Copiktra

Produkt leczniczy Copiktra jest przeznaczony do przyjmowania doustnego wraz z posiłkami lub niezależnie od nich. Kapsułki należy połykać w całości. Pacjentów należy poinstruować, by nie otwierali, nie łamali ani nie żuli kapsułek.

Copiktra 15 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 15 mg duwelisybu (jednowodnego). Copiktra 25 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg duwelisybu (jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych —

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę duwelisybu

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4

Jednoczesne podawanie z ryfampicyną 600 mg raz na dobę (silnym induktorem CYP3A) przez 7 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 13) pojedynczej doustnej dawki 25 mg duwelisybu, powodowało spadek Cmax duwelisybu o 66% i AUC o 82%. Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A zmniejsza pole powierzchni pod krzywą stężenia duwelisybu (AUC), co może ograniczać skuteczność duwelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania duwelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamidem, karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca).

Jednoczesne podawanie z etrawiryną 200 mg dwa razy na dobę (umiarkowanym induktorem CYP3A) przez 10 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 20) pojedynczej doustnej dawki 25 mg duwelisybu, powodowało spadek Cmax duwelisybu o 16% i AUC o 35%. Jednoczesne podawanie duwelisybu z umiarkowanymi induktorami CYP3A powoduje mniejszy niż 1,5-krotny spadek AUC duwelisybu — nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego. Przykładami umiarkowanych induktorów CYP3A4 są: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon. Jeśli konieczne jest zastosowanie umiarkowanego induktora CYP3A4, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem braku skuteczności. Przykłady: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon.

Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A

Jednoczesne podawanie z silnym inhibitorem CYP3A — ketokonazolem (dawka 200 mg dwa razy na dobę przez 5 dni), podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 16) pojedynczej doustnej dawki 10 mg duwelisybu, powodowało 1,7-krotny wzrost Cmax duwelisybu i 4-krotny wzrost AUC. Ze względu na zależną od czasu autoinhibicję CYP3A4 wrażliwość duwelisybu na umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4 jest mniejsza w stanie stacjonarnym. Zgodnie z modelowaniem i symulacją farmakokinetyki na podstawie fizjologii (PBPK) szacuje się, że wzrost ekspozycji na duwelisyb jest 1,6-krotny w stanie stacjonarnym u pacjentów z nowotworami podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol i itrakonazol.

Dawkę duwelisybu należy zmniejszyć do 15 mg dwa razy na dobę, jeśli produkt jest stosowany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz np.: ketokonazol, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, nefazodon, kobicystat, worykonazol i pozakonazol oraz sok grejpfrutowy).

W modelowaniu ani symulacji PBPK nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 na ekspozycję na duwelisyb. Zmniejszenie dawki duwelisybu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (patrz np.: aprepitant, cyprofloksacyna, koniwaptan, kryzotynib, cyklosporyna, diltiazem, dronedaron, erytromycyna, flukonazol, fluwoksamina, imatynib, tofisopam, werapamil).

Wpływ duwelisybu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Substraty CYP3A4

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę przez 5 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 14) pojedynczej doustnej dawki 2 mg midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4), powodowało 4,3-krotny wzrost AUC midazolamu i 2,2-krotny wzrost Cmax. Symulacje PBPK u pacjentów z nowotworami w warunkach stanu stacjonarnego ujawniły, że Cmax i AUC midazolamu wzrosłyby odpowiednio około 2,5-krotnie i ≥5-krotnie. Należy unikać jednoczesnego podawania midazolamu i duwelisybu.

Duwelisyb i jego główny metabolit (IPI-656) są silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu CYP3A4 w przypadku jednoczesnego podawania z duwelisybem, zwłaszcza w przypadku produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych jednocześnie podawanego wrażliwego substratu CYP3A. Przykłady wrażliwych substratów to: alfentanyl, awanafil, buspiron, koniwaptan, daryfenacyna, darunawir, ebastyna, ewerolimus, ibrutynib, lomitapid, lowastatyna, midazolam, naloksegol, nizoldypina, sakwinawir, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, typranawir, triazolam, wardenafil, budezonid, dazatynib, dronedaron, eletryptan, eplerenon, felodypina, indynawir, lurazydon, marawirok, kwetiapina, syldenafil, tikagrelor, tolwaptan. Przykłady umiarkowanie wrażliwych substratów to: alprazolam, aprepitant, atorwastatyna, kolchicyna, eliglustat, pimozyd, rylpiwiryna, rywaroksaban, tadalafil. Ten wykaz nie jest wyczerpujący i ma służyć wyłącznie jako wskazówka. Należy zweryfikować ChPL innych produktów w zakresie zaleceń dotyczących jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4.

Antykoncepcja hormonalna

Nie wiadomo, czy duwelisyb zmniejsza skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych. W związku z tym pacjentkom stosującym antykoncepcję hormonalną należy zalecić dodatkowe stosowanie metody barierowej jako drugiej metody antykoncepcji.

Inhibitory pompy protonowej

Analiza farmakokinetyki populacyjnej (POPPK) wykazała, że inhibitory pompy protonowej (PPI) nie wpływają na ekspozycję na produkt leczniczy Copiktra. PPI można stosować jednocześnie z duwelisybem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (częstość występowania ≥20%) to: biegunka lub zapalenie jelita grubego, neutropenia, wysypka, zmęczenie, gorączka, kaszel, nudności, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, ból mięśniowo-szkieletowy i niedokrwistość.

Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego i biegunka.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W tabeli 2 zebrano działania niepożądane występujące podczas leczenia duwelisybem z podziałem na klasy układów i narządów oraz częstość. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według nasilenia w porządku malejącym.

Tabela 2. Działania niepożądane leku zgłaszane u pacjentów z nowotworami hematologicznymi przyjmujących duwelisyb (N = 442)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

1 Termin grupowy dla działań z wieloma preferowanymi terminami.

2 Zapalenie płuc obejmuje preferowane terminy: zapalenie płuc, choroba śródmiąższowa płuc, zmiany naciekowe w płucach.

3 Biegunka lub zapalenie jelita grubego obejmują preferowane terminy: zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, mikroskopowe zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, biegunka, biegunka krwotoczna. 4

Wysypka obejmuje preferowane terminy: zapalenie skóry (w tym alergiczne, złuszczające, okołonaczyniowe), rumień (w tym wielopostaciowy), wysypka (w tym złuszczająca, rumieniowa, pęcherzykowa, uogólniona, grudkowa i plamista, świądowa, krostkowa), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i toksyczny wyprysk skórny, reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi, wyprysk polekowy, zespół Stevensa i Johnsona.

5 Wzrost aktywności aminotransferaz obejmuje preferowane terminy: wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wzrost aktywności aminotransferaz, hipertransaminazemia, uszkodzenie komórek wątroby, hepatotoksyczność.

Uwaga: wstrzymanie dawkowania na >42 dni z powodu działań toksycznych związanych z leczeniem skutkuje całkowitym przerwaniem leczenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc, posocznica i zakażenia dolnych dróg oddechowych. Mediana czasu do pojawienia się zakażenia o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące (zakres: 1 dzień do 32 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 6 miesięcy. Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie nowo występujących lub nasilających się objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń.

Sposób postępowania w przypadku zakażeń — patrz „Dawkowanie” (tabela 1) i 4.4.

Biegunka i zapalenie jelita grubego

Mediana czasu do pojawienia się biegunki lub zapalenia jelita grubego o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące (zakres: 1 dzień do 33 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 8 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 0,5 miesiąca (zakres: 1 dzień do 29 miesięcy, 75. percentyl: miesiąc). Pacjentom należy zalecić zgłaszanie nowo występującej lub nasilającej się biegunki.

Niezakaźne zapalenie płuc

Mediana czasu do pojawienia się zapalenia płuc o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące (zakres: 9 dni do 27 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 9 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 1 miesiąc, a 75% przypadków ustępowało w ciągu 2 miesięcy.

Należy wstrzymać leczenie duwelisybem u pacjentów, u których występują nowe lub nasilające się objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony płuc, takie jak: kaszel, duszność, niedotlenienie, śródmiąższowe zmiany naciekowe w badaniu radiologicznym lub spadek saturacji o ponad 5%, oraz ocenić ich etiologię. Jeśli zapalenie płuc ma charakter zakaźny, można wznowić leczenie duwelisybem w poprzedniej dawce po ustąpieniu zakażenia oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony płuc.

Ciężkie odczyny skórne

Mediana czasu do wystąpienia odczynu skórnego o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące (zakres: 1 dzień do 29 miesięcy, 75. percentyl: 6 miesięcy), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 1 miesiąc (zakres: dzień do 37 miesięcy, 75. percentyl: 2 miesiące). Ciężkie odczyny skórne obejmują: wysypkę, zespół Stevensa i Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielaie się naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania duwelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy klinicznie uzasadnionych dawkach produktu. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Copiktra w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy duwelisyb i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Copiktra i na co najmniej miesiąc od otrzymania ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie są dostępne dane dotyczące wpływu duwelisybu na płodność u ludzi. W przypadku szczurów, ale nie małp, obserwowano oddziaływanie produktu leczniczego na jądra.

W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych. Należy zastosować ogólne postępowanie i leczenie wspomagające. Należy monitorować występujące u pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe, wyniki badań laboratoryjnych oraz parametry życiowe.

Kapsułka twarda

Copiktra 15 mg kapsułki twarde

Nieprzezroczyste, różowe, żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 2 z oznaczeniem „duv 15 mg” naniesionym czarnym tuszem. Wymiary: około 18 mm x 6 mm (długość x średnica).

Copiktra 25 mg kapsułki twarde

Nieprzezroczyste, białe do prawie białych i pomarańczowe, żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 2 z oznaczeniem „duv 25 mg” naniesionym czarnym tuszem. Wymiary: około 18 mm x 6 mm (długość x średnica).

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K), kod ATC: L01EM04

Mechanizm działania

Duwelisyb jest podwójnym inhibitorem kinazy fosfatydyloinozytolu 3 p110δ (PI3K-δ) oraz PI3K-γ. Inhibicja PI3K-δ bezpośrednio ogranicza proliferację i przeżywanie zmienionych nowotworowo linii limfocytów B i komórek pierwotnej CLL, podczas gdy inhibicja PI3K-γ ogranicza aktywność limfocytów T CD4+ i makrofagów w mikrośrodowisku zmiany nowotworowej, wspierających zmienione nowotworowo limfocyty B. Po dawce 25 mg dwa razy na dobę stężenia duwelisybu w osoczu mogą nie być wystarczająco wysokie, by spowodować stałe hamowanie PI3K-γ, a wkład inhibicji PI3K-γ w skuteczność działania może być ograniczony.

Elektrofizjologia serca

Oceniano wpływ wielokrotnych dawek 25 i 75 mg duwelisybu dwa razy na dobę na wartość skorygowanego odstępu QT (QTc) u pacjentów wcześniej leczonych na nowotwory hematologiczne. Nie zaobserwowano zmian wartości QTc o >20 ms.

Skuteczność kliniczna w przypadku nawrotowej lub opornej na leczenie CLL/SLL

IPI-145-07

W randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu (badanie IPI-145-07) porównywano duwelisyb z ofatumumabem u 319 dorosłych pacjentów z CLL (N = 312) albo SLL (N = 7) po zastosowaniu co najmniej jednej wcześniejszej terapii. Pacjenci nie kwalifikowali się do leczenia schematem bazującym na analogach zasad purynowych (zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network lub European Society for Medical Oncology), w tym w ciągu ≤36 miesięcy od zastosowania schematu chemioimmunoterapii z analogami zasad purynowych lub w ciągu ≤24 miesięcy od zastosowania schematu z analogami zasad purynowych w monoterapii doszło do nawrotu choroby. Z badania wyłączono pacjentów, którzy wcześniej stosowali inhibitory BTK lub PI3K. Żaden z włączonych pacjentów nie był wcześniej leczony inhibitorem BCL-2.

W badaniu randomizowano pacjentów w stosunku 1:1 do otrzymywania duwelisybu w dawce 25 mg dwa razy na dobę aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych działań toksycznych albo do otrzymywania ofatumumabu przez 7 cykli. Ofatumumab podawano dożylnie w początkowej dawce 300 mg, po tygodniu podawano 2000 mg raz w tygodniu w liczbie 7 dawek, a następnie 2000 mg co 4 tygodnie w liczbie dodatkowych 4 dawek. Leczenie ofatumumabem przez więcej niż 7 cykli nie było dopuszczone i żaden z pacjentów nie otrzymał ponad 7 cykli leczenia ofatumumabem.

W całej populacji badania (160 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania duwelisybu, 159 — do otrzymywania ofatumumabu) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres: 39–90 lat), 68% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 60% stanowili mężczyźni, a u 92% stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 albo 1. 61% pacjentów prezentowało stadium ≥I w klasyfikacji Rai, a 39% — stadium ≥B w klasyfikacji Binet. Odsetek pacjentów z niezmutowanym IGHV (łańcuch ciężki V-111 Ig) wynosił 71%. 38% pacjentów otrzymało wcześniej jedną linię leczenia, a 62% — dwie lub więcej linii leczenia. 94% pacjentów było wcześniej leczonych związkami alkilującymi, z czego 38% pacjentów otrzymywało wcześniej bendamustynę, a 80% pacjentów — rytuksymab. 60% pacjentów w grupie duwelisybu i 71% w grupie ofatumumabu było wcześniej leczonych analogami zasad purynowych (ale występowała u nich oporność na leczenie zgodnie z IwCLL). W punkcie wyjściowym u 46% pacjentów występował co najmniej jeden guz o rozmiarze ≥5 cm, u 24% pacjentów występowała udokumentowana delecja 17p, u 32% — udokumentowana delecja 17p lub mutacja TP53, a u 23% — udokumentowana delecja 11q. Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 7 lat (zakres: 0,3 do 34,7 lat). Mediana czasu od ostatniej diagnozy nawrotu lub oporności na leczenie wynosiła 2,4 miesiąca (zakres: 0,2 do 80,2 miesiąca).

Mediana czasu od stosowania ostatniej terapii układowej wynosiła 19,5 miesiąca (zakres: 0,5 do 148,8 miesiąca).

W okresie leczenia zrandomizowanego mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 12 miesięcy (zakres: 0,2 do 37), przy czym 72% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 49% — przez co najmniej 12 miesięcy. Mediana czasu ekspozycji na ofatumumab wynosiła 5 miesięcy (zakres: <0,1 do 6).

Dopuszczenie produktu leczniczego Copiktra do obrotu bazowało na analizie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia, ponieważ w tej intensywniej leczonej populacji stosunek korzyści do ryzyka wydawał się lepszy niż w ogólnej populacji badania.

W takiej podgrupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia (95 zrandomizowanych do otrzymywania duwelisybu, 101 — ofatumumabu), mediana wieku pacjenta wynosiła 69 lat (zakres: 40 do 90 lat), 70% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 59% stanowili mężczyźni, a u 88% stan sprawności według ECOG wynosił 0 albo 1. 62% pacjentów prezentowało stadium ≥I w klasyfikacji Rai, a 38% — stadium ≥B w klasyfikacji Binet. Odsetek pacjentów z niezmutowanym IGHV (łańcuch ciężki V-111 Ig) wynosił 69%. 46% pacjentów otrzymało wcześniej dwie linie leczenia, a 54% — trzy lub więcej linii leczenia. 96% pacjentów było wcześniej leczonych związkami alkilującymi, z czego 51% pacjentów otrzymywało wcześniej bendamustynę, a 86% pacjentów — rytuksymab. 70% pacjentów w grupie duwelisybu i 77% w grupie ofatumumabu było wcześniej leczonych analogami zasad purynowych (ale występowała u nich oporność na leczenie zgodnie z IwCLL). W punkcie wyjściowym u 52% pacjentów występował co najmniej jeden guz o rozmiarze ≥5 cm, u 22% pacjentów występowała udokumentowana delecja 17p, u 31% — udokumentowana delecja 17p lub mutacja TP53, a u 27% — udokumentowana delecja 11q. Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 8 lat (zakres: 0,9 do 34,7 roku). Mediana czasu od ostatniej diagnozy nawrotu lub oporności na leczenie wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 0,2 do 69 miesięcy).

Mediana czasu od stosowania ostatniej terapii układowej wynosiła 15,5 miesiąca (zakres: 0,5 do 107,2 miesiąca).

W okresie leczenia zrandomizowanego mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 13 miesięcy (zakres: 0,2 do 37), przy czym 80% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 52% — przez co najmniej 12 miesięcy. Mediana czasu ekspozycji na ofatumumab wynosiła 5 miesięcy (zakres: <0,1 do 6).

Ocena skuteczności bazowała na ujętym w pierwszorzędowym punkcie końcowym okresie przeżycia bez progresji choroby (PFS), ocenianym przez niezależny komitet przeglądowy (IRC). Pacjenci z obu grup byli po przerwaniu randomizowanego leczenia dalej obserwowani pod kątem progresji choroby — do momentu rozpoczęcia kolejnego leczenia przeciwnowotworowego. Pozostałe wskaźniki skuteczności obejmowały ogólny odsetek odpowiedzi. Punkty końcowe w ocenie skuteczności dotyczące ogólnego odsetka odpowiedzi i ogólnego czasu przeżycia zostały wskazane jako kluczowe drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności i miały być testowane sekwencyjnie tylko wtedy, gdy istotny był pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący PFS.

Wyniki dla podgrupy pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie, przedstawiono w tabeli 3 i na rycinie 1.

Tabela 3. Skuteczność w przypadku CLL po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach (badanie IPI-145-07)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Skróty: CI — przedział ufności, CR — odpowiedź całkowita, IRC — niezależny komitet przeglądowy, PFS — czas przeżycia bez progresji choroby, PR — odpowiedź częściowa, a Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera.

b Model proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją, z użyciem warstw zastosowanych w randomizacji.

c IWCLL lub zaktualizowane kryteria odpowiedzi IWG, zmodyfikowane pod kątem limfocytozy związanej z leczeniem.

d Analiza OS obejmuje dane od uczestników otrzymujących ofatumumab w badaniu i następnie otrzymujących duwelisyb w przedłużeniu badania, zgodnie z analizą w populacji przeznaczonej do leczenia. Uczestników w obu grupach dalej obserwowano po przerwaniu randomizowanego leczenia pod kątem OS, niezależnie od otrzymania następnych terapii.

Wartości OS uaktualniono zgodnie z wynikami analizy końcowej, a wszyscy uczestnicy ją objęci zakończyli udział w badaniu.

Tabela 4. Podsumowanie PFS i odsetków odpowiedzi w podgrupach leczenia pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie (badanie IPI-145-07)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Skróty: CI — przedział ufności, IRC — niezależny komitet przeglądowy, PFS — czas przeżycia bez progresji choroby a Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera.

b Model proporcjonalnego hazardu Coxa.

c IWCLL lub zaktualizowane kryteria odpowiedzi IWG, zmodyfikowane pod kątem limfocytozy związanej z leczeniem.

Rycina 1. Krzywa Kaplana i Meiera dotycząca PFS według oceny IRC w przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie (badanie IPI-145-07)

Leczenie

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby COPIKTRA 25 mg dwa razy na dobę (N = 95)

Ofatumumab (N = 101)

Cenzurowanie

Liczba zagrożonych pacjentów COPIKTRA

Ofatumumab

Czas (miesiące)

Skuteczność kliniczna w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka grudkowego (FL)

IPI-145-06

Skuteczność duwelisybu u pacjentów z leczonym wcześniej FL określono na podstawie wieloośrodkowego badania z pojedynczą grupą (badanie IPI-145-06). W tym badaniu duwelisyb 25 mg dwa razy na dobę podawano 129 pacjentom z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym z limfocytów B (iNHL, w tym: FL, N = 83; SLL, N = 28; chłoniak strefy brzeżnej [MZL], N = 18), który był oporny na leczenie rytuksymabem i na chemioterapię lub radioimmunoterapię. Chorobę oporną na leczenie definiowano jako uzyskanie mniej niż częściowej remisji albo nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leczenia. Z udziału w badaniu wyłączono pacjentów z FL stopnia 3b, transformacją dużych komórek, wcześniejszym przeszczepem allogenicznym i wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PI3K lub inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona.

Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 30 do 90 lat), 50% uczestników było w wieku powyżej 65 lat, a 14% — w wieku co najmniej 75 lat, 68% stanowili mężczyźni, a u 40% występowała zmiana masywna w ocenie w punkcie wyjściowym (zmiana docelowa ≥5 cm). Mediana liczby wcześniejszych linii leczenia wynosiła trzy (zakres: 1 do 18), u 96% pacjentów choroba była oporna na leczenie po ostatniej terapii, a u 77% — na leczenie dwoma lub więcej wcześniejszymi liniami. U 98% pacjentów choroba była oporna na leczenie rytuksymabem, a u 91% — na leczenie środkiem alkilującym. U większości pacjentów (ok. 75%) doszło do wczesnej wznowy (brak odpowiedzi na leczenie lub choroba postępująca [PD] bądź czas do następnego leczenia poniżej 2 lat) po zastosowaniu pierwszego schematu leczenia. Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 4,5 roku (zakres: 4 miesiące do 27 lat). U większości pacjentów (95%) stan sprawności według ECOG wynosił 0 albo 1.

Mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 7 miesięcy (zakres: 0,4 do 45,5), przy czym 53% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 26% — przez co najmniej 12 miesięcy.

Skuteczność określono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego ogólnego odsetka odpowiedzi. Drugorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia bez progresji choroby, czas utrzymywania się odpowiedzi w ocenie IRC i przeżycie całkowite (Tabela 5).

Tabela 5. Skuteczność u pacjentów po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, z nawrotowym lub opornym na leczenie FL (badanie IPI-145-06)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Skróty: CI — przedział ufności, CR — odpowiedź całkowita, IRC — niezależny komitet przeglądowy, ORR — ogólny odsetek odpowiedzi, PR — odpowiedź częściowa a Zgodnie z oceną IRC według kryteriów Revised International Working Group.

b Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera.

+ Oznacza obserwacje ocenzurowane.

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych duwelisybu uczestniczyło 270 pacjentów (61%) w wieku co najmniej 65 lat oraz 104 pacjentów (24%) w wieku co najmniej 75 lat. Nie zaobserwowano znacznych różnic skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania między pacjentami poniżej 65. roku życia a pacjentami w wieku co najmniej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Copiktra zawierającego duwelisyb we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży od momentu narodzin do ukończenia 18 lat we wskazaniu do leczenia zmian nowotworowych z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Po podaniu pojedynczej dawki w zakresie dawek 8 mg do 75 mg (0,3 do 3-krotność zalecanej dawki) ekspozycja na duwelisyb rosła w sposób zależny od dawki. Nie ustalono proporcjonalności względem dawki w przypadku wielokrotnych dawek.

W stanie stacjonarnym po podaniu pacjentom 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę średnia geometryczna (CV%) maksymalnego stężenia (Cmax) wynosiła 1,5 (64%) µg/ml, a wartość AUC — 7,9 (77%) µg•h/ml.

Wchłanianie

Bezwzględna biodostępność duwelisybu po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki 25 mg wynosiła 42%. Zaobserwowana u pacjentów mediana czasu do uzyskania szczytowego stężenia (Tmax) wynosiła 1 do 2 godzin.

Wpływ pokarmów

Duwelisyb może być podawany niezależnie od posiłków. Podanie pojedynczej dawki duwelisybu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (tłuszcz stanowiący ok. 50% całkowitej wartości kalorycznej posiłku) zmniejszało Cmax w przybliżeniu o 37% i AUC w przybliżeniu o 6% względem przyjęcia produktu leczniczego na czczo.

Dystrybucja

Wiązanie duwelisybu z białkiem przekracza 95%. Średni stosunek krew–osocze wynosił 0,5. Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss/F) wynosi 28,5 l (62%).

Metabolizm

Duwelisyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom p-450 CYP3A4. Głównym metabolitem jest IPI-656, który jest nieaktywny farmakologicznie przy stężeniach obserwowanych w warunkach klinicznych.

Eliminacja

Średnia geometryczna (CV%) pozornego klirensu układowego w stanie stacjonarnym wynosi 4,2 l/h (56%) w przypadku pacjentów z chłoniakiem lub białaczką. Średnia geometryczna (CV%) okresu półtrwania duwelisybu w fazie eliminacji wynosi 4,7 h (57%) w okresie 0–8 godzin po podaniu dawki.

Wydalanie

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 25 mg radioznakowanego duwelisybu 79% substancji radioaktywnej było wydalane z kałem (11% w postaci niezmienionej), a 14% — z moczem (1% w postaci niezmienionej). Dane te pochodzą z badań ze zdrowymi uczestnikami.

Badania interakcji leków w warunkach in vitro

Duwelisyb jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Duwelisyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, dlatego nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu inhibitorów P-gp i BCRP.

Badania w warunkach in vitro w połączeniu z danymi o farmakokinetyce u ludzi w warunkach in vivo sugerują, że klinicznie istotne interakcje leków —duwelisybu i jego głównych metabolitów (IPI-656) z substratami OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP lub P-gp — są mało prawdopodobne. Dlatego uznano, że przeprowadzenie badań interakcji z P-gp, BCRP i CYP2C8 nie jest niezbędne.

Stwierdzono, że zarówno duwelisyb, jak i IPI-656 są bezpośrednimi inhibitorami CYP2C8 oraz CYP3A4, a także zależnymi od metabolizmu inhibitorami CYP3A4. Symulacje pokazały, że supraterapeutyczne dawki duwelisybu mogą powodować łagodne hamowanie CYP2C8. Uznano więc, że powstawanie istotnych klinicznie interakcji jest mało prawdopodobne.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek (18 do 90 lat), płeć, rasa, zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 23 do 80 ml/min), zaburzenia czynności wątroby (klasa A, B i C w skali Childa i Pugha) ani masa ciała (40 do 154 kg) nie miały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na duwelisyb.

Farmakokinetyka duwelisybu u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby była wysoce zmienna. Średnia geometryczna wartości AUC0-∞ duwelisybu w przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby była niższa (w zakresie 20%) od ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników i stanowiła odpowiednio 89%, 94% i 81% ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników, czego nie uznaje się za istotne klinicznie. Ekspozycja u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami cechowała się wysoką zmiennością (CV% w zakresie 46–67%), dlatego takich pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych.

Ekspozycja obserwowana u pacjentów z nowotworem była mniej więcej 2-krotnie wyższa od ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnej dawki szczurom i makakom występujące działania niepożądane były głównie związane z oczekiwanymi nasilonymi działaniami farmakologicznymi i obejmowały między innymi działania niepożądane dotyczące tkanki limfatycznej, szpiku kostnego oraz parametrów hematologicznych przy ekspozycji na wolny duwelisyb na poziomie 8–16-krotnie wyższym względem stosowanej u ludzi dawki 25 mg dwa razy na dobę, co odpowiada całkowitej ekspozycji na duwelisyb na poziomie 2–11-krotnie wyższym od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD).

Duwelisyb nie powodował uszkodzeń genetycznych w testach in vitro ani in vivo.

W badaniach określających zakres dawki i w kluczowych badaniach szkodliwego wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów i królików duwelisyb (wolna frakcja) powodował działania szkodliwe na rozwój zarodkowo-płodowy tylko w granicach ekspozycji w osoczu >25-krotnie wyższych od MRHD 25 mg dwa razy na dobę, co odpowiada 4 do 5-krotnie wyższym całkowitym stężeniom w osoczu.

Nie prowadzono badań wpływu duwelisybu na płodność. Wyniki histopatologiczne, uzyskane u samców i samic szczurów w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnej dawki, wykazały występowanie wpływu na jądra (atrofia nabłonka kanalików nasiennych, zmniejszona masa, miękkość jądra) i najądrza (zmniejszony rozmiar, oligospermia/aspermia) u samców oraz na jajniki (zmniejszona masa) i macicę (atrofia) u samic.

Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego duwelisybu.

Produkt leczniczy Copiktra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Zawartość kapsułki

Krzemionka koloidalna bezwodna

Krospowidon

Magnezu stearynian

Celuloza mikrokrystaliczna

Osłonka kapsułki

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek, czerwony (E 172)

Czarny tusz drukarski

Szelak

Żelaza tlenek, czarny (E 172)

Glikol propylenowy

Amonu wodorotlenek

Nie dotyczy.

Okres ważności

Copiktra 15 mg kapsułki twarde

5 lata

Copiktra 25 mg kapsułki twarde

5 lata

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Copiktra 15 mg kapsułki twarde

Blistry wykonane z PVC-PE-PCTFE / Aluminium, zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci. Wielkość opakowania: pudełko na 28 dni zawierające 56 kapsułek (2 blistry po 28 kapsułek).

Copiktra 25 mg kapsułki twarde

Blistry wykonane z PVC-PE-PCTFE / Aluminium, zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci. Wielkość opakowania: pudełko na 28 dni zawierające 56 kapsułek (2 blistry po 28 kapsułek).

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.