Cholib

Cholib jest wskazany do stosowania jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, z mieszaną dyslipidemią, w celu zmniejszenia stężenia trójglicerydów i zwiększenia stężenia HDL-C, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane za pomocą monoterapii symwastatyną.

Każdą tabletkę należy połknąć w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy rozkruszać ani żuć. Tabletki można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Cholib należy zastosować odpowiednie leczenie wtórnych przyczyn hiperlipidemii, takich jak niekontrolowana cukrzyca typu 2, niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, dysproteinemia, cholestatyczna choroba wątroby, leczenie farmakologiczne (np. doustnie podawane estrogeny) i alkoholizm. Pacjent powinien rozpocząć stosowanie standardowej diety zmniejszającej stężenie cholesterolu i trójglicerydów, którą należy kontynuować przez cały czas stosowania leczenia.

Zalecana dawka to jedna tabletka raz na dobę. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego.

Należy monitorować odpowiedź na leczenie poprzez oznaczanie stężenia lipidów w surowicy krwi [cholesterol całkowity (TC, ang. total cholesterol), frakcja LDL-C, trójglicerydy (TG, ang. triglycerides)].

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zaleca się stosowanie standardowej dawki z wyjątkiem osób z zaburzoną czynnością nerek, z szacunkowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 pc., u których stosowanie produktu leczniczego Cholib jest przeciwwskazane.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi <60 ml/min/1,73 m ² pc.

Produkt leczniczy Cholib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, u których szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi od 60 do 89 ml/min/1,73 m ² pc.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie badano stosowania produktu leczniczego Cholib u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i dlatego też produkt ten jest przeciwwskazany do stosowania w tej populacji.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Cholib jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.

Równoczesne leczenie

U pacjentów, którzy równocześnie z produktem leczniczym Cholib przyjmują elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę.

Jedna tabletka powlekana zawiera 145 mg fenofibratu oraz 20 mg symwastatyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu :

Jedna tabletka powlekana zawiera 160,1 mg laktozy (w postaci jednowodnej), 145 mg sacharozy, 0,7 mg lecytyny (uzyskanej z nasion soi (E322)) oraz 0,17 mg żółcieni pomarańczowej (E110).

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Cholib.

Interakcje dotyczące monoterapii

Inhibitory CYP 3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4.

Za możliwe interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może odpowiadać wiele mechanizmów. Leki lub produkty ziołowe, które hamują określone enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenia symwastatyny oraz kwasu symwastatyny w osoczu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii/rabdomiolizy.

Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy poprzez nasilenie aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w osoczu podczas terapii symwastatyną.

Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), kobicystat i nefazodon.

Skojarzenie z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), kobicystatem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem jest przeciwwskazane. Jeśli nie można uniknąć leczenia itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną, należy przerwać terapię produktem leczniczym Cholib na czas trwania terapii wymienionymi produktami. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z niektórymi innymi, słabszymi inhibitorami CYP 3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem.

Należy zapoznać się z ChPL dotyczącymi wszystkich równocześnie stosowanych leków, aby uzyskać więcej informacji na temat ich możliwych interakcji z symwastatyną i (lub) potencjalnego wpływu na enzymy lub transportery, jak również możliwych modyfikacji dawki oraz schematów dawkowania.

Danazol

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego podawania danazolu z symwastatyną. U pacjentów przyjmujących danazol dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę. Dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z danazolem jest przeciwwskazane.

Cyklosporyna

Ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego podawania cyklosporyny z symwastatyną. Chociaż mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, wykazano, że cyklosporyna zwiększa ekspozycję osoczową (AUC) na kwas symwastatyny, przypuszczalnie częściowo wskutek hamowania CYP 3A4 i nośnika OATP-1B1. U pacjentów przyjmujących cyklosporynę dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg na dobę, dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane.

Amiodaron, amlodypina, diltiazem i werapamil

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas równoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, diltiazemu lub werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg na dobę.

W badaniu klinicznym miopatię odnotowano u 6% pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron w porównaniu z 0,4% pacjentów stosujących tylko symwastatynę w dawce 80 mg.

Równoczesne podawanie amlodypiny z symwastatyną powodowało zwiększenie o 1,6 raza ekspozycji na kwas symwastatyny.

Równoczesne podawanie diltiazemu i symwastatyny powodowało zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny o 2,7 raza, przypuszczalnie ze względu na hamowanie aktywności CYP 3A4.

Równoczesne podawanie werapamilu i symwastatyny powodowało zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny o 2,3 raza, przypuszczalnie częściowo ze względu na hamowanie aktywności CYP 3A4.

Dlatego też u pacjentów przyjmujących amiodaron, amlodypinę, diltiazem lub werapamil dawka produktu leczniczego Cholib nie powinna być większa niż 145 mg/20 mg na dobę.

Inhibitory białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistant protein)

Równoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir, może powodować zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii.

Inne statyny i fibraty

Gemfibrozyl zwiększa wartość AUC kwasu symwastatyny o 1,9 raza, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas równoczesnego stosowania gemfibrozylu z symwastatyną. Ryzyko rozwoju rabdomiolizy jest także zwiększone u pacjentów równocześnie przyjmujących inne fibraty lub statyny. Dlatego podawanie produktu leczniczego Cholib w skojarzeniu z gemfibrozylem lub innymi fibratami czy statynami jest przeciwwskazane.

Niacyna (kwas nikotynowy)

Przypadki miopatii/rabdomiolizy były wiązane z równoczesnym podawaniem statyn i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Jak wiadomo, niacyna i statyny stosowane w monoterapii mogą powodować miopatię.

Lekarze rozważający rozpoczęcie terapii skojarzonej z zastosowaniem produktu leczniczego Cholib i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktów leczniczych zawierających niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń oraz skrupulatnie monitorować pacjentów, czy nie występują jakiekolwiek objawy podmiotowe i przedmiotowe bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii oraz w okresach, w których zwiększane są dawki któregokolwiek ze stosowanych produktów leczniczych.

Kwas fusydowy

Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas równoczesnego ogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Jednoczesne podawanie tych leków może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Mechanizm tej interakcji (ani farmakodynamiczny, ani farmakokinetyczny) jest dotąd nieznany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zgony) u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze w tym skojarzeniu.

Jeżeli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Cholib na czas leczenia kwasem fusydowym.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje aktywność CYP 3A4. Równoczesne spożywanie dużych ilości (ponad 1 litr na dobę) soku grejpfrutowego i symwastatyny powodowało siedmiokrotne zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i symwastatyny wieczorem także powodowało zwiększenie ekspozycji osoczowej na kwas symwastatyny o 1,9 raza. Dlatego też należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia produktem leczniczym Cholib.

Kolchicyna

Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas równoczesnego podawania kolchicyny z symwastatyną u pacjentów z niewydolnością nerek. Dlatego też zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów klinicznych u takich pacjentów przyjmujących kolchicynę i produkt leczniczy Cholib.

Antagoniści witaminy K

Fenofibrat i symwastatyna nasilają działanie antagonistów witaminy K i mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Zaleca się zmniejszyć dawkę tych doustnych leków przeciwzakrzepowych o około jedną trzecią na początku terapii, a następnie stopniowo ją dostosowywać w zależności od wartości wskaźnika INR (ang. international normalised ratio). Wartość INR należy oznaczać przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Cholib oraz wystarczająco często na wczesnym etapie terapii, by upewnić się, że wartość ta nie ulega istotnym zmianom. Po udokumentowaniu stabilności wartości INR można monitorować ten parametr w odstępach czasu zazwyczaj zalecanych dla pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe tego typu. W przypadku zmiany dawki lub przerwania podawania produktu leczniczego Cholib należy powtórzyć tę procedurę. Leczenie produktem leczniczym Cholib nie wiązało się z krwawieniem u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych.

Glitazony

Podczas równoczesnego podawania fenofibratu i glitazonów odnotowano nieliczne przypadki przemijającego, paradoksalnego zmniejszenia stężenia HDL-C. Dlatego też zaleca się monitorowanie stężenia HDL-C podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Cholib z glitazonem oraz przerwanie jednej z tych terapii, jeśli stężenie HDL-C jest za małe.

Ryfampicyna

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP 3A4 zaburzającym metabolizm symwastatyny, dlatego u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczenie gruźlicy) może zmniejszyć się skuteczność symwastatyny. U zdrowych ochotników ekspozycja osoczowa na kwas symwastatyny zmniejszyła się o 93% podczas równoczesnego podawania ryfampicyny.

Wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Fenofibrat i symwastyna nie są inhibitorami ani induktorami CYP 3A4. Dlatego też nie oczekuje się, by produkt leczniczy Cholib wpływał na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez CYP 3A4.

Fenofibrat i symwastyna nie są inhibitorami CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 1A2. Fenofibrat jest łagodnym/umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 oraz słabym inhibitorem CYP 2C19 i CYP 2A6.

U pacjentów, którzy stosują produkt leczniczy Cholib w skojarzeniu z lekami metabolizowanymi przez CYP 2C19, CYP 2A6, a zwłaszcza CYP 2C9 i o wąskim indeksie terapeutycznym, należy prowadzić skrupulatne monitorowanie, a w razie potrzeby zaleca się dostosowanie dawek tych leków.

Interakcja między symwastatyną a fenofibratem

Wpływ wielokrotnego podawania fenofibratu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek symwastatyny badano u zdrowych uczestników w dwóch niewielkich badaniach klinicznych (n=12), a następnie w jednym większym badaniu klinicznym (n=85).

W jednym badaniu klinicznym AUC kwasu symwastatyny, głównego metabolitu symwastatyny, było zmniejszone o 42% (90% CI 24% – 56%), gdy pojedynczą dawkę 40 mg symwastatyny wielokrotnie podawano w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg. W innym badaniu klinicznym [Bergman i wsp., 2004] wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg prowadziło do zmniejszenia wartości AUC kwasu symwastatyny o 36% (90% CI 30% – 42%). W większym badaniu klinicznym zaobserwowano obniżenie wartości AUC kwasu symwastatyny o 21% (90% CI 14% – 27%) po wielokrotnym podawaniu symwastatyny w dawce 40 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg wieczorem. Wynik nie był znacząco różny w porównaniu ze zmniejszeniem wartości AUC kwasu symwastatyny o 29% (90% CI 22% – 35%) zaobserwowanym w przypadku podawania symwastatyny w dawce 40 mg wieczorem w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg rano (z zachowaniem 12-godzinnego odstępu).

Nie badano, czy fenofibrat wpływa na inne czynne metabolity symwastatyny.

Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych klinicznych można stwierdzić, że wpływ na zmniejszenie stężenia LDL-C nie jest znacząco różny od wpływu obserwowanego w przypadku monoterapii symwastatyną, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane w momencie rozpoczęcia leczenia.

Wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (największa zarejestrowana dawka) nie wpływało na stężenie kwasu fenofibrynowego w osoczu w stanie stacjonarnym.

W tabeli poniżej podsumowano zalecenia dotyczące przepisywania substancji wchodzących w interakcje.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Znane reakcje fotoalergiczne lub fototoksyczne podczas leczenia fibratami lub ketoprofenem.

• Aktywna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.

• Stwierdzona choroba pęcherzyka żółciowego.

• Przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki wywołanego ciężką hipertrójglicerydemią.

• Niewydolność nerek o stopniu umiarkowanym do ciężkiego (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego <60 ml/min/1,73 m2 pc.).

• Równoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5-krotnie lub więcej) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat).

• Równoczesne podawanie gemfibrozilu, cyklosporyny lub danazolu.

• Równoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru.

• Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat).

• Ciąża i karmienie piersią.

• Miopatia i (lub) rabdomioliza w wywiadzie podczas stosowania statyn i (lub) fibratów lub potwierdzone zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej ponad 5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) podczas wcześniejszego leczenia statyną.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami leków (ang. adverse drug reactions, ADR) podczas leczenia produktem leczniczym Cholib są: zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zakażenie górnych dróg oddechowych, zwiększona liczba płytek krwi, zapalenie żołądka i jelit oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Podczas czterech trwających 24 tygodnie badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą 1237 pacjentów stosowało terapię skojarzoną fenofibratem i symwastatyną. W analizie danych zebranych z tych 4 badań odsetek przypadków przerwania leczenia ze względu na działania niepożądane pojawiające się w trakcie leczenia wyniósł 5,0% (51 spośród 1012 pacjentów) po 12 tygodniach terapii fenofibratem i symwastatyną w dawkach 145 mg/20 mg na dobę oraz 1,8% (4 spośród 225 pacjentów) po 12 tygodniach terapii fenofibratem i symwastatyną w dawkach 145 mg/40 mg na dobę.

Działania niepożądane występujące w trakcie terapii, które zgłaszano u pacjentów stosujących fenofibrat w skojarzeniu z symwastatyną, wyszczególniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz w zależności od częstości występowania.

Działania niepożądane produktu leczniczego Cholib są zgodne ze znanymi działaniami dwóch substancji czynnych: fenofibratu i symwastatyny.

Częstości występowania działań niepożądanych określono według następującej klasyfikacji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane stwierdzane podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu i symwastatyny (produkt leczniczy Cholib)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi: u 10% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w porównaniu z wartościami początkowymi o ponad 30 μmol/l w czasie równoczesnego podawania fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z 4,4% w przypadku monoterapii statyną. U 0,3% pacjentów leczonych fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wystąpiły klinicznie istotne zwiększenia stężenia kreatyniny do wartości >200 μmol/l.

Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład produktu złożonego.

Poniżej wymieniono dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających symwastatynę lub fenofibrat, które obserwowano w badaniach klinicznych oraz zgłaszano po wprowadzeniu produktów do obrotu i które mogą występować w czasie stosowania produktu leczniczego Cholib. Kategorie częstości występowania są podane na podstawie informacji zamieszczonych w Charakterystykach Produktu Leczniczego dla symwastatyny i fenofibratu dostępnych w UE.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalenie trzustki

* W badaniu FIELD – randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, które prowadzono u 9795 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 – stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów stosujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (0,8% w porównaniu z 0,5%; p = 0,031).

Zakrzep z zatorami

* W badaniu FIELD odnotowano istotny statystycznie wzrost zapadalności na zatorowość płucną (0,7%, tj. 32/4900 pacjentów w grupie placebo w porównaniu z 1,1%, tj. 53/4895 pacjentów w grupie stosującej fenofibrat; p = 0,022) oraz nieistotne statystycznie zwiększenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich (1,0%, tj. 48/4900 pacjentów stosujących placebo w porównaniu z 1,4%, tj. 67/4895 pacjentów stosujących fenofibrat; p = 0,074).

Miopatia

** W jednym z badań klinicznych miopatia często występowała u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%).

Zespół nadwrażliwości

*** Rzadko zgłaszano jawny zespół nadwrażliwości obejmujący niektóre z następujących cech: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, polimialgia reumatyczna, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższony odczyn Biernackiego (OB), zapalenie i ból stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, nagłe zaczerwienienie twarzy, duszność i złe samopoczucie.

Cukrzyca

**** Cukrzyca: pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo: 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m ², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) należy monitorować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Zwiększone stężenie homocysteiny we krwi

***** W badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ciąża

Cholib

Symwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży (patrz dalej), dlatego produkt leczniczy Cholib także jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży.

Fenofibrat

Brak jest dostatecznych danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczne działanie dawek wywołujących toksyczność u matki. Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Dlatego też fenofibrat należy stosować w okresie ciąży wyłącznie po przeprowadzeniu starannej oceny korzyści/ryzyka.

Symwastatyna

Symwastatyna jest przeciwwskazana do stosowania w okresie ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Leczenie matki symwastatyną może spowodować zmniejszenie stężenia mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu) u płodu. Z tego powodu nie wolno stosować symwastatyny u kobiet, które są w ciąży, starają się zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży.

Leczenie symwastatyną należy przerwać na czas trwania ciąży lub do momentu określenia, że kobieta nie jest w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fenofibrat, symwastatyna i (lub) ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dlatego też stosowanie produktu leczniczego Cholib jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

Płodność

U zwierząt obserwowano przemijający wpływ na płodność.

Brak danych klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu leczniczego Cholib.

Cholib

Nie jest znane żadne specyficzne antidotum. W razie podejrzenia przedawkowania należy zapewnić leczenie objawowe i odpowiednie działania wspomagające, w zależności od potrzeb.

Fenofibrat

Zgłaszano jedynie niepotwierdzone przypadki przedawkowania fenofibratu. W większości przypadków nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania. Fenofibratu nie można usunąć za pomocą hemodializy.

Symwastatyna

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania symwastatyny. Maksymalna przyjęta dawka wyniosła 3,6 g. Stan wszystkich pacjentów wrócił do normy bez następstw. Nie istnieje specyficzne leczenie w razie przedawkowania. W takiej sytuacji należy podjąć działania wspomagające i objawowe.

Tabletka powlekana (tabletka).

Owalna, obustronnie wypukła, jasnobrązowa tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami oraz napisem 145/20 po jednej stronie. Wymiary tabletki to w przybliżeniu 19,3 x 9,3 mm, a masa tabletki to około 734 mg.

Grupa farmakoterapeutyczna: substancje modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG CoA w skojarzeniu z innymi substancjami modyfikującymi stężenie lipidów, kod ATC: C10BA04

Mechanizm działania

Fenofibrat

Fenofibrat to pochodna kwasu fibrynowego działająca w sposób modyfikujący stężenie lipidów u ludzi za pośrednictwem aktywacji receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów alfa (ang. peroxisome proliferator activated receptor type alpha, PPARα).

Poprzez aktywację PPARα fenofibrat aktywuje wytwarzanie lipazy lipoproteinowej i zmniejsza wytwarzanie apoproteiny CIII. Aktywacja PPARα powoduje też zwiększenie syntezy apoprotein AI i AII.

Symwastatyna

Symwastatyna będąca nieaktywnym laktonem jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniej aktywnej postaci beta-hydroksykwasu, który wykazuje silne działanie hamujące reduktazę HMG-CoA (reduktaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA). Enzym ten katalizuje przekształcenie HMG-CoA do mewalonianu, co stanowi wczesny etap biosyntezy cholesterolu ograniczający jej szybkość.

Cholib

Produkt leczniczy Cholib zawiera fenofibrat i symwastatynę — substancje różniące się sposobem działania, jak opisano powyżej.

Działanie farmakodynamiczne

Fenofibrat

W badaniach dotyczących wpływu fenofibratu na frakcje lipoprotein stwierdzono zmniejszone stężenia LDL-C i VLDL-C. Stężenia HDL-C są często zwiększone. Stężenia TG przenoszonych przez LDL i VLDL są zmniejszone. W wyniku tego następuje zmniejszenie stosunku lipoprotein o małej i bardzo małej gęstości do lipoprotein o dużej gęstości.

Ponadto fenofibrat ma działanie urykozuryczne (wpływa na zwiększenie wydalania kwasu moczowego) prowadzące do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego o około 25%.

Symwastatyna

Wykazano, że symwastatyna zmniejsza zarówno normalne, jak i podwyższone stężenie LDL-C. Frakcja LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowana głównie przez receptor o wysokim powinowactwie do LDL. Mechanizm działania symwastatyny zmniejszającego stężenie LDL może obejmować zarówno zmniejszenie stężenia VLDL-C, jak i indukcję receptora LDL, prowadząc do zmniejszenia wytwarzania i nasilenia katabolizmu LDL-C. Podczas leczenia symwastatyną dochodzi też do znacznego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B. Ponadto symwastatyna w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenie HDL-C i zmniejsza stężenie TG w osoczu. W wyniku tych zmian zmniejsza się stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz stosunek LDL-C do HDL-C.

Cholib

Odpowiednie działania symwastatyny i fenofibratu uzupełniają się wzajemnie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cholib

W ramach programu badań klinicznych przeprowadzono 4 kluczowe badania kliniczne. Ogółem 7583 pacjentów z mieszaną dyslipidemią rozpoczęło trwający 6 tygodni okres wstępnego leczenia statynami. Z tej grupy 2474 pacjentów zostało losowo przypisanych do leczenia trwającego 24 tygodnie. 1237 pacjentów stosowało fenofibrat w skojarzeniu z symwastatyną, a 1230 – monoterapię statyną. W obu przypadkach produkty lecznicze podawano wieczorem.

Zastosowane rodzaj i dawka statyny:

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Cholib 145/40

W badaniu 0502 oceniano stosowanie produktu złożonego zawierającego fenofibrat i symwastatynę oraz komparatora (statyny) przez trwający 24 tygodnie okres obserwacji z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była przewaga stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg mierzona jako stopień zmniejszenia stężenia TG i LDL-C oraz zwiększenia stężenia HDL-C w ciągu 12 tygodni.

Po 12 i 24 tygodniach podawania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (F145/S40) wykazano jego przewagę w stosunku do symwastatyny w dawce 40 mg (S40) w zmniejszaniu stężenia TG oraz zwiększaniu stężenia HDL-C.

Wykazano przewagę skojarzenia F145/S40 w zmniejszaniu stężenia LDL-C tylko w przypadku leczenia trwającego 24 tygodnie, począwszy od nieznaczącego statystycznie zmniejszenia stężenia LDL-C o dodatkowe 1,2% po 12 tygodniach leczenia, a kończąc na znaczącym statystycznie zmniejszeniu stężenia LDL-C o 7,2% po 24 tygodniach leczenia.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności (ang. confidence interval, CI).

Wartości kluczowych parametrów biologicznych po 24 tygodniach leczenia przedstawiono w tabeli poniżej.

Wykazano znaczącą statystycznie przewagę skojarzenia F145/S40 w zakresie wszystkich parametrów biologicznych, z wyjątkiem zwiększenia stężenia Apo AI.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 40 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności. Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. less square mean, LS); SD — odchylenie standardowe (ang. standard deviation, SD).

Cholib 145/20

W badaniu 0501 oceniano stosowanie produktu złożonego zawierającego fenofibrat i symwastatynę w dwóch różnych dawkach w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg przez trwający 24 tygodnie okres obserwacji z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była przewaga stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg mierzona jako stopień zmniejszenia stężenia TG i zwiększenia stężenia HDL-C, jak również nie mniejsza skuteczność zmniejszania stężenia LDL-C w ciągu 12 tygodni.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*Porównanie leczenia na podstawie różnicy między średnimi wyznaczonymi metodą najmniejszych kwadratów dla skojarzenia fenofibrat 145 mg + symwastatyna 20 mg oraz monoterapii symwastatyną 40 mg przy 95% przedziale ufności.

Po pierwszych 12 tygodniach leczenia wykazano przewagę stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w stosunku do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg w zakresie zmniejszania stężenia TG i zwiększania stężenia HDL-C, ale terapia skojarzona nie spełniła kryterium nie mniejszej skuteczności zmniejszania stężenia LDL-C. Wykazano znaczącą statystycznie przewagę stosowania fenofibratu w dawce 145 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg w stosunku do monoterapii symwastatyną w dawce 40 mg w zakresie zwiększania stężenia Apo AI oraz zmniejszania stężenia fibrynogenu.

Badanie dodatkowe

Badanie ACCORD (ang. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z udziałem 5518 pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 i leczonych fenofibratem jako uzupełnieniem symwastatyny. Nie wykazano żadnej istotnej różnicy między leczeniem fenofibratem z symwastatyną a monoterapią symwastatyną w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego, niezakończonego zgonem udaru oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych [hazard względny (ang. hazard ratio, HR): 0,92; CI 95%: 0,79–1,08; p = 0,32; bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 0,74%]. We wstępnie określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią zdefiniowanej jako grupa osób mieszcząca się na początku badania w najniższym tercylu HDL-C (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu TG (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l) wykazano względne zmniejszenie występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego o 31% przy stosowaniu fenofibratu i symwastatyny w porównaniu z symwastatyną w monoterapii [hazard względny (HR): 0,69; CI 95%: 0,49–0,97; p = 0,03; bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 4,95%].

W innej analizie wstępnie określonych podgrup wykryto statystycznie istotną interakcję terapii w zależności od płci (p = 0,01), co wskazuje na możliwe korzyści terapii skojarzonej u mężczyzn (p = 0,037) przy potencjalnie zwiększonym ryzyku wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego u kobiet leczonych terapią skojarzoną w porównaniu z monoterapią symwastatyną (p = 0,069). Nie zaobserwowano tego we wcześniej wymienionej podgrupie pacjentów z dyslipidemią, ale nie stwierdzono też wyraźnych dowodów na korzyści terapeutyczne u kobiet z dyslipidemią leczonych fenofibratem z symwastatyną i nie można wykluczyć możliwych szkodliwych oddziaływań w tej podgrupie.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Cholib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku złożonej dyslipidemii (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Stosunki średnich geometrycznych i 90% przedziały ufności obliczone w celu porównania wartości AUC, AUC(0-t) i maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) metabolitów czynnych – kwasu fenofibrynowego i kwasu symwastatyny – po podaniu tabletek złożonego produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg (ang. fixed dose combination) oraz po podaniu osobno tabletek fenofibratu w dawce 145 mg i symwastatyny w dawce 20 mg, zgodnie ze schematem zastosowanym w programie badań klinicznych, mieściły się w zakresie biorównoważności wynoszącym 80–125%.

Średnia geometryczna maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) nieaktywnej macierzystej symwastatyny wynosiła 2,7 ng/ml w przypadku tabletek złożonego produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg i 3,9 ng/ml w przypadku podawania osobno tabletek fenofibratu w dawce 145 mg i symwastatyny w dawce 20 mg, zgodnie ze schematem zastosowanym w programie badań klinicznych.

Stosunki średnich geometrycznych i 95% przedziały ufności obliczone w celu porównania wartości AUC i AUC(0–t) symwastatyny po podaniu tabletek złożonego produktu leczniczego Cholib 145 mg/20 mg oraz po jednoczesnym podaniu osobno tabletek fenofibratu w dawce 145 mg i symwastatyny w dawce 20 mg, zgodnie ze schematem zastosowanym w programie badań klinicznych mieściły się w zakresie biorównoważności wynoszącym 80–125%.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) fenofibratu występuje w ciągu 2–4 godzin po podaniu doustnym. U każdej osoby stężenie w osoczu jest stabilne w trakcie kontynuowania leczenia.

Fenofibrat nie rozpuszcza się w wodzie i należy go przyjmować z posiłkiem, aby ułatwić jego wchłanianie. Zastosowanie fenofibratu mikronizowanego i technologii NanoCrystal® przy wytwarzaniu tabletek fenofibratu 145 mg powoduje zwiększenie wchłaniania leku.

W przeciwieństwie do wcześniejszych postaci fenofibratu maksymalne stężenie w osoczu i całkowita ekspozycja dla tej postaci leku nie zależą od przyjmowania pokarmu.

Badanie wpływu pokarmu dotyczące podawania tej postaci tabletek fenofibratu w dawce 145 mg zdrowym mężczyznom i kobietom na czczo oraz po posiłku bogatym w tłuszcze wykazało, że ekspozycja (wartości AUC i Cmax) na kwas fenofibrynowy nie zależy od pokarmu. Dlatego fenofibrat zawarty w produkcie leczniczym Cholib może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

Badania parametrów kinetycznych po podaniu pojedynczej dawki i w trakcie kontynuowania leczenia wykazały, że nie dochodzi do kumulacji produktu leczniczego.

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem szybko hydrolizowanym in vivo do odpowiedniego beta-hydroksykwasu — silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie. Jej tempo w osoczu ludzkim jest bardzo wolne.

Symwastatyna jest dobrze wchłaniana i w dużym stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Jego stopień zależy od przepływu krwi przez ten narząd. Wątroba stanowi główne miejsce działania postaci czynnej. Jak stwierdzono, dostępność beta-hydroksykwasu w krążeniu ustrojowym po doustnym podaniu symwastatyny wynosi mniej niż 5% dawki. Maksymalne stężenie w osoczu czynnych inhibitorów jest osiągane ok. 1–2 godziny po podaniu symwastatyny. Równoczesne przyjmowanie pokarmów nie wpływa na wchłanianie.

Farmakokinetyka po podaniu jednorazowym i wielokrotnym symwastatyny dowodzi, że po wielokrotnym podaniu dawki nie dochodzi do kumulacji produktu leczniczego po podaniu wielokrotnym.

Dystrybucja

Kwas fenofibrynowy silnie (w ponad 99%) wiąże się z albuminami w osoczu. Stopień wiązania symwastatyny i jej czynnego metabolitu z białkami wynosi >95%.

Metabolizm i eliminacja

Po podaniu doustnym fenofibrat jest szybko hydrolizowany przez esterazy do aktywnego metabolitu - kwasu fenofibrynowego. W osoczu nie można wykryć niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie stanowi substratu dla CYP 3A4. Nie dochodzi do metabolizmu w mikrosomach wątroby.

Lek jest wydalany głównie z moczem. Praktycznie cały lek jest eliminowany w ciągu 6 dni. Fenofibrat jest wydalany głównie w postaci kwasu fenofibrynowego oraz jego koniugatu glukuronidowego.

U pacjentów w podeszłym wieku pozorny całkowity klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego nie zmienia się.

Badania parametrów kinetycznych po podaniu pojedynczej dawki i w warunkach ciągłej terapii wykazały, że nie dochodzi do kumulacji leku. Kwas fenofibrynowy nie jest eliminowany podczas hemodializy.

Średni okres półtrwania w osoczu: okres półtrwania eliminacji kwasu fenofibrynowego z osocza wynosi około 20 godzin.

Symwastatyna jest substratem CYP 3A4 oraz transportera wypływu BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistant protein). Symwastatyna jest aktywnie wychwytywana przez hepatocyty przez nośnik OATP1B1. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas oraz 4 dodatkowe metabolity czynne. Po doustnym podaniu człowiekowi dawki symwastatyny znakowanej radioaktywnie 13% radioaktywności było wydalane z moczem, a 60% z kałem w ciągu 96 godzin. Ilość odzysku w kale jest równa równoważnikom wchłoniętego produktu leczniczego wydalanym z żółcią oraz niewchłoniętemu produktowi leczniczemu. Okres półtrwania metabolitu – beta-hydroksykwasu – po dożylnym wstrzyknięciu wynosi średnio 1,9 godziny. Przeciętnie jedynie 0,3% dawki podanej dożylnej było wydalane z moczem w postaci inhibitorów.

Wpływ wielokrotnego podawania fenofibratu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek symwastatyny badano u zdrowych uczestników w dwóch niewielkich badaniach klinicznych (n=12), a następnie jednym większym badaniu klinicznym (n=85).

W jednym badaniu klinicznym AUC kwasu symwastatyny będącego głównym czynnym metabolitem symwastatyny, było zmniejszone o 42% (90% CI 24% – 56%), gdy pojedynczą dawkę 40 mg symwastatyny wielokrotnie podawano w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg. W innym badaniu klinicznym [Bergman i wsp., 2004] wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 80 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 160 mg prowadziło do zmniejszenia wartości AUC kwasu symwastatyny o 36% (90% CI 30% – 42%). W większym badaniu klinicznym zaobserwowano obniżenie wartości AUC kwasu symwastatyny o 21% (90% CI 14% – 27%) po wielokrotnym podawaniu symwastatyny w dawce 40 mg w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg wieczorem. Wynik nie był znacząco różny w porównaniu ze zmniejszeniem wartości AUC kwasu symwastatyny o 29% (90% CI 22% – 35%) zaobserwowanym w przypadku podawania symwastatyny w dawce 40 mg wieczorem w skojarzeniu z fenofibratem w dawce 145 mg rano (z zachowaniem 12-godzinnego odstępu).

Nie badano, czy fenofibrat wpływa na inne czynne metabolity symwastatyny.

Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych klinicznych można stwierdzić, że wpływ na zmniejszenie stężenia LDL-C nie jest znacząco różny od wpływu obserwowanego w przypadku monoterapii symwastatyną, jeśli stężenie LDL-C jest odpowiednio kontrolowane w momencie rozpoczęcia leczenia.

Wielokrotne podawanie symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg (największa zarejestrowana dawka) nie wpływało na stężenie kwasu fenofibrynowego w osoczu w stanie stacjonarnym.

Szczególne grupy pacjentów

U nosicieli allelu c.521T>C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza. Średnia ekspozycja (AUC) na najważniejszy aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozygotycznych w stosunku do wartości występujących u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na symwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka rabdomiolizy.

Nie przeprowadzono żadnych przedklinicznych badań złożonego produktu leczniczego Cholib.

Fenofibrat

Badania toksyczności ostrej nie przyniosły żadnych odpowiednich informacji o specyficznej toksyczności fenofibratu.

W trwającym 3 miesiące nieklinicznym badaniu doustnego podawania leków prowadzonym na szczurach z zastosowaniem kwasu fenofibrynowego (czynnego metabolitu fenofibratu) działanie toksyczne na mięśnie szkieletowe (szczególnie na mięśnie bogate we włókna mięśniowe wolnokurczliwe, oksydacyjne – typu I) oraz zwyrodnienie serca, niedokrwistość i zmniejszenie masy ciała stwierdzano po ekspozycji co najmniej 50 razy większej niż ekspozycja u ludzi w przypadku działania toksycznego na mięśnie szkieletowych i ponad 15 razy większej w przypadku działania toksycznego na mięsień sercowy.

Przemijające owrzodzenia i nadżerki w układzie pokarmowym wystąpiły u psów, którym produkt podawano przez 3 miesiące przy ekspozycji około 7 razy większej niż kliniczne wartości AUC.

Badania nad mutagennością fenofibratu przyniosły negatywne wyniki.

W badaniach działania rakotwórczego u szczurów i myszy stwierdzono występowanie guzów wątroby, które przypisano proliferacji peroksysomów. Zmiany te są specyficzne dla gryzoni – nie obserwowano ich u innych gatunków przy porównywalnym dawkowaniu. Nie mają one znaczenia dla terapeutycznego zastosowania leku u człowieka.

Badania na myszach, szczurach i królikach nie wykazały żadnych działań teratogennych. Embriotoksyczne działania obserwowano po zastosowaniu dawek z zakresu wywołującego toksyczność u matki. Po zastosowaniu dużych dawek stwierdzano przedłużenie okresu ciąży i trudności podczas porodu.

W nieklinicznych badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzonych z zastosowaniem fenofibratu nie stwierdzono wpływu na płodność, jednak obserwowano przemijającą hipospermię oraz wakuolizację w jądrach i niedojrzałość jajników w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu kwasu fenofibrynowego młodym psom.

Symwastatyna

Konwencjonalne badania na zwierzętach dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz działania rakotwórczego pozwalają stwierdzić, że nie ma żadnych innych zagrożeń dla pacjenta oprócz działań, jakich można oczekiwać po mechanizmie farmakologicznym. Przy maksymalnych tolerowanych dawkach zarówno u szczurów, jak i królików symwastatyna nie powodowała wystąpienia żadnych wad rozwojowych płodów oraz nie wpływała na płodność, reprodukcję ani rozwój noworodków.

Fenofibrat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po wprowadzeniu symwastatyny do obrotu rzadko zgłaszano zawroty głowy. To działanie niepożądane należy brać pod uwagę w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Cholib.

Rdzeń tabletki

Butylohydroksyanizol (E320)

Laktoza jednowodna

Sodu laurylosiarczan

Skrobia żelowana (kukurydziana)

Sodu dokuzynian

Sacharoza

Kwas cytrynowy jednowodny (E330)

Hypromeloza (E464)

Krospowidon (E1202)

Magnezu stearynian (E572)

Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana (złożona z celulozy mikrokrystalicznej i krzemionki koloidalnej, bezwodnej)

Kwas askorbinowy (E300)

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany (E1203)

Tytanu dwutlenek (E171)

Talk (E553b)

Lecytyna (uzyskana z nasion soi (E322))

Guma ksantanowa (E415)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żółcień pomarańczowa (E110)

Nie dotyczy.

Okres ważności

2 lata.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Blistry Al/Al

Wielkości opakowań: 10, 30 i 90 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.