane kliniczne i kinetyczne, dostosowanie nie jest konieczne, ale zalecany jest ścisły nadzór kliniczny.

Płeć

Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Dzieci i młodzież

Nie ma istotnego zastosowania dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży we wskazaniu pierwotnej profilaktyki ŻChZZ u pacjentów poddanych planowej operacji całkowitej wymiany stawu biodrowego lub całkowitej wymiany stawu kolanowego.

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży

W leczeniu VTE u pacjentów pediatrycznych leczenie należy rozpocząć po leczeniu pozajelitowym antykoagulantem przez co najmniej 5 dni. W zapobieganiu nawrotom VTE leczenie należy rozpocząć po wcześniejszym leczeniu.

Kapsułki dabigatranu eteksylanu należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp pomiędzy dawkami powinien być jak najbardziej zbliżony do 12 godzin.

Zalecana dawka kapsułek dabigatranu eteksylanu zależy od masy ciała i wieku pacjenta, jak przedstawiono w tabeli 2. Dawkę należy dostosować do wieku i masy ciała w miarę postępu leczenia.

W przypadku zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Tabela 2: Pojedyncza i całkowita dobowa dawka dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała w kilogramach (kg) i wieku pacjenta w latach.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Pojedyncze dawki wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg

260 mg: jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg

Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie

Przed rozpoczęciem leczenia należy oszacować współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) za pomocą wzoru Schwartza (metodę oceny stężenia kreatyniny należy sprawdzić w lokalnym laboratorium).

Leczenie dabigatranem eteksylanem u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m ² jest przeciwwskazane.

Pacjenci z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m ² powinni być leczeni dawką zgodną z tabelą 2.

Podczas leczenia czynność nerek powinna być oceniana w pewnych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się, że czynność nerek może ulec pogorszeniu (takich jak hipowolemia, odwodnienie, niektóre leki stosowane jednocześnie itp.).

Czas stosowania

Czas trwania terapii powinien być zindywidualizowany w oparciu o ocenę ryzyka korzyści.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Od 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką należy pominąć pominiętą dawkę.

Nigdy nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych dawek indywidualnych.

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez zalecenia lekarza. Pacjentów lub ich opiekunów należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli u pacjenta wystąpią objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak niestrawność.

Zmiana leczenia

Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:

Zaleca się odczekanie 12 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy.

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan:

Należy odstawić pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed planowanym podaniem kolejnej dawki leczenia alternatywnego lub w momencie odstawienia leku w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylne podawanie niefrakcjonowanej heparyny (UFH)).

Leczenie dabigatranem eteksylanem w porównaniu z antagonistami witaminy K (VKA): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed odstawieniem dabigatranu eteksylanu.

Ponieważ dabigatran eteksylan może wpływać na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), INR będzie lepiej odzwierciedlał działanie VKA dopiero po odstawieniu dabigatranu eteksylanu na co najmniej 2 dni. Do tego czasu wartości INR należy interpretować z ostrożnością.

Z VKA na dabigatran eteksylan:

Należy odstawić VKA. Dabigatran eteksylan można podać, gdy tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, aby ułatwić ich dostarczenie do żołądka.

Pacjentów należy poinstruować, aby nie otwierali kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu).

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem dla transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 7) spowoduje zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu. Jeśli nie opisano inaczej, w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-- gp wymagany jest ścisły nadzór kliniczny (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Zmniejszenie dawki może być wymagane w połączeniu z niektórymi inhibitorami P-gp (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 7: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze zapobiegające agregacji płytek krwi

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna niefrakcjonowana (UFH), heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desirudyna), trombolityczne produkty lecznicze i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe oraz przeciwpłytkowe produkty lecznicze, takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tiklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon.

UFH można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej migotania przedsionków.

Tabela 8: Interakcje z przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi produktami leczniczymi.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Inne interakcje

Tabela 9: Inne interakcje.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu eteksylanu i dabigatranu

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie mają wpływu w badaniach in vitro na ludzkie enzymy cytochromu P450. W związku z tym nie oczekuje się powiązanych interakcji produktów leczniczych z dabigatranem.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

  w punkcie 6.1.

• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) u dorosłych pacjentów

• eGFR < 50 ml/min/1,73 m ² u pacjentów pediatrycznych

• Aktywne klinicznie istotne krwawienie

• Uszkodzenie lub stan chorobowy uznany za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia. Może to obejmować obecne lub niedawne owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych o wysokim ryzyku krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawną znane lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrzmózgowe nieprawidłowości naczyniowe.

• Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności.Są to: zmiana leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach koniecznych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub gdy UFH jest podawana podczas ablacji cewnikowej migotania przedsionków.

• Zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, która może mieć wpływ na przeżycie

• Jednoczesne leczenie następującymi silnymi inhibitorami P-gp: ketokonazolem podawanym ogólnoustrojowo, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem i skojarzeniem o ustalonej dawce glekaprewir/pibrentaswir.

• Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego

  ( patrz).

Ryzyko krwotoku

Dabigatran eteksylan należy stosować ostrożnie w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Krwawienie może wystąpić w każdym miejscu podczas leczenia. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia.

Dla dorosłych pacjentów w sytuacjach zagrożenia życia lub niekontrolowanego krwawienia, gdy wymagane jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest specyficzny środek odwracający idarucyzumab. Skuteczność i bezpieczeństwo idarucyzumabu nie zostały ustalone u pacjentów pediatrycznych. Hemodializa może usunąć dabigatran. W przypadku pacjentów dorosłych inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub świeżo mrożone osocze, koncentrat czynnika krzepnięcia (aktywowany lub nieaktywowany), rekombinowany czynnik VIIa lub koncentraty płytek krwi (patrz także).

Stosowanie inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), a także obecność zapalenia przełyku, zapalenia żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego.

Czynniki ryzyka

Tabela 3 podsumowuje czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Dabigatran eteksylan był oceniany w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów; w tym około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem.

W aktywnie kontrolowanych badaniach profilaktyki VTE 6 684 pacjentów leczono dawką 150 mg lub 220 mg dabigatranu eteksylanu na dobę.

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były krwawienia występujące u około 14% pacjentów; częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień w miejscu rany) wynosi mniej niż 2%.

Mimo rzadkiej częstości występowania w badaniach klinicznych, może wystąpić duże lub silne krwawienie, które niezależnie od lokalizacji może prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet zgonu.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Tabela 10 przedstawia działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 10: Działania niepożądane.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny sposób działania, stosowanie dabigatranu eteksylanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe i podmiotowe oraz ich nasilenie (w tym skutek śmiertelny) będą się różnić w zależności od umiejscowienia i stopnia lub rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości. W badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) obserwowano częściej podczas długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem VKA. W związku z tym, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mają wartość w wykrywaniu krwawień utajonych. Ryzyko krwawień może być zwiększone w niektórych grupach pacjentów, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i/lub jednocześnie leczonych lekami wpływającymi na hemostazę lub silnymi inhibitorami P-gp (patrz Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs.

W przypadku dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek spowodowana obniżoną perfuzją oraz nefropatia związana ze stosowaniem leków przeciwzakrzepowych u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. W związku z tym podczas oceny stanu pacjenta leczonego przeciwzakrzepowo należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia krwotoku. W przypadku niekontrolowanego krwawienia u dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab.

Tabela 11 przedstawia liczbę (%) pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia w okresie leczenia we wskazaniu pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo- zatorowej po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego w dwóch kluczowych badaniach klinicznych, w zależności od dawki.

Tabela 11: Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Agranulocytoza i neutropenia

Agranulocytoza i neutropenia były zgłaszane bardzo rzadko podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w okresie po wprowadzeniu. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, nie jest możliwe dokładne określenie ich częstości występowania. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy i 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu VTE i zapobieganiu nawrotom VTE u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach III fazy (DIVERSITY i 1160,108). Łącznie 328 dzieci i młodzieży było leczonych dabigatranem eteksylanem. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogólnie rzecz biorąc, oczekuje się, że profil bezpieczeństwa u dzieci będzie taki sam jak u dorosłych.

Ogółem działania niepożądane wystąpiły u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu VTE i w celu zapobiegania nawrotom VTE.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 12 przedstawia działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach dotyczących leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży.

Zostały one uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) i częstotliwości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 12: Działania niepożądane.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Reakcje w postaci krwawień

W dwóch badaniach III fazy dotyczących wskazań do leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży u 7 pacjentów (2,1%) wystąpiło duże krwawienie, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotne inne niż duże krwawienie, a u 75 pacjentów (22,9%) małe krwawienie. Częstość występowania krwawień była ogólnie wyższa w najstarszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3%; od 2 do < 12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia dabigatranem eteksylanem.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylanu u kobiet w ciąży są ograniczone.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane. Dabigatran eteksylan nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta podczas karmienia piersią. Podczas leczenia dabigatranem eteksylanem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących ludzi.

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby implantacji i zwiększenia utraty przedimplantacyjnej w dawce 70 mg/kg (co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami). Nie zaobserwowano żadnego innego wpływu na płodność kobiet. Nie zaobserwowano wpływu na płodność mężczyzn. Przy dawkach, które były toksyczne dla matek (co odpowiada 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi narażenia w osoczu w porównaniu z pacjentami), u szczurów i królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i żywotności zarodka i płodu wraz ze wzrostem zmian płodowych. W badaniu przed i po urodzeniu zaobserwowano wzrost śmiertelności płodów przy dawkach toksycznych dla matek (dawka odpowiadająca poziomowi narażenia w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów).

Dawki dabigatranu eteksylanu większe niż zalecane narażają pacjenta na zwiększone ryzyko krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania, testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia. Skalibrowany ilościowy test dTT lub powtarzane pomiary dTT pozwalają przewidzieć czas, w którym zostaną osiągnięte określone poziomy dabigatranu, również w przypadku rozpoczęcia dodatkowych działań, np. dializy.

Nadmierna działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, należy utrzymywać odpowiednią diurezę. Ponieważ stopień wiązania z białkami jest niski, dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy; istnieje ograniczone dane kliniczne wykazujące przydatność tego podejścia w badaniach klinicznych.

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające, takie jak chirurgiczna hemostaza i przetoczenie objętości krwi, według decyzji lekarza przepisującego lek.

Dla dorosłych pacjentów w sytuacjach, gdy wymagane jest szybkie odwrócenie przeciwzakrzepowego działania dabigatranu, dostępny jest swoisty środek odwracający (idarucyzumab) antagonizujący farmakodynamiczne działanie dabigatranu. Skuteczność i bezpieczeństwo idarucyzumabu nie zostały ustalone u dzieci i młodzieży.

Można wziąć pod uwagę koncentraty czynników krzepnięcia (aktywowane lub nieaktywowane) lub rekombinowany czynnik VIIa. Istnieją pewne dowody eksperymentalne potwierdzające rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu przeciwzakrzepowego działania dabigatranu, ale dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, a także na temat możliwego ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są bardzo ograniczone. Testy krzepnięcia mogą stać się niewiarygodne po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia. Należy zachować ostrożność podczas interpretacji tych testów. Należy również rozważyć podanie koncentratów płytek krwi w przypadku trombocytopenii lub stosowania długo działających leków przeciwpłytkowych. Wszelkie leczenie objawowe powinno być prowadzone zgodnie z oceną lekarza.

W zależności od lokalnej dostępności, w przypadku poważnych krwawień należy rozważyć konsultację z ekspertem ds. krzepnięcia.

Kapsułka twarda

Rozmiar 2 (około 18 mm ), białe nieprzezroczyste wieczko i biały nieprzezroczysty korpus, twarda kapsułka wypełniona białawymi do żółtawych granulkami.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory trombiny, kod ATC:

B01AE07.

Mechanizm działania

Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem, który nie wykazuje działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan jest szybko wchłaniany i przekształcany do dabigatranu w wyniku hydrolizy katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i wątrobie. Dabigatran jest silnym, kompetycyjnym, odwracalnym bezpośrednim inhibitorem trombiny i jest główną substancją czynną znajdującą się w osoczu.

Ponieważ trombina (proteaza serynowa) umożliwia przekształcenie fibrynogenu w fibrynę podczas kaskady krzepnięcia, jej zahamowanie zapobiega powstawaniu zakrzepów. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

Działanie farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym w różnych zwierzęcych modelach zakrzepicy.

Istnieje związek między stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych II fazy. Dabigatran wydłuża czas trombinowy (TT), ECT i aPTT.

Skalibrowany ilościowe badanie trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) zapewnia oszacowanie stężenia dabigatranu w osoczu, które można porównać z oczekiwanym stężeniem dabigatranu w osoczu. Gdy skalibrowany test dTT daje wynik stężenia dabigatranu w osoczu na poziomie lub poniżej granicy oznaczalności, należy rozważyć wykonanie dodatkowego testu krzepnięcia, takiego jak TT, ECT lub aPTT.

ECT może zapewnić bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Badanie aPTT jest powszechnie dostępne i zapewnia przybliżone wskazanie intensywności działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie aPTT ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do precyzyjnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, zwłaszcza przy wysokich stężeniach dabigatranu w osoczu. Chociaż wysokie wartości aPTT należy interpretować z ostrożnością, wysoka wartość aPTT wskazuje, że u pacjenta występuje antykoagulacja.

Ogólnie można założyć, że te badania działania przeciwzakrzepowego mogą odzwierciedlać stężenie dabigatranu i mogą dostarczać wskazówek do oceny ryzyka krwawienia, tj. przekroczenie 90. percentyla minimalnych stężeń dabigatranu lub badanie krzepnięcia, takiego jak aPTT mierzony na poziomie minimalnym (wartości graniczne aPTT patrz, tabela 4), jest uważane za związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Prewencja pierwotna ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej

Średnie geometryczne szczytowe stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym (po 3. dniach), mierzone około 2 godziny po podaniu 220 mg dabigatranu eteksylanu, wynosiło 70,8 ng/ml, z zakresem 35,2- 162 ng/ml (25- 75. percentyl). Średnie geometryczne najniższego stężenia dabigatranu, mierzone pod koniec okresu dawkowania (tj. 24 godziny po podaniu dawki 220 mg dabigatranu), wynosiło średnio 22,0 ng/ml, z zakresem 13,0- 35,7 ng/ml (25- 75. percentyl).

W dedykowanym badaniu przeprowadzonym wyłącznie u pacjentów z nasileniem umiarkowanym zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL 30- 50 ml/min) leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg na dobę, średnie geometryczne najniższego stężenia dabigatranu, mierzone pod koniec okresu dawkowania, wynosiło średnio 47,5 ng/ml, z zakresem 29,6- 72,2 ng/ml (zakres 25- 75. percentyla).

U pacjentów leczonych w celu zapobiegania ŻChZZ po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego dabigatranem eteksylanem w dawce 220 mg raz na dobę,

• 90. percentyl stężenia dabigatranu w osoczu wynosił 67 n g / m l, mierzony w punkcie

  końcowym (20- 28 godzin po poprzedniej dawce),

• 90. percentyl aPTT w punkcie krytycznym (20- 28 godzin po poprzedniej dawce) wynosił

  51 sekund, co stanowiłoby 1,3-krotność górnej granicy normy.

Nie mierzono ECT u pacjentów leczonych w celu zapobiegania ŻChZZ po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego dabigatranem eteksylanem w dawce 220 mg raz na dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pochodzenie etniczne

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic etnicznych między pacjentami rasy białej, rasy czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległych operacjach wymiany stawów

W dwóch dużych randomizowanych, równoległych badaniach z podwójnie ślepą próbą, potwierdzających wielkość dawki, pacjenci poddawani planowym rozległym operacjom ortopedycznym (jedna operacja wymiany stawu kolanowego i jedna operacja wymiany stawu biodrowego) otrzymywali 75 mg lub 110 mg dabigatranu eteksylanu w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub 220 mg raz na dobę o ile zapewniono hemostazę lub enoksaparynę w dawce 40 mg w dniu poprzedzającym operację, a następnie codziennie.

W badaniu RE-MODEL (wymiana stawu kolanowego) leczenie trwało 6 do 10 dni, a w badaniu RE--NOVATE (wymiana stawu biodrowego) 28 do 35 dni. Łącznie leczono odpowiednio 2 076 pacjentów (kolano) i 3 494 (biodro).

Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była złożona całkowita VTE (w tym zatorowość płucna (PE), proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich (DVT), niezależnie od tego, czy objawowa, czy bezobjawowa wykryta w rutynowej wenografii) oraz śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny. Złożona poważna VTE (w tym PE i proksymalna DVT, niezależnie od objawów lub bezobjawowych wykrytych w rutynowej wenografii) i śmiertelność związana z VTE stanowiły drugorzędowy punkt końcowy i są uważane za mające większe znaczenie kliniczne.

Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu eteksylanu w dawkach 220 mg i 150 mg było statystycznie nie gorsze niż enoksaparyny w odniesieniu do całkowitej VTE i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny. Oszacowanie punktowe częstości występowania dużych epizodów VTE i śmiertelności związanej z VTE dla dawki 150 mg było nieco gorsze niż w przypadku enoksaparyny (tabela 13). Lepsze wyniki zaobserwowano w przypadku dawki 220 mg, gdzie punktowe oszacowanie częstości występowania poważnej VTE było nieco lepsze niż w przypadku enoksaparyny (tabela 13).

Badania kliniczne przeprowadzono w populacji pacjentów w średnim wieku > 65 lat.

W badaniach klinicznych fazy 3 nie stwierdzono różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania pomiędzy mężczyznami i kobietami.

W badanej populacji pacjentów RE-MODEL i RE-NOVATE (5 539 leczonych pacjentów) u 51% występowało nadciśnienie tętnicze, u 9% cukrzyca, u 9% choroba wieńcowa, i u 20% niewydolność żylna w wywiadzie. Żadna z tych chorób nie wykazywała wpływu na wynik działania dabigatranu w zapobieganiu VTE lub częstości krwawień.

Dane dotyczące głównego punktu końcowego epizodu VTE i śmiertelności związanej z VTE były jednorodne w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności i przedstawiono je w tabeli 13.

Dane dotyczące punktu końcowego dużego epizodu VTE i śmiertelności z wszystkich przyczyn przedstawiono w tabeli 14.

Dane dla ocenianych punktów końcowych dotyczących dużych krwawień przedstawiono w tabeli 15 poniżej.

Tabela 13: Analiza dużego epizodu ŻChZZ i śmiertelności związanej z ŻChZZ w okresie leczenia w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE dotyczących chirurgii ortopedycznej.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Tabela 14: Analiza łącznych epizodów VTE i wszystkich przyczyn w okresie leczenia w grupie RE-NOVATE i badania chirurgii ortopedycznej RE-MODEL.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Tabela 15: Incydent dużych krwawień w zależności od leczenia w poszczególnych badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z protezami zastawek serca

W badaniu II fazy badano dabigatran eteksylan i warfarynę u łącznie 252 pacjentów po niedawno przebytej operacji wszczepienia zastawki mechanicznej serca (tj. w trakcie obecnego pobytu w szpitalu) oraz u pacjentów, którzy otrzymali mechaniczną wymianę zastawki serca ponad trzy miesiące temu. W przypadku stosowania dabigatranu eteksylanu zaobserwowano więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów i objawowej/ bezobjawowej zakrzepicy protezy zastawki) oraz więcej przypadków krwawienia niż w przypadku stosowania warfaryny. U pacjentów we wczesnym okresie pooperacyjnym duże krwawienia objawiały się głównie jako krwotoczne wysięki osierdziowe, szczególnie u pacjentów, u których stosowanie dabigatranu eteksylanu rozpoczęto wcześnie (tj. w 3. dniu) po operacji wymiany zastawki serca.

Dzieci i młodzież

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległych operacjach wymiany stawów

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedkładania wyników badań dabigatranu eteksylanu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym we wskazaniu profilaktyki pierwotnej ŻChZZ u pacjentów poddanych planowej operacji całkowitej wymiany stawu biodrowego lub całkowitej wymiany stawu kolanowego (informacje na temat stosowania w pediatrii, patrz).

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardową opieką (SOC) w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Badanie zostało zaprojektowane jako otwarte, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych, mających na celu potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (ang.

„non-inferiority”). Pacjenci włączeni do badania byli randomizowani według schematu 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, powlekane granulki lub roztwór doustny) (dawki dostosowane do wieku i masy ciała) albo do standardowego leczenia obejmującego heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) lub antagonistów witaminy K (VKA) lub fondaparynuksu (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów z całkowitym rozpuszczeniem zakrzepu, brakiem nawrotów ŻChZZ i brakiem zgonów związanych z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały aktywne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień wewnątrzczaszkowy.

Łącznie randomizacją objęto 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem, a 90 pacjentów zgodnie z standardowym leczeniem (1 randomizowany pacjent nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, 64 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 12 lat, a 35 pacjentów było młodszych niż 2 lata.

Spośród 267 randomizowanych pacjentów 81 pacjentów (45,8%) w grupie dabigatranu eteksylanu i 38 pacjentów (42,2%) w grupie SOC spełniło kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite ustąpienie skrzepliny, brak nawrotów VTE i brak VTE związanej ze śmiertelnością). Odpowiednia różnica wskaźników wykazała, że dabigatran eteksylan nie był gorszy od SOC. Ogólnie rzecz biorąc, spójne wyniki zaobserwowano również w podgrupach: nie było istotnych różnic w efekcie leczenia w podgrupach według wieku, płci, regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. Dla 3 różnych warstw wiekowych odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupach dabigatranu eteksylanu i SOC wynosił odpowiednio 13/22 (59,1%) i 7/13 (53,8%) dla pacjentów od urodzenia do < 2 lat, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%) dla pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9%) dla pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat.

Duże krwawienie odnotowano u 4 pacjentów (2,3%) w grupie otrzymującej dabigatran eteksylan i u 2 pacjentów (2,2%) w grupie otrzymującej SOC. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w czasie do wystąpienia pierwszego poważnego krwawienia. Trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6%) w ramieniu dabigatranu eteksylanu i 22 pacjentów (24,4%) w ramieniu SOC miało jakiekolwiek orzeczone krwawienie, z których większość sklasyfikowano jako niewielkie. Łączny punkt końcowy w postaci dużego krwawienia (MBE) lub klinicznie istotnego krwawienia innego niż duże (CRNM) (podczas leczenia) odnotowano u 6 (3,4%) pacjentów w grupie dabigatranu eteksylanu i 3 (3,3%) pacjentów w grupie SOC.

Przeprowadzono otwarte, jednoramienne, prospektywne, kohortowe, wieloośrodkowe badanie III fazy (1160,108) w celu oceny bezpieczeństwa dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu nawracającej VTE u pacjentów pediatrycznych w wieku od urodzenia do mniej niż 18 lat. Do badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszej antykoagulacji z powodu obecności klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczenia potwierdzonej VTE (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY. Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki odpowiedniego dla wieku preparatu (kapsułki, powlekane granulki lub roztwór doustny) dabigatranu eteksylanu do czasu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub maksymalnie do 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrót VTE, poważne i drobne krwawienia oraz śmiertelność (ogólną i związaną ze zdarzeniami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) po 6 i 12 miesiącach. Zdarzenia końcowe były oceniane przez niezależny, zaślepiony komitet oceniający.

Ogółem do badania włączono 214 pacjentów, w tym 162 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do mniej niż 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do mniej niż 12 lat) i 9 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do mniej niż 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4%) wystąpiła potwierdzona orzeczeniem nawracająca ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przypadki krwawienia potwierdzone orzeczeniem w okresie leczenia zgłoszono u 48 pacjentów (22,5%) w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Większość krwawień miała niewielkie nasilenie. U 3 pacjentów (1,4%) w ciągu pierwszych 12 miesięcy wystąpiło poważne krwawienie potwierdzone orzeczeniem. U 3 pacjentów (1,4%) w ciągu pierwszych 12 miesięcy zgłoszono krwawienie z CRNM potwierdzone orzeczeniem. Nie wystąpiły zgony w trakcie leczenia. W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4%) wystąpił zespół pozakrzepowy (PTS) lub pogorszenie PTS w ciągu pierwszych 12 miesięcy.

Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan jest szybko i całkowicie przekształcany do dabigatranu, który jest aktywną postacią leku w osoczu. Rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu przez hydrolizę katalizowaną esterazą do aktywnej zasady dabigatranu jest dominującą reakcją metaboliczną. Bezwzględna biodostępność dabigatranu po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu wynosiła około 6,5%. Po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia w osoczu z Cmax osiąganym w ciągu 0,5 i 2,0 godzin po podaniu.

Wchłanianie

Badanie oceniające pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1- 3 godzin od zabiegu chirurgicznego, wykazało stosunkowo powolne wchłanianie w porównaniu z wchłanianiem u zdrowych ochotników, wykazując łagodny profil stężenia w osoczu w czasie bez wysokich szczytowych stężeń w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu są osiągane po 6 godzinach od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na czynniki przyczyniające się, takie jak znieczulenie, niedowład żołądkowo-jelitowy i efekty zabiegu chirurgicznego niezależne od postaci doustnego produktu leczniczego. W kolejnym badaniu wykazano, że powolne i opóźnione wchłanianie występuje zwykle tylko w dniu zabiegu chirurgicznego. W kolejnych dniach wchłanianie dabigatranu jest szybkie, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2 godziny po podaniu produktu leczniczego.

Pokarm nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, ale wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.

C _max i AUC były proporcjonalne do dawki.

Biodostępność po podaniu doustnym może być zwiększona o 75% po podaniu pojedynczej dawki i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu z referencyjnym preparatem w postaci kapsułek, gdy peletki są przyjmowane bez otoczki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). W związku z tym podczas stosowania klinicznego należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu.

Dystrybucja

Zaobserwowano małe (34- 35%) niezależne od stężenia wiązanie dabigatranu z białkami ludzkiego osocza. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca 60- do 70 L przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję dabigatranu w tkankach.

Metabolizm

Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano po podaniu pojedynczej dożylnej dawki radioznakowanego dabigatranu u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym radioaktywność pochodząca z dabigatranu była eliminowana głównie z moczem (85%). Wydalanie z kałem stanowiło 6% podanej dawki. Stopień odzysku całkowitej radioaktywności wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.

Dabigatran podlega koniugacji, tworząc farmakologicznie aktywne acyloglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitej ilości dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne tylko przy użyciu bardzo czułych metod analitycznych. Dabigatran jest eliminowany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min odpowiadającą współczynnikowi filtracji kłębuszkowej.

Eliminacja

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku stężenie dabigatranu w osoczu wykazywało dwuwykładniczy spadek ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym obserwowano okres półtrwania wynoszący około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania był niezależny od dawki. Okres półtrwania wydłuża się w przypadku zaburzeń czynności nerek, jak przedstawiono w tabeli 16.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach fazy I ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7-krotnie większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL między 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek.

U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10- 30 ml/min) ekspozycja (AUC) na dabigatran była około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż obserwowany w populacji bez niewydolności nerek.

Tabela 16: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Dodatkowo, ekspozycję na dabigatran (stężenie minimalne i maksymalne) oceniano w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z NVAF i z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCl] 15- 30 ml/min) otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Schemat ten skutkował średnim geometrycznym stężeniem minimalnym wynoszącym 155 ng/ml (gCV 76,9%), mierzonym bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki oraz średnim geometrycznym stężeniem maksymalnym wynoszącym 202 ng/ml (gCV 70,6%), mierzonym dwie godziny po podaniu ostatniej dawki.

Klirens dabigatranu podczas hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bez migotania przedsionków. Dializę prowadzono z szybkością przepływu dializatu 700 ml/min, przez cztery godziny i z szybkością przepływu krwi 200 ml/min lub 350- 390 ml/min. Spowodowało to usunięcie odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usuwanej przez dializę jest proporcjonalna do szybkości przepływu krwi do szybkości przepływu krwi 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu zmniejszała się wraz ze spadkiem stężenia w osoczu, a procedura nie miała wpływu na zależność PK/PD.

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały wzrost AUC o 40-60% i Cmax o ponad 25% w porównaniu z pacjentami młodymi.

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY z około 31% wyższym stężeniem minimalnym u pacjentów w wieku ≥ 75 lat i o około 22% niższym stężeniem minimalnym u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku od 65 do 75 lat.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaobserwowano zmian w ekspozycji na dabigatran u 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (Child-Pugh B) w porównaniu z 12 pacjentami z grupy kontrolnej.

Masa ciała

Stężenia minimalne dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała 50- 100 kg. Większość (80,8%) badanych należała do kategorii ≥ 50 kg i < 100 kg, przy czym nie stwierdzono wyraźnej różnicy.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg.

Płeć

Ekspozycja na substancję czynną w badaniach profilaktyki pierwotnej VTE była o około 40% do 50% wyższa u pacjentek i nie zaleca się dostosowywania dawki.

Pochodzenie etniczne

W odniesieniu do farmakokinetyki i farmakodynamiki dabigatranu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic etnicznych między pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie z algorytmem dawkowania określonym w protokole skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u dorosłych z DVT / PE. Na podstawie zbiorczej analizy danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108, obserwowane średnie geometryczne wartości minimalne ekspozycji wynosiły 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u pacjentów w wieku od 0 do < 2- lat, od 2 do < 12 lat i od 12 do < 18 lat.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji in vitro nie wykazały hamowania lub indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Zostało to potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, którzy nie wykazali żadnych interakcji między tym leczeniem a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z transporterem P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).

Dane niekliniczne nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności.

Efekty obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nadmiernego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Zaobserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby implantacji i zwiększenia utraty przedimplantacyjnej przy dawce 70 mg/kg (5-krotność poziomu ekspozycji w osoczu u pacjentów).

Przy dawkach, które były toksyczne dla matek (5- do 10-krotność poziomu ekspozycji w osoczu u pacjentów), u szczurów i królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i żywotności płodów wraz ze wzrostem zmian płodowych. W badaniach przed i po urodzeniu zaobserwowano wzrost śmiertelności płodów przy dawkach toksycznych dla matek (dawka odpowiadająca poziomowi narażenia w osoczu 4- krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów).

W badaniu toksyczności u młodych osobników przeprowadzonym na szczurach Han Wistar śmiertelność była związana z krwawieniami przy podobnej ekspozycji, przy której krwawienia obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z działaniem sił mechanicznych podczas dawkowania i przenoszenia. Dane z badania toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały ani zwiększonej wrażliwości na toksyczność, ani toksyczności specyficznej dla młodych zwierząt.

W badaniach toksykologicznych na szczurach i myszach nie wykazano potencjału nowotworowego dabigatranu do maksymalnych dawek 200 mg/kg.

Dabigatran, aktywna część składowa mezylanu dabigatranu eteksylanu, jest trwały w środowisku.

Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Zawartość kapsułki

Kwas winowy Hydroksypropyloceluloza Talk Hypromeloza

Otoczka kapsułki

Potasu chlorek Karagen Tytanu dwutlenek (E171) Hypromeloza

Nie dotyczy

Okres ważności

2 lata

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Blister

Blister OPA-Aluminium-PVC/Aluminium zawierający 10, 30 lub 60 kapsułek twardych.

Perforowane blistry OPA-Aluminium-PVC/Aluminium zawierające 10 x 1, 30 x 1 i 60 x 1 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.