Cevenfacta

Produkt leczniczy CEVENFACTA jest wskazany do stosowania u osób dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starsi) w leczeniu epizodów krwawienia i do stosowania w zapobieganiu krwawienia w przypadku zabiegu chirurgicznego lub procedury o charakterze inwazyjnym u następujących grup pacjentów:

• pacjentów z wrodzoną hemofilią z wysokimi mianami inhibitorów czynników krzepnięcia VIII

  lub IX (tj. ≥5 jednostek Bethesda [j.B.]);

• pacjentów z wrodzoną hemofilią z niskimi mianami inhibitorów (<5 j.B.), ale u których oczekuje się wystąpienia silnej odpowiedzi anamnestycznej na podanie czynników VIII lub IX lub u których występuje oporność na leczenie wzrastającymi dawkami FVIII lub FIX.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w prowadzeniu pacjentów z hemofilią lub zaburzeniami krwawienia.

Dawkowanie

Dawka i czas trwania leczenia zależą od umiejscowienia i nasilenia krwawienia bądź od rodzaju zabiegu/procedury, konieczności szybkiego przywrócenia hemostazy, częstości podawania i znanej odpowiedzi pacjenta na zawierające FVIIa leki omijające podawane podczas wcześniejszych epizodów krwawienia.

Wyniki badań laboratoryjnych krzepnięcia (oznaczanie czasu protrombinowego [PT] / międzynarodowego współczynnika znormalizowanego [INR], czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji [aPTT], aktywności czynnika krzepnięcia VII [czasu krzepnięcia, FVII:C]) nie zawsze korelują ze skutecznością hemostatyczną tego produktu leczniczego i nie zawsze pozwalają przewidzieć taką skuteczność.

Dawkę, częstość podawania i czas trwania leczenia produktem CEVENFACTA należy określać na podstawie odpowiedzi klinicznej pacjenta i ocenie hemostazy.

W przypadku tego produktu leczniczego nie określono dotychczas maksymalnej dawki tolerowanej, nie badano też skumulowanych dawek dobowych przekraczających 1025 μg/kg mc.

Leczenie epizodów krwawienia

Leczenie tym produktem należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu epizodu krwawienia.

Zalecaną dawkę początkową należy dostosować na podstawie kryteriów zebranych w tabeli 1.

W przypadku epizodów krwawienia o charakterze łagodnym lub umiarkowanym czas leczenia domowego nie powinien przekroczyć 24 godzin. Kontynuację leczenia w domu można rozważyć dopiero po konsultacji z ośrodkiem leczenia hemofilii.

Jeśli podczas leczenia domowego wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkiego krwawienia pacjent powinien natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. W międzyczasie, w celu uniknięcia opóźnień w podaniu leczenia, w domu należy podać dawkę początkową produktu.

Jeśli w jakiejkolwiek sytuacji nie dojdzie do właściwego przywrócenia hemostazy (np. w ciągu 24 godzin po pierwszym podaniu produktu CEVENFACTA w przypadku epizodów krwawienia o charakterze łagodnym lub umiarkowanym), należy rozważyć zastosowanie leczenia innego rodzaju.

Tabela 1. Dawkowanie w leczeniu epizodów krwawienia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Doświadczenia z ciężkimi epizodami krwawienia w badaniu klinicznym PerSept 1 były ograniczone.

Zapobieganie krwawieniu w czasie zabiegów operacyjnych lub procedur inwazyjnych

Dawkowanie produktu CEVENFACTA stosowane w celu zapobiegania krwawieniu w czasie zabiegów operacyjnych lub procedur inwazyjnych (postępowanie okołozabiegowe) zebrano w tabeli 2.

Tabela 2. Dawkowanie w ramach postępowania okołozabiegowego w celu zapobiegania

krwawieniu

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Dokładna obserwacja jest kluczowa w celu wczesnego wykrycia potencjalnego krwawienia pozabiegowego, które może wymagać dostosowania przerw w dawkowaniu.

Szczególne grupy pacjentów

Nie ustalono schematu dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono skuteczności produktu leczniczego CEVENFACTA u dzieci w wieku <12 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Zgodnie z zaleceniami Europejskiej Agencji Leków produkt leczniczy CEVENFACTA nie znajduje zastosowania w leczeniu wrodzonej hemofilii u dzieci od momentu narodzin do ukończenia 6. miesiąca życia.

Sposób podawania

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, Roztwór należy podawać w bolusie dożylnym przez 2 minuty lub krócej.

CEVENFACTA 1 mg (45 kj.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 1 mg eptakogu beta (aktywowanego; 45 kj.m./fiolkę), co odpowiada stężeniu około 1 mg/mL (45 kj.m./mL) po rekonstytucji za pomocą 1,1 mL wody do wstrzykiwań.

CEVENFACTA 2 mg (90 kj.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 2 mg eptakogu beta (aktywowanego; 90 kj.m./fiolkę), co odpowiada stężeniu około 1 mg/mL (45 kj.m./mL) po rekonstytucji za pomocą 2,2 mL wody do wstrzykiwań.

CEVENFACTA 5 mg (225 kj.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera nominalnie 5 mg eptakogu beta (aktywowanego; 225 kj.m./fiolkę), co odpowiada stężeniu około 1 mg/mL (45 kj.m./mL) po rekonstytucji za pomocą 5,2 mL wody do wstrzykiwań.

Moc (j.m.) określana jest w teście krzepliwości. 1 kj.m. jest równa 1000 j.m. (IU, jednostek międzynarodowych).

Eptakog beta (aktywowany) to rekombinowany czynnik krzepnięcia VIIa (rFVIIa) o masie cząsteczkowej wynoszącej około 50 000 daltonów, wytwarzany z mleka króliczego techniką rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych —

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z tym produktem leczniczym.

Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem innych produktów zawierających FVIIa w leczeniu pacjentów wskazuje na występowanie podwyższonego ryzyka zdarzeń zakrzepowych podczas ich jednoczesnego stosowania z koncentratami czynników zespołu protrombiny.

Na podstawie badania nieklinicznego eptakogu alfa nie zaleca się też łączenia rFVIIa z rFXIII. Nie są dostępne dane kliniczne na temat interakcji między rFVIIa a rFXIII.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nadwrażliwość na produkty lub białka pochodzące od królików.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zakrzepica

Informacje na temat bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z wywiadem obciążonym tętniczą lub żylną chorobą zakrzepowo-zatorową są ograniczone, ponieważ pacjenci tacy byli wykluczani z udziału w badaniach klinicznych produktu CEVENFACTA. Występowanie takich reakcji zgłaszano w ramach badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu eptakogu alfa i aPCC/PCC (aktywowanych albo nieaktywowanych czynników zespołu protrombiny) do obrotu.

Podczas stosowania tego produktu leczniczego wymienieni poniżej pacjenci mogą być narażeni na podwyższone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych:

• wrodzoną lub nabytą hemofilią i stosowanie leczenia aPCC/PCC lub innymi czynnikami hemostatycznymi,

• wywiad obciążony miażdżycą tętnic, chorobą naczyń wieńcowych, chorobą naczyniowo-mózgową, urazem zmiażdżeniowym, posocznicą lub chorobą zakrzepowo-zatorową.

Pacjentów otrzymujących ten produkt leczniczy należy monitorować pod kątem rozwijania się objawów przedmiotowych lub podmiotowych aktywacji układu krzepnięcia lub zakrzepicy. W przypadku potwierdzenia w badaniach laboratoryjnych wystąpienia wykrzepiania wewnątrznaczyniowego lub klinicznej zakrzepicy należy zmniejszyć dawkę tego produktu leczniczego lub wstrzymać leczenie, zależnie od stanu pacjenta.

Reakcje nadwrażliwości

W związku ze stosowanie tego produktu mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna. Ich objawy mogą obejmować pokrzywkę, świąd, wysypkę, trudności z oddychaniem, obrzęk wokół ust i gardła, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, zawroty głowy lub omdlenia oraz obniżone ciśnienie krwi. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości pacjent powinien przerwać leczenie i natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną.

Pacjenci z potwierdzoną, zależną od IgE nadwrażliwością na kazeinę mogą być narażeni na wyższe ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych nadwrażliwości należy przerwać leczenie. Późniejsze stosowanie leczenia tym produktem leczniczym powinno być rozważane po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Przeciwciała neutralizujące

W związku ze stosowanie tego produktu leczniczego może dojść do powstania przeciwciał neutralizujących. Jeśli leczenie tym produktem leczniczym nie pozwala na właściwe przywrócenie hemostazy należy podejrzewać, jako możliwą tego przyczynę, powstawanie przeciwciał neutralizujących i przeprowadzić odpowiednie badania w tym kierunku, jeśli jest to kliniczne wskazane.

U pacjentów z wrodzonym niedoborem czynnika VII, w niezatwierdzonym wskazaniu do stosowania eptakogu beta (aktywowanego), obserwowano wystąpienie przeciwciał neutralizujących przeciwko innym produktom zawierającym czynnik VIIa.

Osoby w podeszłym wieku

Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Dane nie są dostępne.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dane nie są dostępne.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdym wstrzyknięciu, co oznacza, że produkt uznaje się za wolny od sodu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Łącznie 103 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę eptakogu beta (aktywowanego). Cała populacja do oceny bezpieczeństwa stosowania w analizie zintegrowanej (patrz tabela 3) składała się z 75 indywidualnych pacjentów z 4 badań klinicznych, którzy otrzymali 3418 wstrzyknięć podczas łącznie 1117 epizodów leczenia. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: dyskomfort w miejscu podania (1,3%), krwiak w miejscu podania (1,3%), krwiak pozabiegowy (1,3%), reakcja związana z wlewem (1,3%), wzrost temperatury ciała (1,3%), zawroty głowy (1,3%) oraz ból głowy (1,3%). Dwadzieścia osiem (28) innych pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę eptakogu beta (aktywowanego) w bolusie dożylnym w ramach piątego badania klinicznego (badanie LFB-FVIIA-009-19) — podsumowanie danych o bezpieczeństwie stosowania z badania LFB-FVIIA-009-19 zamieszczono poniżej.

Dzieci i młodzież

Spośród 75 pacjentów ujętych w zintegrowanej analizie bezpieczeństwa stosowania 34 należało do grupy dzieci i młodzieży: 13 (17%) w wieku <6 lat, 15 (20%) w wieku od 6 do 12 lat i 6 (8%) w wieku <18 lat.

Oczekuje się, że częstość występowania, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży będą takie same, jak w przypadku osób dorosłych.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W punkcie tym zastosowano następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według nasilenia w porządku malejącym.

Działania niepożądane zebrano w tabeli 3.

Tabela 3. Działania niepożądane obserwowane we wszystkich badaniach klinicznych łącznie

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

W badaniu LFB-FVIIa-009-19 oceniono, że tylko jeden epizod łagodnego bólu głowy (w grupie 75 µg/kg mc.) był związany z eptakogiem beta (aktywowanym) i ustąpił on do momentu zakończenia badania. Nie wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane.

W ogólności dane o bezpieczeństwie stosowania z badania 009-19 nie zmieniają opisanego powyżej profilu bezpieczeństwa produktu CEVENFACTA.

Opis wybranych działań niepożądanych

Immunogenność

W zbiorczych danych o bezpieczeństwie stosowania z trzech kluczowych badań klinicznych PerSept zidentyfikowano 5 (z 60) pacjentów z dodatnim wynikiem testu przesiewowego w kierunku przeciwciał przeciwko produktowi CEVENFACTA w punkcie wyjściowym (przed ekspozycją na ten produkt leczniczy) i na wizytach kontrolnych. U dwóch pacjentów przeciwciała przeciwko produktowi CEVENFACTA występowały przemijająco, wykonano dodatkowy test potwierdzający obecność przeciwciał przeciwko produktowi CEVENFACTA, potwierdzono, że występujące przeciwciała nie miały charakteru neutralizującego.

U żadnego pacjenta w trakcie leczenia tym produktem leczniczym nie wystąpiły przeciwciała przeciwko białkom mleka króliczego. Jednak, podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach leczniczych, istnieje potencjał działania immunogennego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania eptakogu beta (aktywowanego) u kobiet w okresie ciąży.

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania tego produktu leczniczego w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy eptakog beta (aktywowany) przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ eptakogu beta (aktywowanego) na laktację i jego zawartość w mleku. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też wstrzymać bądź przerwać terapię produktem CEVENFACTA, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność u samców. Brak jest dostępnych danych dotyczących ludzi. W związku z tym wpływ eptakogu beta (aktywowanego) na płodność u kobiet i mężczyzn jest nieznany.

W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania. Nie należy celowo zwiększać częstości dawkowania i wielkości dawek powyżej zalecanych wartości, ponieważ informacje o związanym z tym dodatkowym ryzyku nie są dostępne.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Biały lub prawie biały, liofilizowany proszek.

Rozpuszczalnik: przejrzysty, bezbarwny roztwór.

Roztwór ma pH wynoszące około 6. Osmolalność wynosi około 290 mOsm/kg.

Grupa farmakoterapeutyczna: czynniki krzepnięcia krwi, kod ATC: B02BD08 Mechanizm działania

W normalnych warunkach FVIIa jest czynnikiem inicjującym koagulację po zajściu oddziaływania z tromboplastyną tkankową (czynnikiem tkankowym, TF) obecną na powierzchni komórki. Po utworzeniu kompleksu prowadzi on do aktywacji czynników X i IX z utworzeniem czynników Xa i IXa. Aktywacja czynnika X z utworzeniem Xa daje początek głównemu szlakowi kaskady koagulacyjnej, w której protrombina po aktywacji ulega przekształceniu do trombiny, a następnie w której fibrynogen ulega przekształceniu w fibrynę tworzącą skrzep, co prowadzi do utworzenia skrzepliny w miejscu krwotoku (mechanizm hemostazy). Reakcja ta ulega kilkukrotnemu wzmocnieniu w obecności czynników VIII oraz IX.

U pacjentów z hemofilią A albo B cząsteczki czynników VIII i IX nie występują lub nie działają prawidłowo, co uniemożliwia poprawę krzepnięcia. Prowadzi to do wycieńczających krwotoków, które mogą czasami zagrażać życiu.

U takich pacjentów FVIIa aktywuje koagulację za pośrednictwem naturalnego, zależnego od TF mechanizmu. Jednak dawki terapeutyczne FVIIa niezbędne do uzyskania hemostazy są o wiele wyższe od prawidłowych stężeń FVII(a) w krwiobiegu. Obecność FVIIa w takim wyższym od prawidłowego stężeniu indukuje dodatkowe dwa szlaki koagulacji.

Drugi szlak koagulacji, niezależny od TF, prowadzi — podobnie jak zależna od TF aktywacja — do wytworzenia FXa na powierzchni aktywowanych płytek, bez konieczności łączenia się TF z FVIIa na powierzchni komórki i zachodzenia modyfikacji strukturalnej. Ponadto zastosowanie wysokich dawek FVIIa znosi także występującą naturalnie, stałą inhibicję FVIIa przez proenzym FVII.

W trzecim szlaku FVIIa konkuruje z aktywowanym białkiem C (aPC) w wiązaniu śródbłonkowego receptora białka C (EPCR). FVIIa odpowiada więc za modulację w dół działania antykoagulacyjnego, ograniczając cięcie czynnika Va, koczynnika FXa, przez aPC.

Połączenie tych trzech szlaków pozwala FVIIa na ominięcie konieczności uczestnictwa FVIIIa lub FIXa w przywróceniu hemostazy w przypadku ich braku, a nawet w przypadku obecności inhibitorów.

Działanie farmakodynamiczne

Wyniki badań laboratoryjnych krzepnięcia nie zawsze korelują ze skutecznością hemostatyczną tego produktu leczniczego i nie zawsze pozwalają przewidzieć taką skuteczność.

W badaniu klinicznym fazy 1b ten produkt leczniczy wykazywał zależne od dawki i stężenia oddziaływanie farmakodynamiczne na układ krzepnięcia, w tym skrócenie aPTT i PT, wzrost wyniku testu generowania trombiny z płytkami krwi (TGT) i maksymalnej jakości skrzepu (tromboelastometryczna ocena jakości skrzepu fibrynowego).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność tego produktu leczniczego oceniano w trzech badaniach klinicznych fazy III z udziałem łącznie 60 mężczyzn z wrodzoną hemofilią typu A albo B z inhibitorami. Bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego oceniano w tych trzech badaniach klinicznych, a także w badaniu fazy 1b (15 pacjentów) oraz dodatkowym badaniu klinicznym (28 pacjentów), w którym pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena farmakodynamiki (PK), co daje łącznie 103 indywidualnych pacjentów płci męskiej z wrodzoną hemofilią typu A albo B z inhibitorami.

Skuteczność w leczeniu krwawienia u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży:

Badanie PerSept 1 prowadzono jako wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie fazy III w układzie naprzemiennym, oceniające schematy dawkowania z dwiema dawkami początkowymi.

Ogólnymi celami badania były ocena bezpieczeństwa stosowania i skuteczności schematów z dwiema dawkami produktu leczniczego w epizodach krwawienia o każdym stopniu ciężkości (łagodny, umiarkowany, poważny) oraz ocena farmakokinetyki. Zgodnie z protokołem badania włączano pacjentów w wieku ≥12 lat (do 75 lat) z wrodzoną hemofilią typu A albo B z inhibitorami względem FVIII lub FIX (dodatni wynik testu w kierunku inhibitorów, próg j.B. wynoszący 5).

Pacjenci spełniający wszystkie kryteria udziału byli randomizowani do rozpoczęcia badanego leczenia z zastosowaniem schematu dawkowania 75 µg/kg mc. albo 225 µg/kg mc. tego produktu leczniczego. Do badania włączono 27 pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży (w wieku ≥12 do <65 lat) i oceniono leczenie w kontekście 468 epizodów krwawienia, z medianą wynoszącą 12 epizodów na pacjenta.

Wyniki analizy odsetka pomyślnie wyleczonych epizodów krwawienia z odpowiedzią ocenioną jako dobra albo doskonała (w 4-punktowej skali), niezależnie od stopnia nasilenia, po 12 godzinach od pierwszego podania tego produktu leczniczego (pierwszorzędowy punkt końcowy w ocenie skuteczności), gdzie brakujące odpowiedzi uznano za niepowodzenie leczenia, zebrano w tabeli 4.

Tabela 4. Odsetek epizodów krwawienia z odpowiedzią dobra albo doskonała, niezależnie od stopnia ciężkości, po 12 godzinach od początkowego podania produktu CEVENFACTA (populacja leczona) — brakujące odpowiedzi uznano za niepowodzenie leczenia, badanie PerSept 1

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Skróty: CI — przedział ufności.

Uwagi: dane w tabeli stratyfikowano pod względem rzeczywistego schematu dawkowania w momencie wystąpienia epizodu krwawienia. Pacjenci, którzy ukończyli fazę A bez żadnych zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania, rozpoczynali udział w fazie B z takim samym schematem leczenia produktem CEVENFACTA, który został przydzielony na drodze randomizacji w fazie A (75 µg/kg mc. albo 225 µg/kg mc.). Następnie pacjenci rozpoczynali drugi schemat leczenia podawanego co 12 tygodni, który kontynuowano do zakończenia badania.

¹ Wartość p z jednostronnego testu przybliżenia normalnego dla H0: p ≤0,55, gdzie p jest rzeczywistym odsetkiem pomyślnie wyleczonych epizodów krwawienia po 12 godzinach, z korektą ze względu na korelację epizodów krwawienia u danego pacjenta. Test prowadzono przy poziomie wynoszącym 0,0125 (korekta z 0,025 do 0,0125 w celu uwzględnienia liczebności testów).

PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Program oceny skuteczności rekombinowanego czynnika VII w prospektywnych badaniach klinicznych)

Ponadto po 24 godzinach ocena dla większości epizodów krwawienia była dobra albo doskonała, odsetek odpowiedzi wynosił 96,7% [93,3%, 100%] oraz 99,5% [98,6%, 100%] odpowiednio dla schematu dawkowania 75 µg/kg mc. i 225 µg/kg mc. Mediana czasu do uzyskania u pacjenta odpowiedzi dobrej albo doskonałej w przypadku epizodu krwawienia wynosiła 5,98 h w przypadku schematu dawkowania 75 µg/kg mc. oraz 3 h w przypadku schematu dawkowania 225 µg/kg mc.

W odniesieniu do zużycia produktu leczniczego w leczeniu epizodu krwawienia z zastosowaniem schematów dawkowania 225 i 75 µg/kg mc. konieczne było podanie odpowiednio 1 i 2 wstrzyknięć (mediana).

Badanie PerSept 2 prowadzono jako globalne, wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie fazy III w układzie naprzemiennym, oceniające schematy dawkowania z dwiema dawkami początkowymi. Ogólnymi celami badania były ocena bezpieczeństwa stosowania i skuteczności schematów z dwiema dawkami produktu leczniczego w epizodach krwawienia o każdym stopniu ciężkości (łagodny, umiarkowany, poważny) oraz ocena farmakokinetyki. Do badania włączano pacjentów <12. roku życia z wrodzoną hemofilią typu A albo B z inhibitorami względem FVIII lub FIX (dodatni wynik testu w kierunku inhibitorów, próg j.B. wynoszący 5).

Pacjenci spełniający wszystkie kryteria udziału byli randomizowani do rozpoczęcia badanego leczenia 75 µg/kg mc. albo 225 µg/kg mc. tego produktu leczniczego.

Do badania włączono 25 dzieci (w wieku od 11,3 miesiąca do <12 lat) i oceniono leczenie w kontekście 549 epizodów krwawienia, z medianą wynoszącą 17 epizodów na pacjenta.

Wyniki analizy odsetka pomyślnie wyleczonych epizodów krwawienia z odpowiedzią ocenioną jako dobra albo doskonała (w 4-punktowej skali), niezależnie od stopnia nasilenia, po 12 godzinach od pierwszego podania tego produktu leczniczego (pierwszorzędowy punkt końcowy w ocenie skuteczności), przy założeniu, że brakujące odpowiedzi traktowano jako niepowodzenie leczenia, zebrano w tabeli 5.

Tabela 5. Odsetek epizodów krwawienia z odpowiedzią dobra albo doskonała, niezależnie od stopnia ciężkości, po 12 godzinach od początkowego podania produktu CEVENFACTA (populacja leczona) — badanie PerSept 2

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Skróty: CI — przedział ufności.

Uwagi: dane w tabeli stratyfikowano pod względem rzeczywistego schematu leczenia w momencie wystąpienia epizodu krwawienia. Pacjenci, którzy ukończyli fazę A bez żadnych zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania, rozpoczynali udział w fazie B z takim samym schematem leczenia, który został przydzielony na drodze randomizacji w fazie A (75 µg/kg mc. albo 225 µg/kg mc.). Następnie pacjenci rozpoczynali drugi schemat leczenia podawanego co 12 tygodni, który kontynuowano do zakończenia badania.

¹ Wartość p z jednostronnego testu przybliżenia normalnego dla H0: p ≤0,55, gdzie p jest rzeczywistym odsetkiem pomyślnie wyleczonych łagodnych/umiarkowanych/poważnych epizodów krwawienia po 12 godzinach, z korektą ze względu na korelację epizodów krwawienia u danego pacjenta. Test prowadzono przy poziomie wynoszącym 0,0125 (korekta z 0,025 do 0,0125 w celu uwzględnienia liczebności testów).

PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Program oceny skuteczności rekombinowanego czynnika VII w prospektywnych badaniach klinicznych)

W przypadku badania PerSept 2 wyniki dotyczące skuteczności uznano za niejednoznaczne: nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego w ocenie skuteczności (tj. obiektywne kryterium działania [OPC] nie zostało przekroczone).

Skuteczność w zakresie zapobiegania krwawieniu podczas zabiegów i procedur inwazyjnych:

Badanie PerSept 3 prowadzono jako wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy III z pojedynczą grupą, oceniające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tego produktu leczniczego u pacjentów w wieku od ≥6 miesięcy do ≤75 lat z hemofilią typu A albo B z inhibitorami względem FVIII lub FIX (dodatni wynik testu w kierunku inhibitorów, próg j.B. wynoszący 5), u których planowo miał być przeprowadzony zabieg operacyjny lub inna procedura inwazyjna. Do badania włączono 12 pacjentów (6 do grupy małego zabiegu operacyjnego i 6 do grupy poważnego zabiegu operacyjnego).

W przypadku poważnego zabiegu operacyjnego / procedury inwazyjnej leczenie podawano z początkową dawką 200 μg/kg mc. w bolusie dożylnym trwającym ≤2 minuty bezpośrednio przed wykonaniem cięcia lub rozpoczęciem procedury inwazyjnej. W przypadku małego zabiegu operacyjnego / procedury inwazyjnej produkt leczniczy podawano z początkową dawką 75 μg/kg mc. w bolusie dożylnym trwającym ≤2 minuty bezpośrednio przed wykonaniem cięcia lub rozpoczęciem procedury inwazyjnej. W przypadku zarówno małej, jak i poważnej procedury produkt podawano nie częściej niż co 2 godziny w dawce 75 μg/kg mc. w trakcie zabiegu/procedury i po ich zakończeniu.

Mediana czasu ekspozycji wynosiła 18 dni (poważne procedury) i 2,2 dnia (małe procedury).

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności był odsetek zabiegów operacyjnych lub innych procedur inwazyjnych z odpowiedzią na leczenie ocenioną przez badacza jako dobra lub doskonała po 48 (±4) h po ostatnim podaniu produktu leczniczego. Ocena ta wynikała ze wszystkich ocen wykonywanych u pacjenta w danym punkcie czasowym, uwzględniając też śródoperacyjną ocenę hemostazy przez chirurga, liczbę epizodów krwawienia (i związanych z nimi interwencji), wyciek, przetoczenia krwi i liczbę zastosowanych produktów leczniczych. W analizie pierwszorzędowej wykorzystano niebrakujące oceny.

W ramach łącznie 12 procedur inwazyjnych, z czego 6 małych i 6 poważnych, ten produkt leczniczy otrzymało 6 pacjentów dorosłych (w wieku do 56 lat) i 6 dzieci (1 w wieku 14 lat i 5 w wieku 2 do 9 lat). W badaniu PerSept 3 uczestniczyło 4 pacjentów uprzednio włączonych do badań PerSept 1 (2 pacjentów) i PerSept 2 (2 pacjentów).

Spośród łącznie 12 przeprowadzonych zabiegów operacyjnych dla 9 (81,8%) procedur badacz ocenił wystąpienie powodzenia leczenia (odpowiedzi dobra albo doskonała ) po 48 godzinach od ostatniego podania tego produktu leczniczego, w 2 (18,2%) przypadkach doszło do niepowodzenia leczenia (odpowiedź zła ), a 1 ocena była brakująca z powodu wycofania się z udziału w badaniu (wycofania zgody) przed oceną po 48 godzinach.

Do 2 niepowodzeń leczenia (odpowiedź zła ) doszło w grupie poważnego zabiegu operacyjnego. Odpowiedź w jednym przypadku imputowano jako złą z powodu przerwania udziału w badaniu ze względu na TEAE prowadzące do zgonu (krwiak pozabiegowy występujący w ciągu 2 dni od podania ostatniej dawki tego produktu leczniczego, z doraźnym podaniem leczenia przeciwkrwotocznego w ciągu 52 godzin od podania ostatniej dawki tego produktu leczniczego), który nastąpił u pacjenta z krwiakiem pozabiegowym po 1 dniu od podania produktu, poważnym krwawieniem z przewodu pokarmowego po 3 dniach od podania leku i niedokrwistością związaną ze znaczną utratą krwi, prowadzącą do zgonu w tym samym dniu. Krwotok z przewodu pokarmowego i niedokrwistość związaną z utratą krwi początkowo zgłoszono jako prawdopodobnie niezwiązane, a następnie badacz zmienił ich klasyfikację na zdarzenia prawdopodobnie związane z produktem leczniczym. Po ponownej ocenie przez niezależną komisję ds. monitorowania danych (DMC) i sponsora uznano brak występowania związku przyczynowo-skutkowego (zdarzenia niepowiązane). W przypadku kolejnego niepowodzenia leczenia konieczne było doraźne podanie leczenia w dniu 7 po zabiegu, kiedy to stwierdzono niepowodzenie leczenia.

Śródoperacyjne działanie hemostatyczne oceniono jako doskonałe albo dobre w przypadku wszystkich 12 małych i poważnych zabiegów operacyjnych. Średnia oszacowana śródoperacyjna utrata krwi była niska w porównaniu ze średnią przewidywaną utratą krwi (w przypadku pacjenta bez zaburzeń krwawienia poddawanego tej samej procedurze) w przypadku zarówno małych (2,3 mL rzeczywistej utraty śródoperacyjnej vs 4,2 mL jako maksymalna wartość przewidywana) i poważnych (odpowiednio 270,0 mL i 350,0 mL) zabiegów operacyjnych.

Ocenę farmakokinetyki przeprowadzono w badaniu klinicznym LFB-FVIIA-009-19 z udziałem 28 pacjentów (średni wiek 37,2 (mediana 15,1 [zakres 19–70 lat]) z hemofilią A — w tym z inhibitorami FVIII — którzy otrzymali pojedynczą dawkę eptakogu beta (aktywowanego; 75 µg/kg mc. albo 225 µg/kg mc.).

Profil farmakokinetyczny tego produktu leczniczego był porównywalny z profilami innych produktów rhFVIIa — wzrost stężenia w osoczu następował krótko po wstrzyknięciu, a spadek od stężenia maksymalnego do wyjściowego po około 8–12 godzinach od podania miał charakter dwuwykładniczy.

Dane analizowano z użyciem analizy bezkompartmentowej (NCA). Wyniki analizy farmakokinetycznej po pojedynczym podaniu dawki 75 μg/kg mc. albo 225 μg/kg mc. tego produktu leczniczego w bolusie dożylnym 28 dorosłym pacjentom zebrano w tabeli 6.

Tabela 6. Parametry farmakokinetyczne produktu CEVENFACTA (średnia geometryczna [CV%]) u osób dorosłych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Cmax — maksymalne stężenie w osoczu, AUC0–inf — pole powierzchni pod krzywą od czasu t = 0 do nieskończoności, t1/2 — okres półtrwania w fazie eliminacji, Vd — objętość dystrybucji.

W analizie bezkompartmentowej wykazano przybliżoną proporcjonalność między dawkami 75 μg/kg mc. oraz 225 μg/kg mc. eptakogu beta (aktywowanego), ze wzrostem średniej geometrycznej AUC0–inf oraz Cmax odpowiednio o 3,5 i 3,4 raza przy 3,0-krotnym wzroście dawki.

Należy zauważyć, że obserwowano zwiększenie ekspozycji (AUC i Cmax) wraz ze wzrostem masy ciała (istotne zwłaszcza w przypadku pacjentów otyłych) dla każdej z dostępnych dawek (75 μg/kg mc. oraz 225 μg/kg mc.). Stwierdzono, że dane w tej podgrupie są obecnie ograniczone, ale nastąpi aktualizacja ewentualnych zaleceń dotyczących dawkowania w momencie uzyskania wystarczającej ilości danych.

Dane farmakokinetyczne u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone: w badaniach klinicznych uczestniczyło 3 pacjentów w podeszłym wieku z badania PK LFB-FVIIA-009-19: 1 w wieku 70 lat w grupie pojedynczej dawki dożylnej 75 μg/kg mc. oraz 2 (najstarszy: 67 lat) w grupie pojedynczej dawki dożylnej 225 μg/kg mc.

Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.

Nie przeprowadzono badań klinicznych tego produktu leczniczego oceniających rozkład masy. Mimo wszystko na podstawie dostępnych opisów literaturowych oczekuje się, że metabolizm produktu zachodzi przez proteolizę w wątrobie, a produkt ulega wydaleniu z moczem i kałem (aminokwasy).

Wszystkie wyniki programu przedklinicznych badań bezpieczeństwa stosowania były związane z działaniem farmakologicznym rFVIIa.

Substancja czynna, eptakog beta (aktywowany), może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu substancji czynnej, eptakogu beta (aktywowanego), mogą wystąpić zawroty głowy.

Proszek

Argininy chlorowodorek Izoleucyna

Trójsodowy cytrynian dwuwodny Glicyna

Lizyny chlorowodorek Polisorbat 80

Kwas solny (do dostosowania pH) Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Okres ważności

3 lata.

Po rekonstytucji produkt należy przechowywać w fiolce i podać w ciągu 4 godzin. Niezużyty roztwór należy usunąć po upływie 4 godzin od rekonstytucji.

Dalsze informacje i instrukcje dotyczące rekonstytucji,

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji,

Każde opakowanie zawiera: CEVENFACTA 1 mg (45 kj.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

• 1 szklaną fiolkę z proszkiem (1 mg) do sporządzania roztworu do wstrzykiwań,

• 1 sterylny adapter fiolki do rekonstytucji, z wbudowanym filtrem 5 µm,

• 1 ampułko-strzykawkę z wodą do wstrzykiwań (1,1 mL),

• 1 tłok i zabezpieczenie.

CEVENFACTA 2 mg (90 kj.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

• 1 szklaną fiolkę z proszkiem (2 mg) do sporządzania roztworu do wstrzykiwań,

• 1 sterylny adapter fiolki do rekonstytucji, z wbudowanym filtrem 5 µm,

• 1 ampułko-strzykawkę z wodą do wstrzykiwań (2,2 mL),

• 1 tłok i zabezpieczenie.

CEVENFACTA 5 mg (225 kj.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

• 1 szklaną fiolkę z proszkiem (5 mg) do sporządzania roztworu do wstrzykiwań,

• 1 sterylny adapter fiolki do rekonstytucji, z wbudowanym filtrem 5 µm,

• 1 ampułko-strzykawkę z wodą do wstrzykiwań (5,2 mL),

• 1 tłok i zabezpieczenie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Po rekonstytucji za pomocą dołączonego zestawu roztwór powinien mieć wygląd przejrzystej lub lekko mętnej, bezbarwnej cieczy, niezawierającej cząstek obcych.

Przed podaniem zrekonstytuowany produkt leczniczy należy poddać oględzinom pod kątem cząstek stałych. Nie stosować roztworów mętnych lub z osadem.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji

Rekonstytucję prowadzić zgodnie z techniką aseptyczną, na płaskiej powierzchni roboczej.

1. W momencie rekonstutucji produktu CEVENFACTA fiolka z proszkiem i ampułko-strzykawka powinny mieć temperaturę pokojową (pomiędzy 15 a 25°C).

2. Usunąć plastikowe wieczko fiolki ( ryc. A ). Jeśli fiolka nie posiada wieczka — nie stosować jej.

A

1. Przetrzeć gumowy korek fiolki za pomocą gazika z alkoholem. Pozostawić do wyschnięcia. Po przetarciu gazikiem nie dotykać gumowego korka palcami i nie pozwolić, by zetknął się z innymi obiektami do momentu przyłączenia adaptera fiolki, ponieważ w takich sytuacjach może dojść do wniknięcia drobnoustrojów (ryc. B).

B

1. Otworzyć opakowanie adaptera fiolki przez zerwanie ochronnej osłony papierowej, nie dotykać elementów we wnętrzu opakowania. Nie wyjmować adaptera z opakowania. Kolec adaptera powinien być w położeniu odpowiadającym środkowi szarego korka gumowego ( ryc. C ).

1. Obrócić opakowanie do góry nogami. Dokładnie docisnąć adapter do fiolki, aby w pełni wprowadzić kolec adaptera przez gumowy korek fiolki ( ryc. D ).

C

1. Delikatnie ścisnąć plastikową osłonę i pociągnąć w celu zdjęcia jej z adaptera fiolki. Nie

dotykać odsłoniętego kolca adaptera fiolki (ryc. E).

D

1. Zdjąć korek z ampułko-strzykawki, przytrzymując korpus strzykawki jedną ręką i odkręcając korek (obracając w lewą stronę) za pomocą drugiej ręki. Nie dotykać końcówki strzykawki. Nie używać ampułko-strzykawki, która nie posiada korka (ryc. F).

E

F

G

1. Trzymając krawędzie adaptera strzykawki przykręcić ampułko-strzykawkę (obracając o kilka obrotów w prawo), do momentu, gdy połączenie zapewni szczelność. Nie należy stosować za dużej siły podczas dokręcania — w późniejszym etapie konieczne będzie odłączenie strzykawki (ryc. G).

1. Chwycić tłok za szeroki, górny koniec za pomocą jednej ręki, a korpus strzykawki trzymać w drugiej ręce. Wprowadzić tłok do strzykawki, a następnie wkręcić go (obracając o kilka obrotów w prawo), by tłok i szary, gumowy korek strzykawki zostały połączone ( ryc. H ).

1. Bardzo powoli wsunąć tłok do końca strzykawki, aby przenieść całą ciecz ze strzykawki do fiolki. Nie należy wsuwać tłoka za szybko, ponieważ może to spowodować nadmierne pienienie się i przedostanie się powietrza do fiolki (ryc. I).

H

1. Delikatnie wymieszać zawartość fiolki lub obracać ją między dwoma dłońmi do momentu rozpuszczenia całego proszku. Nie wstrząsać fiolką — powoduje to pienienie się i gromadzenie się powietrza (ryc. J).

I

Delikatnie wymieszać

1. Nie pobierając produktu leczniczego do strzykawki odkręcić ją od adaptera fiolki (obracając w lewo), aż będzie całkowicie odłączona. Nie usuwać adaptera fiolki z fiolki ( ryc. K ).

J

K

1. Pobrać produkt leczniczy w stanie ciekłym z fiolki (fiolek), wykorzystując do tego dostarczoną przez aptekę strzykawkę, upewniwszy się, że jej objętość jest na tyle duża, by pomieściła przepisaną dawkę.

Jeśli do uzyskania zaleconej dawki konieczne jest wykorzystanie więcej niż jednej fiolki, należy wykonać powyższe kroki, korzystając z dodatkowych zestawów, do momentu uzyskania wymaganej dawki.

Instrukcja podawania

Ten produkt leczniczy musi zostać podany w ciągu 4 godzin od rekonstytucji.

Ten produkt leczniczy powinien być podany w czasie maksymalnie 2 minut we wstrzyknięciu dożylnym.

Instrukcja usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.