Dabigatran Eteksylan Leon Farma

Zapobieganie udarowi i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny (TIA); wiek ≥ 75 lat; niewydolność serca (klasa NYHA ≥ II); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP u dorosłych

Leczenie żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u pacjentów pediatrycznych od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat.

Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku,

Dawkowanie

Kapsułki Dabigatran Eteksylan Teva mogą być stosowane u dorosłych i dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy są w stanie połykać kapsułki w całości. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania produktu należy przepisać w oparciu o masę ciała i wiek dziecka.

Na rynku dostępne są inne postaci farmaceutyczne dostosowane do wieku, przeznaczone do leczenia dzieci w wieku poniżej 8 lat:

• Inne postacie farmaceutyczne mogą być bardziej odpowiednie do podawania w tej populacji, takie jak powlekane granulki, które mogą być stosowane u dzieci w wieku poniżej 12 lat, gdy tylko dziecko jest w stanie połykać miękkie pokarmy.

• Inne postacie farmaceutyczne, takie jak proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu

  doustnego, powinny być stosowane wyłącznie u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia.

Zapobieganie udarowi i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (SPAF) Leczenie DVT i PE oraz zapobieganie nawrotom DVT i PE u dorosłych (DVT/PE)

Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu we wskazaniach SPAF, DVT i PE przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku SPAF, DVT i PE.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

W przypadku ZŻG/ZTP zalecenie dotyczące stosowania 220 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę opiera się na analizach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych i nie było badane w tej sytuacji klinicznej. Patrz niżej oraz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby natychmiast skonsultować się ze swoim lekarzem prowadzącym w celu zmiany leczenia na inne akceptowalne metody zapobiegania udarom i zatorowości systemowej związanej z migotaniem przedsionków lub DVT/PE.

Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem

U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej mogą często występować zaburzenia czynności nerek:

• Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek, obliczając klirens kreatyniny (CrCL), aby wykluczyć pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tj. CrCL < 30 ml/min).

• W przypadku podejrzenia pogorszenia czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemii, odwodnienia oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych) należy również ocenić czynność nerek.

Dodatkowe wymagania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:

• Czynność nerek należy oceniać podczas leczenia dabigatranem eteksylanem co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w określonych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się, że czynność nerek może się pogorszyć (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych).

Metodą stosowaną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcrofta-Gaulta.

Czas stosowania

Czas stosowania dabigatranu eteksylanu we wskazaniach SPAF, DVT i PE przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2: Czas stosowania SPAF i DVT/PE.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Pominięta dawka

Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Od 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką należy pominąć pominiętą dawkę. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych dawek indywidualnych.

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez zalecenia lekarza. Pacjentów należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpią u nich objawy żołądkowo- jelitowe, takie jak niestrawność.

Zmiana leczenia

Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo

Zaleca się odczekanie 12 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy.

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan

Pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy odstawić, a podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć 0- 2 godziny przed terminem podania kolejnej dawki terapii alternatywnej lub w momencie odstawienia leku w przypadku, gdy nie jest to możliwe.

w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylna heparyna niefrakcjonowana (UFH)).

Leczenie dabigatranem eteksylanem w porównaniu z antagonistami witaminy K (VKA):

Czas rozpoczęcia podawania VKA należy dostosować na podstawie CrCL w następujący sposób:

• CrCL ≥ 50 ml/min, VKA należy rozpocząć 3 dni przed odstawieniem dabigatranu eteksylanu.

• CrCL ≥ 30- < 50 ml/min, VKA należy rozpocząć 2 dni przed odstawieniem dabigatranu eteksylanu.

Ponieważ dabigatran eteksylan może wpływać na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), INR będzie lepiej odzwierciedlał działanie VKA dopiero po odstawieniu dabigatranu eteksylanu na co najmniej 2 dni. Do tego czasu wartości INR należy interpretować z ostrożnością.

VKA do dabigatranu eteksylanu:

Należy odstawić VKA. Dabigatran eteksylan można podać, gdy tylko INR wyniesie < 2,0.

Kardiowersja (SPAF)

Pacjenci mogą przyjmować dabigatran eteksylan podczas kardiowersji.

Ablacja cewnikowa migotania przedsionków (SPAF)

Ablację przezcewnikową można przeprowadzić u pacjentów leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Nie ma konieczności przerywania leczenia dabigatranem eteksylanem.

Przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) ze stentowaniem (SPAF)

Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawani PCI ze stentowaniem mogą być leczeni dabigatranem eteksylanem w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi po uzyskaniu hemostazy.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Informacje na temat modyfikacji dawki w tej populacji znajdują się w tabeli 1 powyżej.

Pacjenci z ryzykiem krwawienia

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) powinni być ściśle monitorowani klinicznie (pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości). Decyzję o dostosowaniu dawki należy podjąć według uznania lekarza, po dokonaniu oceny potencjalnych korzyści i ryzyka dla danego pacjenta (patrz tabela 1 powyżej). Badanie krzepnięcia może pomóc w identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. W przypadku stwierdzenia nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego krwawienia leczenie należy przerwać.

U osób z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem przełyku lub refluksem żołądkowo- przełykowym można rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko poważnego krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz tabela 1 powyżej i).

Zaburzenia czynności nerek

Leczenie dabigatranem eteksylanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50- ≤ 80 ml/min). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30- 50 ml/min) zalecana dawka dabigatranu eteksylanu wynosi również 300 mg w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę. Jednak u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisły nadzór kliniczny.

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z łagodnymi do umiarkowanych inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej). W takiej sytuacji dabigatran eteksylan i werapamil należy przyjmować jednocześnie.

Masa ciała

Nie jest konieczne dostosowanie dawki, ale zaleca się ścisły nadzór kliniczny u pacjentów o masie ciała < 50 kg.

Płeć

Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Dzieci i młodzież

Nie ma istotnego zastosowania dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży we wskazaniu zapobiegania udarowi i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF.

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży

W leczeniu VTE u pacjentów pediatrycznych leczenie należy rozpocząć po leczeniu pozajelitowym antykoagulantem przez co najmniej 5 dni. W zapobieganiu nawrotom VTE leczenie należy rozpocząć po wcześniejszym leczeniu.

Kapsułki dabigatranu eteksylanu należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp pomiędzy dawkami powinien być jak najbardziej zbliżony do 12 godzin.

Zalecana dawka kapsułek dabigatranu eteksylanu zależy od wieku i masy ciała pacjenta, jak przedstawiono w tabeli 3. W tabeli podano pojedyncze dawki, które należy podawać dwa razy na dobę. Dawkę należy dostosować do masy ciała i wieku pacjenta w miarę postępu leczenia.

W przypadku zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Tabela 3: Pojedyncza i całkowita dobowa dawka dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w

zależności od masy ciała w kilogramach (kg) i wieku pacjenta w latach.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Pojedyncze dawki wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg

260 mg: jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg 185 mg: jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg

Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie

Przed rozpoczęciem leczenia należy oszacować współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) za pomocą wzoru Schwartza (metodę oceny stężenia kreatyniny należy sprawdzić w lokalnym laboratorium).

Leczenie dabigatranem eteksylanem u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m ² jest przeciwwskazane.

Pacjenci z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m ² powinni być leczeni dawką zgodną z tabelą 3.

Podczas leczenia czynność nerek powinna być oceniana w pewnych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się, że czynność nerek może ulec pogorszeniu (takich jak hipowolemia, odwodnienie, niektóre leki stosowane jednocześnie itp.)

Czas stosowania

Czas trwania terapii powinien być zindywidualizowany w oparciu o ocenę ryzyka korzyści.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Od 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką należy pominąć pominiętą dawkę.

Nigdy nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych dawek indywidualnych.

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez zalecenia lekarza. Pacjentów lub ich opiekunów należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli u pacjenta wystąpią objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak niestrawność.

Zmiana leczenia

Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:

Zaleca się odczekanie 12 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy.

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan:

Należy odstawić pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu 0- na 2 godziny przed planowanym podaniem kolejnej dawki leczenia alternatywnego lub w momencie odstawienia leku w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylne podawanie niefrakcjonowanej heparyny (UFH)).

Leczenie dabigatranem eteksylanem w porównaniu z antagonistami witaminy K (VKA) Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed odstawieniem dabigatranu eteksylanu.

Ponieważ dabigatran eteksylan może wpływać na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), INR będzie lepiej odzwierciedlał działanie VKA dopiero po odstawieniu dabigatranu eteksylanu na co najmniej 2 dni. Do tego czasu wartości INR należy interpretować z ostrożnością.

Z VKA na dabigatran eteksylan

Należy odstawić VKA. Dabigatran eteksylan można podać, gdy tylko INR wyniesie < 2,0. Metoda podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, aby ułatwić ich dostarczenie do żołądka. Pacjentów należy poinstruować, aby nie otwierali kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu).

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem dla transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 8) spowoduje zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu.

Jeśli nie opisano inaczej, w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P- gp wymagany jest ścisły nadzór kliniczny (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Zmniejszenie dawki może być wymagane w połączeniu z niektórymi inhibitorami P-gp (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 8: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze zapobiegające agregacji płytek krwi

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem : produkty lecznicze przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna niefrakcjonowana (UFH), heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desirudyna), trombolityczne produkty lecznicze i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe oraz przeciwpłytkowe produkty lecznicze, takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tiklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon.

Na podstawie danych zebranych w badaniu III fazy RE-LY zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zwiększa częstość występowania poważnych krwawień zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny o około 2,5 razy, głównie w sytuacjach zmiany jednego leku przeciwzakrzepowego na inny. Ponadto jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu około dwukrotnie zwiększa częstość występowania poważnych krwawień zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.

UFH można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej migotania przedsionków.

Tabela 9: Interakcje z przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi produktami leczniczymi.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Inne interakcje

Tabela 10: Inne interakcje.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu eteksylanu i dabigatranu

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie mają wpływu w badaniach na organizm in vitro na ludzkie enzymy cytochromu P450. Dlatego nie oczekuje się powiązanych interakcji produktów leczniczych z dabigatranem.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

  w punkcie 6.1.

• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) u dorosłych pacjentów

• eGFR < 50 ml/min/1,73 m ² u pacjentów pediatrycznych

• Aktywne klinicznie istotne krwawienie

• Uszkodzenie lub stan chorobowy uznany za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia. Może to obejmować obecne lub niedawne owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych o wysokim ryzyku krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawną operację mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczną, niedawny krwotok wewnątrzczaszkowy, znane lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrzmózgowe nieprawidłowości naczyniowe.

• Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Są to: zmiana leczenia przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach koniecznych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub gdy UFH jest podawana

  podczas ablacji cewnikowej migotania przedsionków.

• Zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, która może mieć wpływ na przeżycie

• Jednoczesne leczenie następującymi silnymi inhibitorami P-gp: ketokonazolem podawanym ogólnoustrojowo, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem i skojarzeniem o ustalonej dawce glekaprewir/pibrentaswir.

• Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego

  ( patrz).

Ryzyko krwotoku

Dabigatran eteksylan należy stosować ostrożnie w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Krwawienie może wystąpić w każdym miejscu podczas leczenia. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia.

Dla dorosłych pacjentów w sytuacjach zagrożenia życia lub niekontrolowanego krwawienia, gdy wymagane jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest specyficzny środek odwracający idarucyzumab. Skuteczność i bezpieczeństwo idarucyzumabu nie zostały ustalone u pacjentów pediatrycznych. Hemodializa może usunąć dabigatran. W przypadku pacjentów dorosłych inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub świeżo mrożone osocze, koncentrat czynnika krzepnięcia (aktywowany lub nieaktywowany), rekombinowany czynnik VIIa lub koncentraty płytek krwi (patrz także).

W badaniach klinicznych dabigatran eteksylan wiązał się z wyższym odsetkiem poważnych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko zaobserwowano u osób w podeszłym wieku (≥ 75 lat) dla schematu dawkowania 150 mg dwa razy na dobę. Dalsze czynniki ryzyka (patrz także tabela 4) obejmują jednoczesne stosowanie inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), a także obecność zapalenia przełyku, zapalenia żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego.

Czynniki ryzyka

Tabela 4 podsumowuje czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Dabigatran eteksylan był oceniany w badaniach klinicznych ogółem u około 64 000 pacjentów; z tego około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem. W sumie działania niepożądane wystąpiły u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w celu zapobiegania udarowi i zatorowości systemowej (leczenie długoterminowe przez okres do 3 lat), u 14% pacjentów leczonych z powodu DVT/PE i u 15% pacjentów leczonych w celu zapobiegania DVT/PE.

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były krwawienia występujące u około 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych długoterminowo w celu zapobiegania udarowi i zatorowości systemowej oraz u 14,4% dorosłych pacjentów leczonych z powodu DVT/PE. Ponadto krwawienie wystąpiło u 19,4% pacjentów w badaniu RE-MEDY dotyczącym zapobiegania DVT/PE (dorośli pacjenci) i u 10,5% pacjentów w badaniu RE-SONATE dotyczącym zapobiegania DVT/PE (dorośli pacjenci).

Ponieważ populacje pacjentów leczonych w trzech wskazaniach nie są porównywalne, a zdarzenia krwawienia są rozłożone na kilka klas układów i narządów (SOC), skrócony opis poważnych i jakichkolwiek krwawień został podzielony według wskazań i przedstawiony w tabelach 12- 15 poniżej.

Mimo niskiej częstości występowania w badaniach klinicznych, może wystąpić duże lub silne krwawienie, które niezależnie od lokalizacji może prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet zgonu.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Tabela 11 przedstawia działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach i danych po wprowadzeniu do obrotu we wskazaniu zapobieganie udarowi zakrzepowo-zatorowemu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, leczenie DVT/PE i zapobieganie DVT/PE. Są one uszeregowane pod nagłówkami klasy układu narządów (SOC) i częstości zgodnie z następującą konwencją. bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 11: Działania niepożądane.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny sposób działania, stosowanie dabigatranu eteksylanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe i podmiotowe oraz ich nasilenie (w tym skutek śmiertelny) będą się różnić w zależności od umiejscowienia i stopnia lub rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości. W badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) obserwowano częściej podczas długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem VKA. W związku z tym, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mają wartość w wykrywaniu krwawień utajonych.

Ryzyko krwawień może być zwiększone w niektórych grupach pacjentów, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i/lub jednocześnie leczonych lekami wpływającymi na hemostazę lub silnymi inhibitorami P-gp (patrz Ryzyko krwotoczne). Powikłania krwotoczne mogą objawiać się osłabieniem, bladością, zawrotami głowy, bólem głowy lub niewyjaśnionym obrzękiem, dusznością i niewyjaśnionym wstrząsem.

W przypadku dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwotoczne, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i ostra niewydolność nerek spowodowana hipoperfuzją oraz nefropatia związana ze stosowaniem leków przeciwzakrzepowych u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. W związku z tym podczas oceny stanu pacjenta leczonego przeciwzakrzepowo należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia krwotoku. W przypadku niekontrolowanego krwawienia u dorosłych pacjentów dostępny jest specyficzny środek odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab.

Zapobieganie udarowi i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (SPAF)

Tabela 12 przedstawia zdarzenia krwotoczne w podziale na poważne i jakiekolwiek krwawienia w kluczowym badaniu dotyczącym zapobiegania udarom zakrzepowo-zatorowym i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków.

Tabela 12: Zdarzenia związane z krwawieniem w badaniu dotyczącym zapobiegania udarom

zakrzepowo-zatorowym i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

U pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę występowało istotnie niższe ryzyko zagrażających życiu krwawień i krwawień wewnątrzczaszkowych w porównaniu z warfaryną [p < 0,05]. Obie dawki dabigatranu eteksylanu miały również statystycznie istotny niższy całkowity wskaźnik krwawień.

Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę mieli znacząco niższe ryzyko poważnych krwawień w porównaniu z warfaryną (współczynnik ryzyka 0,81 [p=0,0027]). U pacjentów randomizowanych do dawki 150 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę ryzyko poważnych krwawień z przewodu pokarmowego było istotnie wyższe w porównaniu z warfaryną (współczynnik ryzyka 1,48 [p=0,0005]). Efekt ten obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Korzyści kliniczne wynikające ze stosowania dabigatranu w odniesieniu do zapobiegania udarom i zatorowości systemowej oraz zmniejszonego ryzyka ICH w porównaniu z warfaryną utrzymują się w poszczególnych podgrupach, np. z zaburzeniami czynności nerek, wiekiem, jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, takich jak leki przeciwpłytkowe lub inhibitory P-gp. Podczas gdy niektóre podgrupy pacjentów są narażone na zwiększone ryzyko poważnych krwawień podczas leczenia lekiem przeciwzakrzepowym, nadmierne ryzyko krwawienia w przypadku dabigatranu jest spowodowane krwawieniem z przewodu pokarmowego, zwykle obserwowanym w ciągu pierwszych 3- 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia dabigatranem eteksylanem.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie nawrotom zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej u dorosłych (DVT/PE)

Tabela 13 przedstawia zdarzenia związane z krwawieniem w zbiorczych badaniach RE-COVER i RE- COVER II dotyczących leczenia DVT i PE. W badaniach zbiorczych pierwszorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa dotyczące poważnych krwawień, poważnych lub klinicznie istotnych krwawień oraz wszelkich krwawień były istotnie niższe niż w przypadku warfaryny przy nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5%.

Tabela 13: Zdarzenia związane z krwawieniem w badaniach RE-COVER i RE-COVER II

testujących leczenie DVT i PE.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Zdarzenia związane z krwawieniem w przypadku obu metod leczenia są liczone od pierwszego przyjęcia dabigatranu eteksylanu lub warfaryny po przerwaniu leczenia pozajelitowego (okres leczenia wyłącznie doustnego). Obejmuje to wszystkie krwawienia, które wystąpiły podczas leczenia dabigatranem eteksylanem. Uwzględniono wszystkie zdarzenia krwotoczne, które wystąpiły podczas leczenia warfaryną, z wyjątkiem tych, które wystąpiły w okresie nakładania się terapii warfaryną i terapii pozajelitowej.

Tabela 14 przedstawia zdarzenia krwotoczne w kluczowym badaniu RE-MEDY testującym zapobieganie DVT i PE. Niektóre przypadki krwawienia (MBE/CRBE; jakiekolwiek krwawienie) były znacząco niższe na nominalnym poziomie alfa 5% u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan w porównaniu z pacjentami otrzymującymi warfarynę.

Tabela 14: Zdarzenia krwawienia w badaniu RE-MEDY badającym zapobieganie DVT i PE.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*HR nie do oszacowania, ponieważ nie wystąpiło żadne zdarzenie w żadnej z kohort/zabiegów

Tabela 15 przedstawia zdarzenia związane z krwawieniem w kluczowym badaniu RE-SONATE badającym zapobieganie DVT i PE. Częstość występowania kombinacji MBE/CRBE oraz częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia była istotnie niższa na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5% u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dabigatran eteksylan.

Tabela 15: Zdarzenia związane z krwawieniem w badaniu RE-SONATE dotyczącym

zapobiegania DVT i PE.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*HR nie do oszacowania, ponieważ nie wystąpiło żadne zdarzenie w żadnej z metod leczenia Agranulocytoza i neutropenia

Agranulocytoza i neutropenia były zgłaszane bardzo rzadko podczas stosowania dabigatranu eteksylanu po jego zatwierdzeniu. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu w populacji o niepewnej liczebności, nie jest możliwe wiarygodne określenie ich częstości. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy i 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo dabigatranu eteksylanu w leczeniu VTE i zapobieganiu nawrotom VTE u pacjentów pediatrycznych badano w dwóch badaniach III fazy (DIVERSITY i 1160.108). Łącznie 328 pacjentów pediatrycznych było leczonych dabigatranem eteksylanem. Pacjenci otrzymywali dawki dabigatranu eteksylanu dostosowane do wieku i masy ciała.

Ogólnie rzecz biorąc, oczekuje się, że profil bezpieczeństwa u dzieci będzie taki sam jak u dorosłych. Ogółem działania niepożądane wystąpiły u 26% pacjentów pediatrycznych leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu VTE i w celu zapobiegania nawrotom VTE.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Tabela 16 przedstawia działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach dotyczących leczenia ŻChZZ i ŻChZZ.

zapobieganie nawrotom ŻChZZ u pacjentów pediatrycznych. Zostały one uszeregowane według pozycji System Organ Klasa (SOC) i częstotliwość przy użyciu następującej konwencji: bardzo powszechne (≥ 1/10), powszechne (≥ 1/100 do < 1/10), rzadkie (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadkie (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadkie (< 1/10 000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 16: Działania niepożądane.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Reakcje w postaci krwawień

W dwóch badaniach III fazy dotyczących wskazań do leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży u 7 pacjentów (2,1%) wystąpiło duże krwawienie, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotne inne niż duże krwawienie, a u 75 pacjentów (22,9%) małe krwawienie. Częstość występowania krwawień była ogólnie wyższa w najstarszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3%; od 2 do < 12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia dabigatranem eteksylanem.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylanu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane.

Dabigatranu eteksylanu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta podczas karmienia piersią. Podczas leczenia dabigatranem eteksylanem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących ludzi.

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby implantacji i zwiększenia utraty przedimplantacyjnej w dawce 70 mg/kg (co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami). Nie zaobserwowano żadnego innego wpływu na płodność kobiet. Nie zaobserwowano wpływu na płodność mężczyzn. Przy dawkach, które były toksyczne dla matek (co odpowiada 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi narażenia w osoczu w porównaniu z pacjentami), u szczurów i królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i żywotności zarodka i płodu wraz ze wzrostem zmian płodowych. W badaniu przed i po urodzeniu zaobserwowano wzrost śmiertelności płodów przy dawkach toksycznych dla matek (dawka odpowiadająca poziomowi narażenia w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów).

Dawki dabigatranu eteksylanu większe niż zalecane narażają pacjenta na zwiększone ryzyko krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania, testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia. Skalibrowany ilościowy test dTT lub powtarzane pomiary dTT pozwalają przewidzieć czas, w którym zostaną osiągnięte określone poziomy dabigatranu, również w przypadku rozpoczęcia dodatkowych działań, np. dializy.

Nadmierna działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem.

Ponieważ dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, należy utrzymywać odpowiednią diurezę. Ponieważ stopień wiązania z białkami jest niski, dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dizalizy; istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne wykazujące przydatność tego podejścia w badaniach klinicznych.

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające, takie jak chirurgiczna hemostaza i przetoczenie objętości krwi, według decyzji lekarza przepisującego lek.

Dla dorosłych pacjentów w sytuacjach, gdy wymagane jest szybkie odwrócenie przeciwzakrzepowego działania dabigatranu, dostępny jest swoisty środek odwracający (idarucyzumab) antagonizujący farmakodynamiczne działanie dabigatranu. Skuteczność i bezpieczeństwo idarucyzumabu nie zostały ustalone u dzieci i młodzieży.

Można wziąć pod uwagę koncentraty czynników krzepnięcia (aktywowane lub nieaktywowane) lub rekombinowany czynnik VIIa. Istnieją pewne dowody eksperymentalne potwierdzające rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu przeciwzakrzepowego działania dabigatranu, ale dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, a także na temat możliwego ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są bardzo ograniczone. Testy krzepnięcia mogą stać się niewiarygodne po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia. Należy zachować ostrożność podczas interpretacji tych testów. Należy również rozważyć podanie koncentratów płytek krwi w przypadku trombocytopenii lub stosowania długo działających leków przeciwpłytkowych. Wszelkie leczenie objawowe powinno być prowadzone zgodnie z oceną lekarza.

W zależności od lokalnej dostępności, w przypadku poważnych krwawień należy rozważyć konsultację z ekspertem ds. krzepnięcia.

Kapsułka twarda

Rozmiar 0 (około 22 mm ), jasnoniebieskie nieprzezroczyste wieczko i biały nieprzezroczysty korpus, twarda kapsułka wypełniona białawymi do żółtawych granulkami.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory trombiny, kod ATC:

B01AE07.

Mechanizm działania

Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem, który nie wykazuje działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan jest szybko wchłaniany i przekształcany do dabigatranu w wyniku hydrolizy katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i wątrobie. Dabigatran jest silnym, kompetycyjnym, odwracalnym bezpośrednim inhibitorem trombiny i jest główną substancją czynną znajdującą się w osoczu.

Ponieważ trombina (proteaza serynowa) umożliwia przekształcenie fibrynogenu w fibrynę podczas kaskady krzepnięcia, jej zahamowanie zapobiega powstawaniu zakrzepów. Dabigatran hamuje wolny trombiny, trombiny związanej z fibryną i agregacji płytek krwi indukowanej trombiną.

Działanie farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym w różnych zwierzęcych modelach zakrzepicy.

Istnieje związek między stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych II fazy. Dabigatran wydłuża czas trombinowy (TT), ECT i aPTT.

Skalibrowany ilościowe badanie trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) zapewnia oszacowanie stężenia dabigatranu w osoczu, które można porównać z oczekiwanym stężeniem dabigatranu w osoczu. Gdy skalibrowany test dTT daje wynik stężenia dabigatranu w osoczu na poziomie lub poniżej granicy oznaczalności, należy rozważyć wykonanie dodatkowego testu krzepnięcia, takiego jak TT, ECT lub aPTT.

ECT może zapewnić bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Badanie aPTT jest powszechnie dostępne i zapewnia przybliżone wskazanie intensywności działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie aPTT ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do precyzyjnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, zwłaszcza przy wysokich stężeniach dabigatranu w osoczu. Chociaż wysokie wartości aPTT należy interpretować z ostrożnością, wysoka wartość aPTT wskazuje, że u pacjenta występuje antykoagulacja.

Ogólnie można założyć, że te badania działania przeciwzakrzepowego mogą odzwierciedlać stężenie dabigatranu i mogą dostarczać wskazówek do oceny ryzyka krwawienia, tj. przekroczenie 90. percentyla minimalnych stężeń dabigatranu lub badanie krzepnięcia, takiego jak aPTT mierzony na poziomie minimalnym (wartości graniczne aPTT patrz, tabela 5), jest uważane za związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Zapobieganie udarowi i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka (SPAF)

Średnie geometryczne stężenie szczytowe dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym, mierzone około 2 godziny po podaniu 150 mg dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę, wynosiło 175 ng/ml, z zakresem 117- 275 ng/ml (zakres 25-75 percentyla). Średnie geometryczne najniższego stężenia dabigatranu, mierzone w punkcie minimalnym rano, pod koniec przerwy w dawkowaniu (tj. 12 godzin po wieczornej dawce 150 mg dabigatranu), wynosiło średnio 91,0 ng/ml, z zakresem 61,0- 143 ng/ml (25.- 75. percentyl).

Dla pacjentów z NVAF leczonych w celu zapobiegania udarowi i zatorowości systemowej dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg dwa razy na dobę,

• 90. percentyl stężeń dabigatranu w osoczu mierzonych w punkcie końcowym (10- 16 godzin po

  poprzedniej dawce) wynosił około 200 ng/ml,

• ECT w punkcie szczytowym (10- 16 godzin po poprzedniej dawce), podwyższona około 3-krotnie górna granica normy odnosi się do obserwowanego 90. percentyla wydłużenia ECT wynoszącego 103 sekundy,

• Współczynnik aPTT większy niż 2-krotność górnej granicy normy (wydłużenie aPTT o około

  80 sekund), w punkcie szczytowym (10- 16 godzin po poprzedniej dawce) odzwierciedla 90. percentyl obserwacji.

Leczenie DVT i PE oraz zapobieganie nawrotom DVT i PE u dorosłych (DVT/PE)

U pacjentów leczonych z powodu ZŻG i ZTP dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg dwa razy na dobę, średnie geometryczne stężenie minimalne dabigatranu, mierzone w ciągu 10-16 godzin po podaniu dawki, pod koniec przerwy w dawkowaniu (tj. 12 godzin po wieczornej dawce 150 mg dabigatranu), wynosiło 59,7 ng/ml, z zakresem 38,6- 94,5 ng/ml (25 ^th - 75 ^th percentyl). W leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg dwa razy na dobę,

• 90. percentyl stężeń dabigatranu w osoczu mierzonych w punkcie końcowym (10- 16 godzin po

  poprzedniej dawce) wynosił około 146 ng/ml,

• ECT w punkcie szczytowym (10- 16 godzin po poprzedniej dawce), podwyższony około 2,3- krotnie w porównaniu z wartością wyjściową, odnosi się do obserwowanego 90 ^th percentyla wydłużenia ECT o 74 sekundy,

• 90. percentyl aPTT przy wartości minimalnej (10- 16 godzin po poprzedniej dawce) wynosił 62 sekundy, co oznaczałoby 1,8-krotny wzrost w porównaniu z wartością wyjściową.

Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów leczonych w celu zapobiegania nawrotom DVT i PE za pomocą dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pochodzenie etniczne

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic etnicznych między pacjentami rasy białej, rasy czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.

Zapobieganie udarowi i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka

Dowody kliniczne potwierdzające skuteczność dabigatranu eteksylanu pochodzą z badania RE-LY (Randomised Evaluation of Long -term anticoagulant therapy), wieloośrodkowego, międzynarodowego, randomizowanego badania w grupach równoległych dwóch zaślepionych dawek dabigatranu eteksylanu (110 mg i 150 mg dwa razy na dobę) w porównaniu z warfaryną podawaną metodą otwartej próby u pacjentów z migotaniem przedsionków z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem udaru i zatorowości systemowej. Głównym celem tego badania było ustalenie, czy dabigatran eteksylan nie był gorszy od warfaryny w zmniejszaniu występowania złożonego punktu końcowego, jakim był udar mózgu i zatorowość systemowa. Analizowano również statystyczną wyższość.

W badaniu RE-LY randomizacji poddano łącznie 18 113 pacjentów w średnim wieku 71,5 roku i ze średnim wynikiem w skali _CHADS2 wynoszącym 2,1. Populacja pacjentów składała się w 64% z mężczyzn, w 70% z rasy kaukaskiej i w 16% z rasy azjatyckiej. W przypadku pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej warfarynę średni odsetek czasu w zakresie terapeutycznym (TTR) (INR 2- 3) wynosił 64,4% (mediana TTR 67%).

Badanie RE-LY wykazało, że dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę nie ustępuje warfarynie w zapobieganiu udarowi i zatorowości systemowej u osób z migotaniem przedsionków, przy zmniejszonym ryzyku ICH, całkowitego krwawienia i poważnego krwawienia. Dawka 150 mg dwa razy na dobę znacząco zmniejsza ryzyko udaru niedokrwiennego i krwotocznego, zgonu z przyczyn naczyniowych, ICH i całkowitego krwawienia w porównaniu z warfaryną. Wskaźniki poważnych krwawień przy tej dawce były porównywalne z warfaryną. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego była nieznacznie zwiększona w przypadku stosowania dabigatranu eteksylanu w dawce 110 mg dwa razy na dobę i 150 mg dwa razy na dobę w porównaniu z warfaryną (współczynnik ryzyka 1,29; p=0,0929 i współczynnik ryzyka 1,27; p=0,1240, odpowiednio). Wraz z poprawą monitorowania INR obserwowane korzyści ze stosowania dabigatranu eteksylanu w porównaniu z warfaryną maleją.

Tabele 17- 19 przedstawiają szczegóły kluczowych wyników w całej populacji:

Tabela 17: Analiza pierwszego wystąpienia udaru lub zatorowości systemowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) w okresie badania w RE-LY.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

% odnosi się do rocznego wskaźnika zdarzeń

Tabela 18: Analiza pierwszego wystąpienia udaru niedokrwiennego lub krwotocznego w okresie badania w RE-LY.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

% odnosi się do rocznego wskaźnika zdarzeń

Tabela 19: Analiza wszystkich przyczyn i przeżycia sercowo-naczyniowego w okresie badania w RE- LY.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

% odnosi się do rocznego wskaźnika zdarzeń

W tabelach 20- 21 przedstawiono wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności i bezpieczeństwa w odpowiednich subpopulacjach: W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, udaru i zatorowości systemowej, nie zidentyfikowano podgrup (tj. wiek, masa ciała, płeć, czynność nerek, pochodzenie etniczne itp.) z innym współczynnikiem ryzyka w porównaniu z warfaryną.

Tabela 20: Współczynnik ryzyka i 95% CI dla udaru/zatorowości systemowej według podgrup.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego bezpieczeństwa w postaci poważnego krwawienia wystąpiła interakcja między efektem leczenia a wiekiem. Względne ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem dabigatranu w porównaniu z warfaryną wzrastało wraz z wiekiem. Ryzyko względne było najwyższe u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych ASA lub klopidogrelu w przybliżeniu podwaja wskaźniki MBE zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny. Nie stwierdzono istotnej interakcji efektów leczenia z podgrupami czynności nerek i wynikiem w skali _CHADS2.

Tabela 21: Współczynnik ryzyka i 95% CI dla poważnych krwawień w podgrupach.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

RELY-ABLE (długoterminowe, wieloośrodkowe przedłużenie leczenia dabigatranem u pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy ukończyli badanie RE-LY)

Badanie rozszerzające RE-LY (RELY-ABLE) dostarczyło dodatkowych informacji na temat bezpieczeństwa kohorty pacjentów, którzy kontynuowali podawanie dabigatranu eteksylanu w takiej samej dawce, jak w badaniu RE-LY. Pacjenci kwalifikowali się do badania RELY-ABLE, jeśli nie odstawili na stałe badanego leku w czasie ostatniej wizyty w badaniu RE-LY. Włączeni pacjenci nadal otrzymywali tę samą dawkę dabigatranu eteksylanu z podwójnie ślepą próbą, losowo przydzieloną w badaniu RE-LY, przez okres do 43 miesięcy obserwacji po badaniu RE-LY (całkowita średnia obserwacja RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 roku). Do badania włączono 5 897 pacjentów, co stanowiło 49% pacjentów pierwotnie losowo przydzielonych do otrzymywania dabigatranu eteksylanu w badaniu RE-LY i 86% pacjentów kwalifikujących się do badania RELY-ABLE.

Podczas dodatkowych 2,5 roku leczenia w ramach badania RELY-ABLE, z maksymalną ekspozycją wynoszącą ponad 6 lat (całkowita ekspozycja w badaniu RELY + RELY-ABLE), długoterminowy profil bezpieczeństwa dabigatranu eteksylanu został potwierdzony dla obu badanych dawek 110 mg na dobę i 150 mg na dobę. Nie zaobserwowano żadnych nowych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa.

Wskaźniki zdarzeń wynikowych, w tym poważnych krwawień i innych krwawień, były zgodne z tymi obserwowanymi w badaniu RE-LY.

Dane z badań nieinterwencyjnych

Nieinterwencyjne badanie (GLORIA-AF) prospektywnie gromadziło (w drugiej fazie) dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u nowo zdiagnozowanych pacjentów z NVAF przyjmujących dabigatran eteksylan w warunkach rzeczywistych. Do badania włączono 4 859 pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan (55% leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę, 43% leczonych dawką 110 mg dwa razy na dobę, 2% leczonych dawką 75 mg dwa razy na dobę). Pacjentów obserwowano przez 2 lata. Średnie wyniki w skali _CHADS2 i HAS-BLED wynosiły odpowiednio 1,9 i 1,2. Średni czas obserwacji w trakcie terapii wynosił 18,3 miesiąca. Poważne krwawienie wystąpiło u 0,97 na 100 pacjento-lat. Krwawienie zagrażające życiu w 0,46 na 100 pacjento-lat, krwotok wewnątrzczaszkowy w 0,17 na 100 pacjento-lat i krwawienie z przewodu pokarmowego w 0,60 na 100 pacjento-lat. Udar wystąpił u 0,65 na 100 pacjento-lat.

Ponadto w badaniu nieinterwencyjnym [Graham DJ i wsp, Circulation. 2015;131:157-164] u ponad 134 000 pacjentów w podeszłym wieku z NVAF w Stanach Zjednoczonych (obejmującym ponad 37 500 pacjentolat obserwacji) dabigatran eteksylan (84% pacjentów leczonych dawką 150 mg na dobę, 16% pacjentów leczonych dawką 75 mg na dobę) wiązał się ze zmniejszonym ryzykiem udaru niedokrwiennego (współczynnik ryzyka 0.80, 95-procentowy przedział ufności [CI] 0,67- 0,96), krwotoku śródczaszkowego (współczynnik ryzyka 0,34, CI 0,26- 0,46) i śmiertelności (współczynnik ryzyka 0,86, CI 0,77- 0,96) oraz zwiększonym ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego (współczynnik ryzyka 1,28, CI 1,14- 1,44) w porównaniu z warfaryną. Nie stwierdzono różnicy w przypadku poważnych krwawień (współczynnik ryzyka 0,97, CI 0,88- 1,07).

Te obserwacje w warunkach rzeczywistych są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa i skuteczności dabigatranu eteksylanu w badaniu RE-LY w tym wskazaniu.

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków

Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie eksploracyjne z zaślepioną, centralnie ocenianą oceną punktu końcowego (RE-CIRCUIT) przeprowadzono u 704 pacjentów, którzy byli poddawani stabilnemu leczeniu przeciwzakrzepowemu. W badaniu porównano nieprzerwane stosowanie dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę z nieprzerwanym stosowaniem warfaryny z korektą INR podczas ablacji cewnikowej napadowego lub przetrwałego migotania przedsionków. Spośród 704 włączonych do badania pacjentów, 317 poddano ablacji migotania przedsionków przy nieprzerwanym stosowaniu dabigatranu, a 318 poddano ablacji migotania przedsionków przy nieprzerwanym stosowaniu warfaryny. Wszyscy pacjenci przeszli przezprzełykowe badanie echokardiograficzne (TEE) przed ablacją cewnikową. Pierwszorzędowy wynik (poważne krwawienie zgodnie z kryteriami ISTH) wystąpił u 5 (1,6%) pacjentów w grupie dabigatranu eteksylanu i 22 (6,9%) pacjentów w grupie warfaryny (różnica ryzyka -5,3%; 95% CI -8,4, -2,2; P=0,0009). W grupie otrzymującej dabigatran eteksylan nie wystąpił udar mózgu/zatorowość systemowa/TIA (zdarzenie złożone), a w grupie otrzymującej warfarynę wystąpiło jedno zdarzenie (TIA) od czasu ablacji do 8 tygodni po ablacji. To badanie eksploracyjne wykazało, że dabigatran eteksylan wiązał się ze znacznym zmniejszeniem częstości MBE w porównaniu z warfaryną skorygowaną o INR w przypadku ablacji.

Pacjenci poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) ze stentowaniem

Prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z zaślepionym punktem końcowym (PROBE) (faza IIIb) oceniające podwójną terapię dabigatranem eteksylanem (110 mg lub 150 mg dwa razy na dobę) plus klopidogrel lub tikagrelor (antagonista P2Y12) vs. potrójna terapia warfaryną (dostosowaną do INR 2 0 3 0) plus klopidogrel lub tikagrelor i ASA. Potrójna terapia warfaryną (dostosowana do INR 2,0- 3,0) plus klopidogrel lub tikagrelor i ASA została przeprowadzona u 2 725 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, którzy przeszli PCI ze stentowaniem (RE-DUAL PCI). Pacjentów randomizowano do podwójnej terapii dabigatranem eteksylanem w dawce 110 mg dwa razy na dobę, podwójnej terapii dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg dwa razy na dobę lub potrójnej terapii warfaryną. Pacjenci w podeszłym wieku spoza Stanów Zjednoczonych (w wieku ≥ 80 lat we wszystkich krajach, w wieku ≥ 70 lat w Japonii) zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej podwójną terapię dabigatranem eteksylanem w dawce 110 mg lub do grupy otrzymującej potrójną terapię warfaryną. Pierwszorzędowym punktem końcowym był połączony punkt końcowy poważnych krwawień w oparciu o definicję ISTH lub klinicznie istotne zdarzenie inne niż poważne krwawienie.

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła 15,4% (151 pacjentów) w grupie otrzymującej podwójną terapię dabigatranem eteksylanem w dawce 110 mg w porównaniu z 26,9% (264 pacjentów) w grupie otrzymującej potrójną terapię warfaryną (HR 0,52; 95% CI 0,42, 0,63; P < 0,0001 dla non-inferiority i P < 0,0001 dla superiority) i 20,2% (154 pacjentów) w grupie otrzymującej podwójną terapię dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg w porównaniu z 25,7% (196 pacjentów) w odpowiedniej grupie otrzymującej potrójną terapię warfaryną (HR 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; P < 0,0001 dla równoważności i P = 0,002 dla równoważności). W ramach analizy opisowej, wskaźnik TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) dotyczący poważnych krwawień był niższy w obu grupach podwójnej terapii dabigatranem eteksylanem niż w grupie potrójnej terapii warfaryną: 14 zdarzeń (1,4%) w grupie podwójnej terapii dabigatranem eteksylanem 110 mg w porównaniu z 37 zdarzeniami (3,8%) w grupie potrójnej terapii warfaryną (HR 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; P=0,002) i 16 zdarzeń (2,1%) w grupie podwójnej terapii dabigatranem eteksylanem.1%) w grupie podwójnej terapii dabigatranem eteksylanem 150 mg w porównaniu z 30 zdarzeniami (3,9%) w odpowiedniej grupie potrójnej terapii warfaryną (HR 0,51; 95% CI 0,28, 0,93; P=0,03). W obu grupach otrzymujących podwójną terapię dabigatranem eteksylanem częstość występowania krwotoków wewnątrzczaszkowych była niższa niż w odpowiedniej grupie otrzymującej potrójną terapię warfaryną: 3 zdarzenia (0,3%) w grupie podwójnej terapii dabigatranem eteksylanem w dawce 110 mg w porównaniu z 10 zdarzeniami (1,0%) w grupie potrójnej terapii warfaryną (HR 0,30; 95% CI 0,08, 1,07; P=0,06) i 1 zdarzenie (0,1%) w grupie podwójnej terapii dabigatranem w dawce 150 mg.1%) w grupie podwójnej terapii dabigatranem eteksylanem 150 mg w porównaniu z 8 zdarzeniami (1,0%) w odpowiedniej grupie potrójnej terapii warfaryną (HR 0,12; 95% CI 0,02, 0,98; P=0,047). Częstość występowania złożonego punktu końcowego skuteczności w postaci zgonu, zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub zatorowość systemowa) lub nieplanowanej rewaskularyzacji w dwóch połączonych grupach podwójnej terapii dabigatranem eteksylanem była nie gorsza niż w grupie potrójnej terapii warfaryną (odpowiednio 13.7% vs. 13,4% odpowiednio; HR 1,04; 95% CI: 0,84, 1,29; P=0,0047 dla non-inferiority).Nie było różnic statystycznych w poszczególnych składowych punktów końcowych skuteczności pomiędzy grupami stosującymi podwójną terapię dabigatranem eteksylanem i potrójną terapię warfaryną.

Badanie to wykazało, że podwójna terapia dabigatranem eteksylanem i antagonistą P2Y12 istotnie zmniejszyła ryzyko krwawienia w porównaniu z potrójną terapią warfaryną, przy czym nie była gorsza pod względem złożonego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego u pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy przeszli PCI ze stentowaniem.

Leczenie DVT i PE u dorosłych (leczenie DVT/PE)

Skuteczność i bezpieczeństwo badano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie ślepych, równoległych badaniach RE-COVER i RE-COVER II. W badaniach tych porównywano dabigatran eteksylan (150 mg dwa razy na dobę) z warfaryną (docelowy INR 2,0- 3,0) u pacjentów z ostrą DVT i/lub PE. Głównym celem tych badań było ustalenie, czy dabigatran eteksylan był nie gorszy od warfaryny w zmniejszaniu występowania pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był zespół nawracającej objawowej DVT i/lub PE oraz związanych z nimi zgonów w ciągu 6- miesięcznego okresu leczenia.

W połączonych badaniach RE-COVER i RE-COVER II randomizacji poddano łącznie 5 153 pacjentów, a 5 107 było leczonych.

Czas trwania leczenia stałą dawką dabigatranu wynosił 174,0 dni bez monitorowania krzepnięcia. W przypadku pacjentów randomizowanych do warfaryny mediana czasu w zakresie terapeutycznym (INR 2,0 do 3,0) wyniosła 60,6%.

Badania wykazały, że leczenie dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg dwa razy na dobę nie było gorsze.

w porównaniu z leczeniem warfaryną (margines non-inferiority dla RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 dla różnicy ryzyka i 2,75 dla współczynnika ryzyka).

Tabela 22: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (VTE jest złożeniem DVT i/lub PE) do końca okresu po zakończeniu leczenia w badaniach zbiorczych RE- COVER i RE-COVER II.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Zapobieganie nawracającej ZŻG i ZTP u dorosłych (profilaktyka ZŻG/ZTP)

Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone w grupach równoległych badania z podwójnie ślepą próbą z udziałem pacjentów uprzednio leczonych przeciwzakrzepowo. Do badania RE-MEDY, kontrolowanego warfaryną, włączono pacjentów już leczonych przez okres od 3 do 12 miesięcy z koniecznością dalszego leczenia przeciwzakrzepowego, a do badania RE-SONATE, kontrolowanego placebo, włączono pacjentów już leczonych przez okres od 6 do 18 miesięcy inhibitorami witaminy K. Celem badania RE-MEDY było porównanie bezpieczeństwa i skuteczności doustnego dabigatranu eteksylanu (150 mg dwa razy na dobę) z warfaryną (docelowy INR 2,0- 3,0) w długoterminowym leczeniu i zapobieganiu nawracającej, objawowej DVT i/lub PE. Łącznie 2 866 pacjentów poddano randomizacji, a 2 856 pacjentów było leczonych. Czas trwania leczenia dabigatranem eteksylanem wynosił od 6 do 36 miesięcy (mediana 534,0 dni). W przypadku pacjentów randomizowanych do leczenia warfaryną mediana czasu w zakresie terapeutycznym (INR 2,0- 3,0) wyniosła 64,9%.

Badanie RE-MEDY wykazało, że leczenie dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg dwa razy na dobę nie było gorsze od leczenia warfaryną (margines równoważności: 2,85 dla współczynnika ryzyka i 2,8 dla różnicy ryzyka).

Tabela 23: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (VTE jest złożeniem DVT i/lub PE) do końca okresu po leczeniu w badaniu RE-MEDY.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Celem badania RE-SONATE była ocena wyższości dabigatranu eteksylanu w porównaniu z placebo w zapobieganiu nawrotom objawowej ZŻG i/lub ZTP u pacjentów, którzy ukończyli już trwające od 6 do 18 miesięcy leczenie VKA. Planowana terapia obejmowała 6-miesięczne podawanie dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę bez konieczności monitorowania.

Badanie RE-SONATE wykazało wyższość dabigatranu eteksylanu nad placebo w zapobieganiu nawracającym objawowym epizodom DVT/PE, w tym niewyjaśnionym zgonom, z redukcją ryzyka z 5,6% do 0,4% (względne zmniejszenie ryzyka o 92% na podstawie współczynnika ryzyka) w okresie leczenia (p < 0,0001). Wszystkie drugorzędowe i wrażliwe analizy pierwszorzędowego punktu końcowego i wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazały wyższość dabigatranu eteksylanu nad placebo.

Badanie obejmowało obserwację przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia. Po odstawieniu badanego leku efekt utrzymywał się do końca obserwacji, co wskazuje, że początkowy efekt leczenia dabigatranem eteksylanem był trwały. Nie zaobserwowano efektu odbicia. Pod koniec obserwacji częstość występowania VTE u pacjentów leczonych dabigatranem eteksylanem wynosiła 6,9% w porównaniu z 10,7% w grupie placebo (współczynnik ryzyka 0,61 (95% CI 0,42, 0,88), p=0,0082).

Tabela 24: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (VTE jest złożeniem DVT i/lub PE) do końca okresu po zakończeniu leczenia w badaniu

Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan jest szybko i całkowicie przekształcany do dabigatranu, który jest aktywną postacią leku w osoczu. Rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu przez hydrolizę katalizowaną esterazą do aktywnej zasady dabigatranu jest dominującą reakcją metaboliczną. Bezwzględna biodostępność dabigatranu po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu wynosiła około 6,5%. Po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu zdrowym ochotnikom, profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia w osoczu z C _max osiąganym w ciągu 0,5 i 2,0 godzin po podaniu.

Wchłanianie

Badanie oceniające pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1- 3 godzin od zabiegu chirurgicznego, wykazało stosunkowo powolne wchłanianie w porównaniu z wchłanianiem u zdrowych ochotników, wykazując płynny profil stężenia w osoczu w czasie bez wysokich szczytowych stężeń w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu są osiągane po 6 godzinach od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na czynniki przyczyniające się, takie jak znieczulenie, niedowład przewodu pokarmowego i efekty zabiegu chirurgicznego niezależne od postaci doustnego preparatu leczniczego. W kolejnym badaniu wykazano, że powolne i opóźnione wchłanianie występuje zwykle tylko w dniu operacji. W kolejnych dniach wchłanianie dabigatranu jest szybkie, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2 godziny po podaniu produktu leczniczego.

Pokarm nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, ale wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.

C _max i AUC były proporcjonalne do dawki.

Biodostępność po podaniu doustnym może być zwiększona o 75% po podaniu pojedynczej dawki i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu z referencyjnym preparatem w postaci kapsułek, gdy peletki są przyjmowane bez otoczki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). W związku z tym podczas stosowania klinicznego należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu.

Dystrybucja

Zaobserwowano niskie małe (34- 35%) niezależne od stężenia wiązanie dabigatranu z białkami ludzkiego osocza. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca 60- 70 L przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję dabigatranu w tkankach.

Metabolizm

Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano po podaniu pojedynczej dożylnej dawki radioznakowanego dabigatranu u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym radioaktywność pochodząca z dabigatranu była eliminowana głównie z moczem (85%). Wydalanie z kałem stanowiło 6% podanej dawki. Stopień odzysku całkowitej radioaktywności wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.

Dabigatran podlega koniugacji, tworząc farmakologicznie aktywne acyloglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitej ilości dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne tylko przy użyciu bardzo czułych metod analitycznych. Dabigatran jest eliminowany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min odpowiadającą współczynnikowi filtracji kłębuszkowej.

Eliminacja

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku stężenie dabigatranu w osoczu wykazywało dwuwykładniczy spadek ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym obserwowano okres półtrwania wynoszący około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania był niezależny od dawki. Okres półtrwania wydłuża się w przypadku zaburzeń czynności nerek, jak przedstawiono w tabeli 25. Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach fazy I ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7-krotnie większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL między 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek.

U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10- 30 ml/min) ekspozycja (AUC) na dabigatran była około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż obserwowany w populacji bez niewydolności nerek.

Tabela 25: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u osób zdrowych pacjentów i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Dodatkowo, ekspozycję na dabigatran (stężenie minimalne i maksymalne) oceniano w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z NVAF i z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCl] 15- 30 ml/min) otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Schemat ten skutkował średnim geometrycznym stężeniem minimalnym wynoszącym 155 ng/ml (gCV 76,9%), mierzonym bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki oraz średnim geometrycznym stężeniem maksymalnym wynoszącym 202 ng/ml (gCV 70,6%), mierzonym dwie godziny po podaniu ostatniej dawki.

Klirens dabigatranu podczas hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bez migotania przedsionków. Dializę prowadzono z szybkością przepływu dializatu 700 ml/min, przez cztery godziny i z szybkością przepływu krwi 200 ml/min lub 350- 390 ml/min. Spowodowało to usunięcie odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usuwanej przez dializę jest proporcjonalna do szybkości przepływu krwi do szybkości przepływu krwi 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu zmniejszała się wraz ze spadkiem stężenia w osoczu, a procedura nie miała wpływu na zależność PK/PD.

Mediana CrCL w RE-LY wynosiła 68,4 ml/min. Prawie połowa (45,8%) pacjentów z RE-LY miała CrCL > 50- < 80 ml/min. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL między 30 a 50 ml/min) mieli średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe stężenia dabigatranu w osoczu przed i po podaniu dawki, odpowiednio, w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek (CrCL ≥ 80 ml/min).

Mediana CrCL w badaniu RE-COVER wynosiła 100,3 ml/min. 21,7% pacjentów miało łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL > 50- < 80 mL/min), a 4,5% pacjentów miało umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL między 30 a 50 mL/min). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w stanie stacjonarnym stężenie dabigatranu w osoczu przed podaniem dawki było średnio 1,7-krotnie i 3,4-krotnie wyższe w porównaniu z pacjentami z CrCL > 80 ml/min. Podobne wartości dla CrCL stwierdzono w badaniu RE-COVER II.

Mediana CrCL w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE wynosiła odpowiednio 99,0 ml/min i 99,7 ml/min. 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL > 50- < 80 ml/min, a 4,1% i 4,8% miało CrCL między 30 a 50 ml/min w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE.

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały wzrost AUC o 40-60% i C _max o ponad 25% w porównaniu z pacjentami młodymi. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY z około 31% wyższym stężeniem minimalnym u pacjentów w wieku ≥ 75 lat i o około 22% niższym stężeniem minimalnym u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku od 65 do 75 lat.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaobserwowano zmian w ekspozycji na dabigatran u 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (Child-Pugh B) w porównaniu z 12 pacjentami z grupy kontrolnej.

Masa ciała

Stężenia minimalne dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała 50- 100 kg. Większość (80,8%) badanych należała do kategorii ≥ 50 kg i < 100 kg, przy czym nie stwierdzono wyraźnej różnicy. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg.

Płeć

U pacjentów z migotaniem przedsionków kobiety miały średnio o 30% wyższe stężenia minimalne i po podaniu dawki. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Pochodzenie etniczne

W odniesieniu do farmakokinetyki i farmakodynamiki dabigatranu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic etnicznych między pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej .

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie z algorytmem dawkowania określonym w protokole skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z DVT/PE. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108, obserwowane średnie geometryczne wartości ekspozycji wynosiły odpowiednio 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml u pacjentów w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat i od 12 do < 18 lat.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji in vitro nie wykazały hamowania lub indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Zostało to potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, którzy nie wykazali żadnych interakcji między tym leczeniem a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z transporterem P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).

Dane niekliniczne nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności.

Efekty obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nadmiernego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Zaobserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby implantacji i zwiększenia utraty przedimplantacyjnej przy dawce 70 mg/kg (5-krotność poziomu ekspozycji w osoczu u pacjentów). Przy dawkach, które były toksyczne dla matek (5- do 10-krotność poziomu ekspozycji w osoczu u pacjentów), u szczurów i królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i żywotności płodów wraz ze wzrostem zmian płodowych. W badaniach przed i po urodzeniu zaobserwowano wzrost śmiertelności płodów przy dawkach toksycznych dla matek (dawka odpowiadająca poziomowi narażenia w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów).

W badaniu toksyczności u młodych osobników przeprowadzonym na szczurach Han Wistar śmiertelność była związana z krwawieniami przy podobnej ekspozycji, przy której krwawienia obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność jest związana z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z działaniem sił mechanicznych podczas dawkowania i przenoszenia. Dane z badania toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały ani zwiększonej wrażliwości na toksyczność, ani toksyczności specyficznej dla młodych zwierząt.

W badaniach toksykologicznych na szczurach i myszach nie wykazano potencjału nowotworowego dabigatranu do maksymalnych dawek 200 mg/kg.

Dabigatran, aktywna część składowa mezylanu dabigatranu eteksylanu, jest trwały w środowisku.

Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Zawartość kapsułki

Kwas winowy Hydroksypropyloceluloza Talk

Hypromeloza Otoczka kapsułki

Karmin indygo (E132) Potasu chlorek Karagen

Tytanu dwutlenek (E171) Hypromeloza

Nie dotyczy.

Okres ważności

2 lata

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister:

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Blister

Blister OPA- Aluminium -PVC/ Aluminium zawierający 30, 60 lub 180 kapsułek twardych. Perforowane blistry OPA- Aluminium -PVC/ Aluminium zawierające 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 100 x 1 lub 180 x 1 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.