Cejemly

Produkt leczniczy Cejemly jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego. Sugemalimab po rozcieńczeniu podaje się w postaci infuzji dożylnej trwającej 60 minut.

Sugemalimabu nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Postępowanie w przypadku reakcji związanych z infuzją, patrz tabela 2.

Rozcieńczony roztwór sugemalimabu należy podawać najpierw, a następnie chemioterapię. Chemioterapię można rozpocząć 30 minut po zakończeniu podawania sugemalimabu.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji farmakokinetycznych z sugemalimabem. Ponieważ sugemalimab jest usuwany z krążenia poprzez katabolizm, nie oczekuje się żadnych interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi.

Przed rozpoczęciem leczenia sugemalimabem należy unikać stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych lub leków immunosupresyjnych ze względu na ich potencjalny wpływ na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność sugemalimabu. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne można jednak stosować po rozpoczęciu podawania sugemalimabu w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania sugemalimabu oceniano u 1003 pacjentów otrzymujących dawkę 1200 mg co 3 tygodnie w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów. Wśród tych 1003 pacjentów 435 otrzymywało sugemalimab w skojarzeniu z chemioterapią, a 568 otrzymywało sugemalimab w monoterapii.

Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów leczonych w skojarzeniu z chemioterapią wynosiła 95,6%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były: niedokrwistość (77,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (42,5%), wysypka (26,2%), hiperlipidemia (21,6%), hiperglikemia (18,4%), hiponatremia (16,8%), hipokaliemia (15,6%), niedoczynność tarczycy (15,6%), nadczynność tarczycy (15,2%), białkomocz (14,0%), ból brzucha (13,8%), zmęczenie (13,3%), ból stawów (12,2%), niedoczulica (11,5%) i hipokalcemia (10,1%). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia ≥ 3. u tych pacjentów wynosiła 33,1%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. (> 1%) były: niedokrwistość (17,5%), hiponatremia (4,4%), hipokaliemia (3,0%), hiperlipidemia (2,3%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (2,3%), zwiększenie aktywności amylazy (2,1%), nieprawidłowa czynność wątroby (1,8%), hiperglikemia (1,6%), zmęczenie (1,4%), wysypka (1,4%), nadciśnienie tętnicze (1,4%) i zapalenie płuc (1,1%).

Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących monoterapię wynosiła 81,5%. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (28,3%), niedokrwistość (22,9%), niedoczynność tarczycy (22,5%), wysypka (17,1%), gorączka (15,3%), nadczynność tarczycy (14,4%), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (13,0%), hiperlipidemia (12,9%), białkomocz (12,3%) i hiperglikemia (10,9%). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia ≥3 u tych pacjentów wynosiła 16,7%.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥3 (>1%) były: niedokrwistość (3,2%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (3,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1,8%), nadciśnienie tętnicze (1,6%), hipokaliemia (1,4%), hiponatremia (1,4%), wysypka (1,2%) i hiperlipidemia (1,2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych sugemalimabu w skojarzeniu z chemioterapią oraz sugemalimabu w monoterapii wymieniono w tabeli 3. Działania te są przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się częstością.

Tabela 3. Działania niepożądane

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

1. Białkomocz (białkomocz, obecność białka w moczu)

2. Zapalenie nerek (zapalenie nerek, zaburzenia czynności nerek, uszkodzenie nerek, niewydolność nerek,

   ostre uszkodzenie nerek)

3. Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (zwiększenie aktywności fosfokinazy

   kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej MB we krwi)

Opis wybranych działań niepożądanych

Dane dotyczące następujących działań niepożądanych o podłożu immunologicznym opierają się na informacjach zebranych w grupie 1003 pacjentów, spośród których 435 pacjentów leczono sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią, a 568 pacjentów otrzymywało sugemalimab w monoterapii w badaniach klinicznych. Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku tych działań niepożądanych opisano w punkcie 4.4.

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego

Niedoczynność tarczycy pochodzenia immunologicznego

Niedoczynność tarczycy pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 14,3% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i zgłaszano je odpowiednio u 9,2% i 4,8% pacjentów. Niedoczynność tarczycy stopnia 3. wystąpiła u 0,2% pacjentów. Nie zgłaszano występowania ciężkiej niedoczynności tarczycy. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania i zakończenia leczenia zgłaszano odpowiednio u 0,9% i 0,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 112 dni (zakres: 16 do 607 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 83 dni (zakres:1 ⁺ do 857 ⁺ dni).

Niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym zgłoszono u 16,7% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i wystąpiły one odpowiednio u 10,9% i 5,1% pacjentów. Niedoczynność tarczycy stopnia 3. zgłoszono u 0,7% pacjentów. Nie odnotowano ciężkich przypadków niedoczynności tarczycy. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania i zakończenia leczenia wystąpiły odpowiednio u 1,6% i 0,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 92 dni (zakres: 20 do 683 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 125 dni (zakres: 2 ⁺ do 979 ⁺ dni).

Nadczynność tarczycy pochodzenia immunologicznego

Nadczynność tarczycy pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 9,4% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1. i 2. i zgłaszano je odpowiednio u 8,7% i 0,7% pacjentów. Nie wystąpiły ciężkie zdarzenia ani zdarzenia prowadzące do wstrzymania lub zakończenia leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 91 dni (zakres: 20 do 620 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 44 dni (zakres: 10 do 484 ⁺ dni). Nadczynność tarczycy o podłożu immunologicznym zgłoszono u 11,3% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i wystąpiły one odpowiednio u 9,0% i 2,1% pacjentów. Nadczynność tarczycy stopnia 3. zgłoszono u 0,2% pacjentów. Nie wystąpiły ciężkie zdarzenia ani zdarzenia prowadzące do zakończenia leczenia. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania leczenia wystąpiły u 0,4% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 44,5 dnia (zakres: 20 do 692 dni), a mediana czasu trwania 43 dni (zakres: 9 do 1000 ⁺ dni).

Zapalenie tarczycy pochodzenia immunologicznego

Zapalenie tarczycy pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1. Nie wystąpiły ciężkie zdarzenia ani zdarzenia prowadzące do wstrzymania lub zakończenia leczenia.

Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 136 dni (zakres: 105 do 167 dni), a mediana czasu trwania nie została osiągnięta (zakres: 736 ⁺ do 835 ⁺ dni).

Zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym zgłoszono u 0,5% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1 lub 2 i wystąpiły odpowiednio u 0,4% i 0,2% pacjentów. Nie odnotowano zdarzeń ciężkich ani prowadzących do zakończenia leczenia. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania leczenia wystąpiły u 0,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 42 dni (zakres: 40 do 104 dni), a mediana czasu trwania 122,5 dnia (zakres: 22 do 616 ⁺ dni).

Cukrzyca

Cukrzycę pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 2,8% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. i zgłaszano je u 2,3% pacjentów. Zdarzenia stopnia 2. i 3. zgłaszano odpowiednio u 0,2% pacjentów. Nie wystąpiły ciężkie zdarzenia ani zdarzenia prowadzące do wstrzymania lub zakończenia leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 154 dni (zakres: 43 do 635 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 41 dni (zakres: 2 do 307 ⁺ dni).

Cukrzycę o podłożu immunologicznym zgłoszono u 2,3% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i wystąpiły one odpowiednio u 1,8% i 0,4% pacjentów. Zdarzenia stopnia 3. zgłoszono u 0,2% pacjentów. Nie odnotowano zdarzeń ciężkich ani prowadzących do wstrzymania lub zakończenia leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 101 dni (zakres: 20 do 454 dni), a mediana czasu trwania 43 dni (zakres: 1 do 911 ⁺ dni).

Zapalenie przysadki pochodzenia immunologicznego

Zapalenie przysadki pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 0,9% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1. Nie wystąpiły ciężkie zdarzenia ani zdarzenia prowadzące do wstrzymania lub zakończenia leczenia.

Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 240,5 dni (zakres: 112 do 754 dni), a mediana czasu trwania nie została osiągnięta (zakres: 13 ⁺ do 478 ⁺ dni).

Zapalenie przysadki o podłożu immunologicznym zgłoszono u 0,4% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1. Nie odnotowano zdarzeń ciężkich ani prowadzących do wstrzymania lub zakończenia leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 168 dni (zakres: 42 do 294 dni), a mediana czasu trwania 22 dni (zakres: 22 do 22 dni).

Niewydolność kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego

Niewydolność kory nadnerczy pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Zdarzenie wystąpiło u jednego pacjenta, miało nasilenie stopnia 1. i nie prowadziło do wstrzymania ani zakończenia leczenia.

Niewydolność kory nadnerczy o podłożu immunologicznym zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zdarzenie to wystąpiło u jednego pacjenta, miało nasilenie stopnia 1. i nie doprowadziło do wstrzymania ani zakończenia leczenia.

Niepożądane reakcje skórne pochodzenia immunologicznego

Niepożądane reakcje skórne pochodzenia immunologicznego (z wyjątkiem ciężkich) zgłaszano u 10,6% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1. i 2. i zgłaszano je odpowiednio u 7,1% i 3,4% pacjentów. Niepożądane reakcje skórne pochodzenia immunologicznego (z wyjątkiem ciężkich) prowadzące do wstrzymania leczenia zgłaszano u 0,9% pacjentów. Nie wystąpiły ciężkie zdarzenia ani zdarzenia prowadzące do zakończenia leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 158 dni (zakres: 3 do 990 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 31 dni (zakres: 1 do 950 ⁺ dni).

Niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym (z wyłączeniem ciężkich) zgłoszono u 9,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1. lub 2. i wystąpiły odpowiednio u 6,9% i 2,3% pacjentów. Żadne ze zdarzeń nie było ciężkie ani nie doprowadziło do wtrzymania lub zakończenia leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 53 dni (zakres: 5 do 441 dni), a mediana czasu trwania 77 dni (zakres: 2 do 646 ⁺ dni).

Ciężkie niepożądane reakcje skórne pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 1,6% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Ciężkie zdarzenia zgłaszano u 0,5% pacjentów, zdarzenia prowadzące do wstrzymania leczenia zgłaszano u 0,9% pacjentów, a zdarzenia prowadzące do zakończenia leczenia zgłaszano u 0,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 312 dni (zakres: 19 do 738 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 95 dni (zakres: 12 do 522 ⁺ dni).

Ciężkie reakcje skórne o podłożu immunologicznym zgłoszono u 1,1% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 3. Żadne ze zdarzeń nie było ciężkie. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania leczenia zgłoszono u 0,7% pacjentów, a zdarzenia prowadzące do zakończenia leczenia u 0,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 13 dni (zakres: 3 do 138 dni), a mediana czasu trwania 285 dni (zakres: 41 do 342 ⁺ dni).

Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego

Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 9,7% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Zdarzenia stopnia 1, 2, 3 i 4 zgłaszano odpowiednio u 5,7%, 1,4%, 2,3% i 0,2% pacjentów. Ciężkie zdarzenia zgłaszano u 2,5% pacjentów. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania i zakończenia leczenia zgłaszano odpowiednio u 2,3% i 1,6% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 53 dni (zakres: 1 do 717 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 25 dni (zakres: 2 do 777 ⁺ dni).

Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym zgłoszono u 8,1% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zdarzenia stopnia 3., 4. i 5. wystąpiły odpowiednio u 0,7%, 0,2% i 0,2% pacjentów. Zdarzenia ciężkie zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania i zakończenia leczenia wystąpiły odpowiednio u 0,9% i 0,4% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 86,5 dnia (zakres: 20 do 509 dni), a mediana czasu trwania 31 dni (zakres: 5 do 470 ⁺ dni).

Zapalenie trzustki pochodzenia immunologicznego

Zapalenie trzustki pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 3,4% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Zdarzenia stopnia 1., 2., 3. i 4. zgłaszano odpowiednio u 1,6%, 0,7%, 0,9% i 0,2% pacjentów. Ciężkie zdarzenia zgłaszano u 0,2% pacjentów. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania leczenia zgłaszano u 0,5% pacjentów. Nie zgłaszano zdarzeń prowadzących do zakończenia leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 42 dni (zakres: 20 do 629 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 53 dni (zakres: 2 do 958 ⁺ dni).

Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym zgłoszono u 1,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i wystąpiły one odpowiednio u 0,9% i 0,2% pacjentów. Żadne ze zdarzeń nie było ciężkie ani nie prowadziło do zakończenia leczenia. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania leczenia zgłoszono u 0,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 42 dni (zakres: 20 do 642 dni), a mediana czasu trwania nie została osiągnięta (zakres: 22 do 979 ⁺ dni).

Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego

Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 3,0% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Zdarzenia stopnia 1., 2., 3. i 5. zgłaszano odpowiednio u 0,2%, 1,6%, 0,9% i 0,2% pacjentów. Ciężkie zdarzenia zgłaszano u 2,1% pacjentów. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania i zakończenia leczenia zgłaszano odpowiednio u 1,1% i 1,8% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 165 dni (zakres: 6 do 903 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 229 dni (zakres: 18 do 558 ⁺ dni).

Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym zgłoszono u 9,3% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zdarzenia stopnia 1., 2., 3., 4. i 5. wystąpiły odpowiednio u 1,8%, 6,0%, 0,9%, 0,4% i 0,4% pacjentów. Zdarzenia ciężkie zgłoszono u 4,8% pacjentów. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania i zakończenia leczenia wystąpiły odpowiednio u 4,0% i 3,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 63 dni (zakres: 1 do 490 dni), a mediana czasu trwania 556 dni (zakres: 2 do 845 ⁺ dni).

Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym występowało częściej u pacjentów w badaniu GEMSTONE-301, którzy ukończyli leczenie jednoczasową lub sekwencyjną chemioradioterapią w okresie od 1 do 42 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia (21,6%) niż u pozostałych pacjentów otrzymujących monoterapię (1,3%).

W badaniu GEMSTONE-301 (n=255 w grupie sugemalimabu) zapalenie płuc o podłożu immunologicznym wystąpiło u 55 (21,6%) pacjentów. Zdarzenia stopnia 1., 2., 3., 4. i 5. wystąpiły odpowiednio u 3,1%, 14,9%, 2,4%, 0,8% i 0,4% pacjentów. Zdarzenia ciężkie zgłoszono u 12,5% pacjentów. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania i zakończenia leczenia wystąpiły odpowiednio u 8,6% i 8,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 63 dni (zakres: 1 do 784 dni), a mediana czasu trwania nie była możliwa do oszacowania (zakres: 9 do 1601 dni).

Zapalenie mięśni pochodzenia immunologicznego

Zapalenie mięśni pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 2,5% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1. i 2. i zgłaszano je odpowiednio u 0,9% i 1,6% pacjentów. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania leczenia zgłaszano u 0,2% pacjentów. Nie wystąpiły ciężkie zdarzenia ani zdarzenia prowadzące do zakończenia leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 135 dni (zakres: 3 do 649 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 42 dni (zakres: 2 do 655 ⁺ dni).

Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym zgłoszono u 2,3% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i wystąpiły one odpowiednio u 1,2% i 0,9% pacjentów. Zdarzenia ciężkie zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania i zakończenia leczenia wystąpiły odpowiednio u 0,2% i 0,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 64 dni (zakres: 20 do 323 dni), a mediana czasu trwania 71 dni (zakres: 8 do 772 ⁺ dni).

Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego

Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 2,5% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1. i 2. i zgłaszano je odpowiednio u 1,1% i 1,4% pacjentów. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania leczenia zgłaszano u 0,2% pacjentów. Nie zgłaszano ciężkich zdarzeń ani zdarzeń prowadzących do zakończenia leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 103 dni (zakres: 1 do 682 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 9 dni (zakres: 2 do 445 ⁺ dni).

Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym zgłoszono u 1,4% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zdarzenia stopnia 1., 2. i 4. wystąpiły odpowiednio u 0,7%, 0,5% i 0,2% pacjentów. Zdarzenia ciężkie zgłoszono u 0,4% pacjentów. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania leczenia wystąpiły u 0,2% pacjentów. Nie odnotowano zdarzeń prowadzących do zakończenia leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 43,5 dnia (zakres: 2 do 637 dni), a mediana czasu trwania 11 dni (zakres: 2 do 101 ⁺ dni).

Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego

Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 2,1% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1. i 2. i zgłaszano je odpowiednio u 1,1% i 0,9% pacjentów. Ciężkie zdarzenia zgłaszano u 0,7% pacjentów. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania i zakończenia leczenia zgłaszano odpowiednio u 1,1% i 0,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 221 dni (zakres: 41 do 442 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 23 dni (zakres: 1 do 429 ⁺ dni).

Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym zgłoszono u 2,8% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1. lub 2. i wystąpiły odpowiednio u 2,1% i 0,7% pacjentów. Zdarzenia ciężkie zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania i zakończenia leczenia wystąpiły odpowiednio u 0,5% i 0,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 84 dni (zakres: 21 do 505 dni), a mediana czasu trwania nie została osiągnięta (zakres: 1 do 849 ⁺ dni).

Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego

Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego (w tym niewydolność nerek) zgłaszano u 1,8% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Zdarzenia stopnia 1., 2. i 3. zgłaszano odpowiednio u 0,9%, 0,2%, i 0,7% pacjentów. Ciężkie zdarzenia zgłaszano u 0,9% pacjentów. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania i zakończenia leczenia zgłaszano odpowiednio u 0,5% i 0,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 227,5 dni (zakres: 26 do 539 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 51,5 dni (zakres: 5 do 543 ⁺ dni).

Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym (w tym niewydolność nerek) zgłoszono u 1,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1. lub 2. i wystąpiły odpowiednio u 1,1% i 0,2% pacjentów. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania leczenia zgłoszono u 0,2% pacjentów. Żadne ze zdarzeń nie było ciężkie ani nie doprowadziło do zakończenia leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 197 dni (zakres: 42 do 446 dni), a mediana czasu trwania 22 dni (zakres: 6 do 570 ⁺ dni).

Toksyczność oczna pochodzenia immunologicznego

Toksyczność oczną pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 1,4% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1. i 2. i zgłaszano je odpowiednio u 0,7% i 0,7% pacjentów. Nie zgłaszano ciężkich zdarzeń. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania i zakończenia leczenia zgłaszano odpowiednio u 0,5% i 0,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 235,5 dni (zakres: 137 do 482 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 9,5 dni (zakres: 1 do 181 dni).

Działania toksyczne o podłożu immunologicznym dotyczące oczu zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zdarzenie takie wystąpiło u jednego pacjenta, miało nasilenie stopnia 2. i nie doprowadziło do wstrzymania leczenia.

Zaburzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego pochodzenia immunologicznego

Zaburzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 0,9% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Zdarzenia stopnia 1., 2. i 3. zgłaszano odpowiednio u 0,5%, 0,2%, i 0,2% pacjentów. Ciężkie zdarzenia zgłaszano u 0,2% pacjentów. Nie zgłaszano zdarzeń prowadzących do wstrzymania lub zakończenia leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 146 dni (zakres: 82 do 204 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 385 dni (zakres: 42 do 710 dni).

Zaburzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego pochodzenia immunologicznego zgłoszono u 0,5% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1. Żadne ze zdarzeń nie było ciężkie ani nie doprowadziło do wstrzymania lub zakończenia leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 5 dni (zakres: 2 do 178 dni), a mediana czasu trwania 8 dni (zakres:7 do 154 dni).

Zapalenie stawów pochodzenia immunologicznego

Zapalenie stawów pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 0,9% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia 1. i 2. i zgłaszano je odpowiednio u 0,2% i 0,7% pacjentów. Nie zgłaszano ciężkich zdarzeń. Zdarzenia prowadzące do wstrzymania leczenia zgłaszano u 0,5% pacjentów. Nie zgłaszano zdarzeń prowadzących do zakończenia leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 173,5 dni (zakres: 96 do 257 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 98 dni (zakres: 50 do 958 ⁺ dni).

Zapalenie stawów o podłożu immunologicznym zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zdarzenie to wystąpiło u jednego pacjenta i miało nasilenie stopnia 2. Zdarzenie to nie było ciężkie i nie doprowadziło do wstrzymania ani zakończenia leczenia.

Pancytopenia/bicytopenia pochodzenia immunologicznego

Pancytopenię/bicytopenię pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Zdarzenie wystąpiło u jednego pacjenta, miało nasilenie i ciężkość stopnia 4. i nie prowadziło do wstrzymania ani zakończenia leczenia.

Pancytopenię/bicytopenię o podłożu immunologicznym zgłoszono u 0,4% pacjentów otrzymujących monoterapię. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie stopnia ≥3. i były ciężkie. Zdarzenia prowadzące do zakończenia leczenia zgłoszono u 0,2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosiła 109,5 dnia (zakres: 106 do 113 dni), a mediana czasu trwania nie została osiągnięta (zakres: 57 ⁺ do 239 ⁺ dni).

Zapalenie opon mózgowych i mózgu/zapalenie mózgu pochodzenia immunologicznego

Zapalenie opon mózgowych i mózgu/zapalenie mózgu pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Zdarzenie wystąpiło u jednego pacjenta, miało nasilenie stopnia 2. i prowadziło do zakończenia leczenia.

U pacjentów otrzymujących sugemalimab w monoterapii nie zgłoszono żadnego przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu/zapalenia mózgu o podłożu immunologicznym.

Zespół Guillaina‑Barrego/demielinizacja pochodzenia immunologicznego

Zespół Guillaina‑Barrego/demielinizację pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Zdarzenie wystąpiło u jednego pacjenta, miało nasilenie i ciężkość stopnia 2. i nie prowadziło do wstrzymania ani zakończenia leczenia.

U pacjentów otrzymujących sugemalimab w monoterapii nie zgłoszono żadnego przypadku zespołu Guillaina-Barrégo/demielinizacji o podłożu immunologicznym.

Rabdomioliza/miopatia pochodzenia immunologicznego

Rabdomiolizę/miopatię pochodzenia immunologicznego zgłaszano u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Zdarzenie wystąpiło u jednego pacjenta, miało nasilenie stopnia 2. i prowadziło do wstrzymania leczenia.

Rabdomiolizę/miopatię o podłożu immunologicznym zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zdarzenie takie wystąpiło u jednego pacjenta i miało nasilenie stopnia 1. Zdarzenie to nie było ciężkie i nie doprowadziło do wstrzymania ani zakończenia leczenia.

Niedokrwistość hemolityczna o podłożu immunologicznym

U pacjentów otrzymujących sugemalimab w skojarzeniu z chemioterapią nie zgłoszono żadnego przypadku niedokrwistości hemolitycznej o podłożu immunologicznym.

Niedokrwistość hemolityczną o podłożu immunologicznym zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zdarzenie takie wystąpiło u jednego pacjenta i miało nasilenie stopnia 4. Zdarzenie to było ciężkie, lecz nie doprowadziło do wstrzymania ani zakończenia leczenia.

Zapalenie naczyń o podłożu immunologicznym

U pacjentów otrzymujących sugemalimab w skojarzeniu z chemioterapią nie zgłoszono żadnego przypadku zapalenia naczyń o podłożu immunologicznym.

Zapalenie naczyń o podłożu immunologicznym zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zdarzenie takie wystąpiło u jednego pacjenta i miało nasilenie stopnia 2. Zdarzenie to było ciężkie i doprowadziło do zakończenia leczenia.

Działania niepożądane klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych

Zgłaszano przypadki następujących działań niepożądanych podczas leczenia innymi inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych, które mogą również wystąpić podczas leczenia sugemalimabem: niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki, celiakia.

Reakcje związane z infuzją

Niepożądane reakcje związane z infuzją zgłaszano u 4,4% pacjentów leczonych sugemalimabem w skojarzeniu z chemioterapią. Zgłaszane zdarzenia to odpowiednio: reakcja związana z infuzją (0,9%), reakcja anafilaktyczna (0,7%), nadmierna potliwość (0,5%), gorączka (0,5%), rumień, wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, depigmentacja skóry, zaburzenia skórne, obrzęk skóry, dreszcze, obrzęk obwodowy, tkliwość, nudności, zatrzymanie oddechu i podrażnienie gardła (po 0,2%).

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym związane z infuzją zgłoszono u 3,3% pacjentów leczonych sugemalimabem w monoterapii. Zgłaszano następujące zdarzenia: gorączka (2,5%), reakcja związana z infuzją (0,4%) oraz dreszcze, ból, wymioty, zawroty głowy, rumień i świąd (po 0,2%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby zapobiegały ciąży w trakcie leczenia sugemalimabem. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące sugemalimab powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki sugemalimabu (patrz poniżej).

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania sugemalimabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu sugemalimabu na reprodukcję i rozwój u zwierząt. Wykazano jednak, że blokada sygnalizacji PD-L1 w mysich modelach ciąży zaburza tolerancję na płód i zwiększa utratę płodu.

Sugemalimab nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sugemalimab przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ wiadomo, że przeciwciała mogą przenikać do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać leczenie sugemalimabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia sugemalimabem dla matki.

Płodność

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące możliwego wpływu sugemalimabu na płodność. Dane z badań na zwierzętach nie wykazały znaczącego wpływu na męskie i żeńskie narządy rozrodcze.

W badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków przedawkowania sugemalimabu. W przypadku przedawkowania pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych oraz należy wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta.

1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne oraz przeciwciała skoniugowane z cytostatykami, inhibitory PD-1/PD-L1 (białko programowanej śmierci komórki 1/ligand śmierci 1), kod ATC: L01FF11.

Mechanizm działania

Sugemalimab jest całkowicie ludzkim przeciwciałem monoklonalnym immunoglobuliny G4. Wiąże się swoiście z ligandem programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1), blokując jego wiązanie z PD-1. PD-L1, gdy ulega ekspresji na komórkach nowotworowych i komórkach odpornościowych naciekających nowotwór, może przyczyniać się do hamowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Wiązanie PD-L1 z receptorami PD-1 i CD80 (B7.1) znajdującymi się na limfocytach T i komórkach prezentujących antygen hamuje aktywność cytotoksycznych limfocytów T, proliferację limfocytów T i produkcję cytokin. Blokada interakcji PD-L1/PD-1 i PD-L1/CD80 uwalnia hamowanie odpowiedzi immunologicznej bez indukowania cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie pierwszego rzutu przerzutowego NDRP

GEMSTONE-302: Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie oceniające sugemalimab w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sugemalimabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny w leczeniu dorosłych w wieku ≥18 lat z potwierdzonymi histologicznie lub cytologicznie przerzutowym (stadium IV) płaskonabłonkowym lub niepłaskonabłonkowym NDRP bez mutacji aktywującej EGFR, fuzji ALK, ROS1 lub translokacji RET badano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3 (GEMSTONE-302). Oprócz badania statusu mutacji EGFR u uczestników z niepłaskonabłonkowym NDRP badanie aberracji genomowych/onkogennych czynników sprawczych nie było obowiązkowe do włączenia do badania. Uczestnicy musieli dostarczyć utrwalone w formalinie próbki tkanki guza do badania PD-L1. Ekspresję PD L1 oceniano w centralnym laboratorium za pomocą immunohistochemii przy użyciu testu Ventana PD-L1 (SP263) na aparacie BenchMark autostainer (Roche Tissue Diagnostics, Oro Valley, AZ, USA) zgodnie z instrukcjami producenta. Uczestnicy zostali wykluczeni, jeśli mieli w wywiadzie chorobę autoimmunologiczną, podawanie ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego w ciągu 2 tygodni przed randomizacją oraz aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN.

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniany przez badacza zgodnie z RECIST v1.1. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS), PFS u uczestników z ekspresją PD-L1 ≥1% (ocenianą przez badaczy zgodnie z RECIST v1.1), wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) oceniany przez badaczy zgodnie z RECIST v1.1 oraz czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR). Błąd typu I kontrolowano przy użyciu metody testowania sekwencyjnego w kolejności PFS, OS, PFS u uczestników z ekspresją PD-L1 ≥1% i ORR.

Łącznie 479 uczestników zostało losowo (2:1) przydzielonych do otrzymywania:

• w przypadku płaskonabłonkowego NDRP 1200 mg sugemalimabu z karboplatyną

  AUC = 5 mg/ml/min i paklitakselem w dawce 175 mg/m ², podawane dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 4 cykle, a następnie 1200 mg sugemalimabu co 3 tygodnie,

• w przypadku niepłaskonabłonkowego NDRP 1200 mg sugemalimabu z karboplatyną

  AUC = 5 mg/ml/min i pemetreksedem w dawce 500 mg/m ², podawane dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 4 cykle, a następnie 1200 mg sugemalimabu i 500 mg/m ² pemetreksedu co 3 tygodnie lub

• placebo plus te same schematy chemioterapii oparte na pochodnych platyny w przypadku płaskonabłonkowego lub niepłaskonabłonkowego NDRP co w grupie otrzymującej sugemalimab przez maksymalnie 4 cykle; następnie placebo w przypadku płaskonabłonkowego NDRP lub placebo plus pemetreksed w przypadku niepłaskonabłonkowego NDRP.

Maksymalny czas trwania leczenia sugemalimabem lub placebo wynosił 35 cykli (około 2 lata) lub do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, wycofania świadomej zgody, zgonu lub innych przyczyn określonych w protokole.

Uczestnicy otrzymujący placebo i chemioterapię, u których wystąpiła radiologiczna progresja choroby potwierdzona przez badacza, mogli przejść na monoterapię sugemalimabem.

W pierwszym roku okresu leczenia oceny obrazowe wykonywano w 6. tygodniu i 12. tygodniu po podaniu pierwszej dawki, a następnie co 9 tygodni; po 1 roku: oceny obrazowe wykonywano co 12 tygodni do czasu progresji choroby, utraty możliwości obserwacji, zgonu lub zakończenia badania, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

Wszyscy uczestnicy byli pochodzenia azjatyckiego i mieli NDRP w stadium IV; mediana wieku wynosiła 63,0 lat; 80,0% stanowili mężczyźni; 73,3% było byłymi lub obecnymi palaczami; 38,8% było w wieku ≥65 lat; 40,1% miało płaskonabłonkowego NDRP; 59,9% miało niepłaskonabłonkowego NDRP; 60,8% miało ekspresję PD-L1 ≥1% guza; 11,9% miało przerzuty do wątroby w punkcie początkowym; 14,0% miało przerzuty do mózgu w punkcie początkowym; 82,5% miało stan sprawności według ECOG wynoszący 1.

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 10 cykli (zakres od 1 do 49) z medianą czasu trwania wynoszącą 7,15 miesiąca dla sugemalimabu w porównaniu z 6 cyklami (zakres od 1 do 44) z medianą czasu trwania wynoszącą 4,6 miesiąca dla placebo. Wyniki badania GEMSTONE-302 dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 4, ryc. 1 i ryc. 2.

Tabela 4. Wyniki badania GEMSTONE-302 dotyczące skuteczności

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

CI = ang. Confidence interval = przedział ufności, ORR= ang. Objective response rate = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi

* Według oceny badacza

† Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) jest oparty na stratyfikowanym modelu Coxa. Wartość P jest oparta na stratyfikowanym teście log-rank. 3 czynniki stratyfikacji to stan sprawności według ECOG, PD-L1 i typ histologiczny z randomizacji. Dodatkowe objaśnienia dotyczące typu histologicznego znajdują się poniżej.

§ Wartość p na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela stratyfikowanego według stanu sprawności według skali ECOG, typu histologicznego i PD-L1 z randomizacji.

Ryc. 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji choroby, ocenianego przez

badacza – populacja ITT – badanie GEMSTONE-302

100

+ +

++

+ + +

+

+ +

+

+ +

++

++

+ ++++ ++

+ +

+ + ++++ +

Sugemalimab + Chemo* + +++ + +

Placebo + Chemo* + ++ + ++ ++ + Censored

Stratified Hazard Ratio and 95% CI: 0.48 (0.39,0.60) P-value(stratified log-rank): <0.0001

Median and 95% CI

Sugemalimab + Chemo* (N=320):9.03 (7.39,10.84)

Placebo + Chemo* (N=159):4.90 (4.76,5.06) + + ++ + + + + + + +

Stratyfikowany współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,48 (0,39; 0,60)

Wartość p (stratyfikowany log-rank): < 0,0001

Mediana i 95% CI

Sugemalimab + Chemo* (N=320): 9,03 (7,39; 10,84)

Placebo + Chemo* (N=159): 4,90 (4,76; 5,06) + +

+ + ++

+ ++ ++ + +

+ + + +

+ +++

+

Sugemalimab + Chemo*

Placebo + Chemo* + Ucięcie + +++

+ + + + + + + + ++ 90

Czas przeżycia bez progresji choroby (%) 80

Progression-free Survival(%) 70 60 50 40 30 20

Sugemalimab + Chemo*

Placebo + Chemo* 10 0

Censored 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Czas (miesiące)

Time (months)

Liczba pacjentów z grupy ryzyka

Sugemalimab + Chemo*

Placebo + Chemo*

No. of Patients at Risk

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Ryc. 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego – populacja ITT – badanie GEMSTONE-302

100 + + ++++++++ + + + ++++ ++ + + + + + ++ + ++ +++++ ++ ++ +++ ++++++++ +++++++++++ + ++ ++++++++++++ ++++++++ ++ + ++ ++ ++ ++++ +++ ++ ++++ +++++ +++ +++ ++++++ + + + ++ +

Sugemalimab + Chemo* Placebo + Chemo* + Censored

Stratified Hazard Ratio and 95% CI: 0.65 (0.50,0.84) P-value(stratified log-rank): 0.0008

Median and 95% CI

Sugemalimab + Chemo* (N=320):25.43 (20.14,-)

Placebo + Chemo* (N=159):16.85 (12.81,20.67)

+ + + ++++++ + + + + ++++ ++ + + + + + ++ +

Stratyfikowany współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,65 (0,50; 0,84)

Wartość p (stratyfikowany log-rank): 0,0008

Mediana i 95% CI

Sugemalimab + Chemo* (N=320): 25,43 (20,14;-)

Placebo + Chemo* (N=159): 16,85 (12,81; 20,67)

++ +++++ + ++ ++ + + +++ ++ ++ + +++ +++ ++ +++

++++ + +++ + + + +++ + ++++ ++++ + + +

++ + + + + +++ ++ ++ ++ ++++ + + ++ + +++ +++ ++ + +++ + + + ++ +

Sugemalimab+ Chemo* Placebo + Chemo* + Ucięcie 90 80 70

Całkowity cOzavseprarllzleSżyucrviiiava(%l(%) ) 60 50 40 30 20

Sugemalimab + Chemo*

Placebo + Chemo* 10 0

Censored 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

Czas (miesiące)

Time (months)

Liczba pacjentów z grupy ryzyka

No. of Patients at Risk

Sugemalimab + Chemo* 320 313 304 297 287 277 268 260 253 247 240 227 219 213 206 199 197 190 180 169 162 157 146 128 108 90 71 58 41 31 21 17 12 5 2 0

Sugemalimab + Chemo*

Placebo + Chemo*

Placebo + Chemo* 159 156 151 146 144 134 119 113 105 100 93 92 88 83 80 76 74 71 66 62 59 54 46 42 33 28 21 14 11 6 5 3 1 0 0 0

Ryc. 3. Wykres leśny PFS – badanie GEMSTONE-302

Sugemalimab+ Chemotherapy (N=320)

Placebo+ Chemotherapy (N=159) 9.56 8.31 7.39 10.87 8.80 12.91 5.85 4.76 4.93 4.90 4.83 5.06 0.59 (0.45, 0.79) 0.34 (0.24, 0.48) 0.56 (0.40, 0.77) 0.46 (0.35, 0.62) 0.53 (0.35, 0.79) 0.41 (0.27, 0.62)

Sugemalimab+Chemotherapy better

Placebo+Chemotherapy better

Baseline Risk Factor

Histology Type NSQ SQ PD-L1 <1% >=1% >=1% and <50% >=50%

Event/n Median Event/n Median Hazard Ratio(95% CI)

Sugemalimab + Chemioterapia

Placebo+ Chemioterapia (n=320) (n=159)

Sugemalimab+Chemioterapia

Placebo+Chemioterapia

Wyjściowy czynnik ryzyka Zdarzenie/n Mediana Zdarzenie/n Mediana Typ histologiczny

Współczynnik ryzyka (95% CI) lepiej lepiej NSQ SQ PD-L1 <1% >=1% >=1% i <50% >=50% 9,56 8,31 5,85 4,76 0,59 (0,45; 0,79) 0,34 (0,24; 0,48) 7,39 10,87 8,80 12,91 4,93 4,90 4,83 5,06 0,56 0,46 0,53 0,41 (0,40; 0,77) (0,35; 0,62) (0,35; 0,79) (0,27; 0,62) 0,1 0,2 0,5 1 2 5 78/96 57/63 57/64 78/95 39/48 39/47 128/191 95/129 100/124 123/196 66/92 57/104

Uwaga: analizy podgrup nie były kontrolowane pod kątem błędu typu 1.

Analiza podgrup wykazała poprawę PFS z sugemalimabem, niezależnie od podtypu histologicznego i PD-L1, ekspresji spójnej z ogólną populacją zgodną z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT).

0.1 0.2 0.5

Leczenie konsolidujące nieoperacyjnego NDRP w stopniu III GEMSTONE-301: Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie oceniające sugemalimab w leczeniu konsolidującym u pacjentów z nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stopniu III, u których nie stwierdzono progresji choroby po jednoczasowej lub sekwencyjnej chemioradioterapii

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sugemalimabu w monoterapii u dorosłych pacjentów w wieku ≥18 lat z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym nieoperacyjnym NDRP w stopniu III (wg klasyfikacji Międzynarodowego Towarzystwa Badań Raka Płuc [IASLC], wersja 8), bez mutacji aktywujących EGFR ani aberracji genomowych ALK, ROS1 w obrębie guza, u których nie stwierdzono progresji choroby po jednoczasowej lub sekwencyjnej chemioradioterapii, oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3 (GEMSTONE-301). Poza badaniem statusu mutacji EGFR u uczestników z niepłaskonabłonkowym NDRP, badania aberracji genomowych w obrębie guza/onkogennych czynników sprawczych nie były obowiązkowe do włączenia do badania. Test w celu określenia statusu PD-L1 nie był obowiązkowy i nie był systematycznie wykonywany. Uczestnicy ukończyli co najmniej 2 cykle definitywnej chemioterapii opartej na pochodnych platyny z radioterapią w okresie od 1 do 42 dni przed rozpoczęciem udziału w badaniu. Uczestników wykluczano z badania, jeśli występowała u nich choroba autoimmunologiczna w wywiadzie lub w okresie 1 tygodnia przed randomizacją otrzymywali produkty lecznicze wykazujące ogólnoustrojowe działanie immunosupresyjne (w tym ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami w dawce odpowiadającej >10 mg/dobę prednizonu).

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od progresji (PFS) oceniane przez niezależny komitet centralny w sposób zaślepiony (BICR) zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS).

Łącznie 381 pacjentów przydzielono w sposób losowy (w stosunku 2:1) do grup otrzymujących

• sugemalimab w dawce 1200 mg dożylnie co 3 tygodnie

  albo

• placebo dożylnie co 3 tygodnie

Maksymalny czas trwania leczenia sugemalimabem lub placebo w badaniu wynosił dwa lata lub do czasu wystąpienia progresji choroby bądź nieakceptowalnej toksyczności.

W pierwszym roku okresu leczenia badania obrazowe wykonywano co 9 tygodni; po upływie roku: badania obrazowe wykonywano co 12 tygodni do czasu wystąpienia progresji choroby, utraty pacjenta z obserwacji, zgonu lub zakończenia badania, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

Wszyscy uczestnicy byli pochodzenia azjatyckiego; u 27,8% występował NDRP w stopniu IIIa, u 55,4% – w stopniu IIIb, a u 16,0% – w stopniu IIIc; 92,1% stanowili mężczyźni; mediana wieku wynosiła 61 lat; u 69,8% występował płaskonabłonkowy NDRP, a u 29,7% – niepłaskonabłonkowy NDRP; u 69,6% wynik oceny w skali ECOG wynosił 1. Aktualni palacze stanowili 7,1%, byli palacze – 77,7%, a osoby, które nigdy nie paliły – 15,2%. 66,7% otrzymało jednoczasową chemioradioterapię przed randomizacją, a 33,3% otrzymało sekwencyjną chemioradioterapię. Spośród 175 uczestników z dostępnymi danymi dotyczącymi ekspresji PD-L1, u 54,3% ekspresja wynosiła ≥1%, a u 45,7% <1%.

Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 12 (zakres: 1 do 72) przy medianie czasu trwania leczenia 9,0 miesięcy w grupie sugemalimabu w porównaniu z 10,0 cykli (zakres: 1 do 60) przy medianie 7,6 miesiąca w grupie placebo.

Badanie to wykazało statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie otrzymującej sugemalimab w porównaniu z grupą placebo [współczynnik ryzyka (HR) = 0,65 (95% CI: 0,50, 0,84), p = 0,0012] w analizie końcowej PFS. Zaktualizowane wyniki dotyczące PFS po dłuższej obserwacji oraz wyniki dotyczące OS z badania GEMSTONE-301 podsumowano w tabeli 5 oraz na rycinie 4. Mediana czasu obserwacji wynosi 39,6 miesiąca.

Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności w badaniu GEMSTONE-301

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

CI = przedział ufności, NR = nieosiągnięte

†Współczynnik ryzyka (HR) opiera się na stratyfikowanym modelu Coxa. Stosowano następujące trzy czynniki stratyfikacji: stan sprawności w skali ECOG, rodzaj chemioradioterapii oraz całkowita dawka radioterapii.

Rycina 4. Krzywa Kaplana-Meiera czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) na podstawie oceny BICR – populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem – badanie GEMSTONE-301

Liczba pacjentów z grupy ryzyka

Czas (miesiące)

Sugemalimab

Placebo

Sugemalimab

Placebo

Ucięcie

Stratyfikowany współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,73 (0,56, 0,95)

Wartość p (stratyfikowany log-rank): 0,0175

Mediana i 95% CI

Sugemalimab (N=255): 10,55 (8,35, 16,82)

Placebo (N=126): 6,24 (4,24, 8,31)

Czas przeżycia bez progresji choroby (%)

Rycina 5. Krzywa Kaplana-Meiera całkowitego czasu przeżycia (OS) – populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem – badanie GEMSTONE-301

Liczba pacjentów z grupy ryzyka

Sugemalimab

Placebo

Czas (miesiące)

Sugemalimab

Placebo

Ucięcie

Stratyfikowany współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,78 (0,57,1,05)

Wartość p (stratyfikowany log-rank): 0,1036

Mediana i 95% CI

Sugemalimab (N=255):47,38 (34,33, -)

Placebo (N=126):32,39(24,12, -)

Całkowity czas przeżycia (%)

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań sugemalimabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Immunogenność

W badaniu fazy 3 u pacjentów z NDRP w stopniu IV (GEMSTONE-302) częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wynosiła 17% (53 pacjentów), z czego u 9% (28 pacjentów) były to ADA pojawiające się po zastosowaniu leczenia.

W badaniu fazy 3 dotyczącym NDRP w stopniu III (GEMSTONE-301) częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wynosiła 10,6% (27 pacjentów), z czego u 5,9% (15 pacjentów) były to ADA pojawiające się po zastosowaniu leczenia.

Nie zaobserwowano dowodów, że ADA miały wpływ na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania, jednak dane są nadal ograniczone.

Farmakokinetykę sugemalimabu scharakteryzowano za pomocą populacyjnej analizy PK (PopPK) z danymi dotyczącymi stężenia zebranymi od 1002 uczestników, którzy otrzymywali dawki sugemalimabu w zakresie od 3 do 40 mg/kg i stałą dawkę 1200 mg dożylnie co 3 tygodnie.

Wchłanianie

Sugemalimab jest podawany w infuzji dożylnej, dlatego jego biodostępność jest natychmiastowa i całkowita.

Po przeprowadzeniu badania zwiększania dawki pojedynczej i wielokrotnej sugemalimabu (n=29) ekspozycja na sugemalimab (AUC i C _max ) zwiększała się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 3 mg/kg do 40 mg/kg, w tym stała dawka 1200 mg podawana dożylnie co 3 tygodnie. Po wielokrotnych infuzjach dożylnych 1200 mg co 3 tygodnie (n=16) nastąpiła około 2-krotna kumulacja ekspozycji na sugemalimab (tzn. R _{acc, Cmax} i R _{acc, AUC} wynosiły odpowiednio 1,74 i 2,00).

Dystrybucja

Zgodnie z ograniczoną pozanaczyniową dystrybucją przeciwciał monoklonalnych objętość dystrybucji sugemalimabu w stanie stacjonarnym (V _ss ) z analizy popPK była nieznaczna.

W analizie popPK średnią geometryczną (CV%) V _ss oszacowano na:

• 5,56 l (21%) u pacjentów z NDRP w stopniu IV (w badaniu GEMSTONE-302)

• 4,74 l (20%) u pacjentów z NDRP w stopniu III (w badaniu GEMSTONE-301)

Metabolizm

Jako przeciwciało sugemalimab jest katabolizowany przez nieswoiste szlaki; metabolizm nie przyczynia się do jego klirensu.

Eliminacja

W analizie popPK średnią geometryczną (CV%) całkowitego klirensu (CL) po podaniu pojedynczej dawki oszacowano na 0,235 l/dobę (24,2%) u pacjentów z NDRP w stopniu IV w badaniu GEMSTONE-302 oraz 0,214 l/dobę (23,8%) u pacjentów z NDRP w stopniu III w badaniu GEMSTONE-301. W stanie stacjonarnym eliminacja jest nieznacznie mniejsza niż po podaniu pojedynczej dawki ze względu na dystrybucję uzależnioną od miejsc wiążących lek. Średnia geometryczna (CV%) okresu półtrwania eliminacji (t _1/2 ) oszacowana w modelu popPK wynosiła około 17,9 dnia (25,6%) przy końcu cyklu 1. u pacjentów z NDRP w stopniu IV (w badaniu GEMSTONE-302) oraz 16,6 dnia (20,8%) przy końcu cyklu 1. u pacjentów z NDRP w stopniu III (w badaniu GEMSTONE-301).

Szczególne grupy pacjentów

Wiek, płeć, masa ciała, rodzaj nowotworu i status przeciwciał przeciwlekowych

Analiza PopPK wykazała nieistotny statystycznie wpływ zmiennej towarzyszącej wieku (18-78 lat) na ekspozycję na sugemalimab. Wpływ innych zmiennych towarzyszących (albuminy, płeć, przeciwciała przeciwlekowe i rodzaj nowotworu) na ogólnoustrojową ekspozycję na sugemalimab nie został uznany za istotny klinicznie. Na podstawie wyników modelowania i symulacji oczekuje się, że zwiększenie dawki do 1500 mg co 3 tygodnie u pacjentów z NDRP o masie ciała powyżej 115 kg pozwoli na uzyskanie ekspozycji porównywalnej z ekspozycją u pacjentów w kluczowych badaniach, którym podawano dawkę 1200 mg co 3 tygodnie.

Rasa

Wpływ rasy u uczestników z zaawansowanymi guzami litymi (w tym NDRP) otrzymujących sugemalimab oceniono za pomocą analizy PopPK i nie stwierdzono wpływu rasy na farmakokinetykę sugemalimabu. Konkretniej nie zaobserwowano różnicy w farmakokinetyce sugemalimabu między uczestnikami pochodzenia azjatyckiego i nieazjatyckiego.

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ łagodnych zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sugemalimabu oceniano za pomocą analiz PopPK. Analiza zmiennych towarzyszących nie wykazała statystycznie istotnego wpływu markerów czynności wątroby (AspAT i AlAT) na ekspozycję na sugemalimab.

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na klirens sugemalimabu oceniano za pomocą analiz PopPK u uczestników z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek. Nie stwierdzono wpływu czynności nerek na farmakokinetykę sugemalimabu.

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości ani toksycznego wpływu sugemalimabu na rozród.

Na podstawie oceny piśmiennictwa szlak sygnalizacyjny PD-L1/PD-1 odgrywa rolę w ciąży poprzez utrzymywanie matczynej tolerancji immunologicznej na płód. W mysim modelu ciąży blokowanie sygnalizacji PD-L1 może zniszczyć tolerancję immunologiczną na płód i zwiększyć liczbę poronień. W piśmiennictwie nie zgłaszano wad rozwojowych płodu związanych z blokowaniem szlaku sygnalizacyjnego PD-L1/PD-1, ale zaobserwowano choroby pochodzenia immunologicznego u myszy z nokautem genów PD-1 i PD-L1. Na podstawie mechanizmu działania ekspozycja płodu na sugemalimab może zwiększać ryzyko rozwoju zaburzeń pochodzenia immunologicznego lub zmiany prawidłowych odpowiedzi immunologicznych.

W 4- i 26-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp cynomolgus ekspozycja na sugemalimab podawany dożylnie raz w tygodniu nie wykazała żadnego szczególnego zagrożenia, z wyjątkiem dwóch obserwacji okulistycznych u samic otrzymujących duże dawki: 1 przypadek depigmentacji siatkówki i 1 przypadek średniej wielkości ogniskowego zmętnienia rogówki przy dawce 200 mg/kg, co odpowiada około 16-krotnej i 18-krotnej klinicznej wartości AUC przy zalecanej dawce klinicznej u ludzi.

1. DANE FARMACEUTYCZNE

Sugemalimab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

U niektórych pacjentów zgłaszano występowanie zmęczenia po podaniu sugemalimabu. Pacjentom, u których występuje zmęczenie, należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn aż do ustąpienia objawów.

Histydyna

Histydyny monochlorowodorek

Mannitol (E421)

Sodu chlorek

Polisorbat 80 (E433)

Woda do wstrzykiwań

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi w tej samej linii dożylnej, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Okres ważności

Nieotwarta fiolka

36 miesięcy

Rozcieńczony produkt leczniczy przygotowany do infuzji

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas stosowania przez okres do 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C oraz przez okres do 4 godzin w temperaturze pokojowej (do 25°C) od momentu przygotowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik odpowiada za warunki oraz czas przechowywania, który standardowo nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, o ile rozcieńczanie miało miejsce w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

20 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w fiolce ze szkła typu 1 z elastomerowym korkiem i niebieskim aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off, zawierającej 600 mg sugemalimabu.

Opakowanie zawiera 2 fiolki.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Produkt leczniczy Cejemly jest dostarczany w fiolce jednorazowego użytku i nie zawiera żadnych substancji konserwujących. Podczas przygotowywania i podawania należy przestrzegać zasad aseptyki.

Informacje dotyczące przygotowania, patrz ChPL produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii opartej na pochodnych platyny oraz pemetreksedu lub paklitakselu.

Przygotowanie i podawanie produktu leczniczego Cejemly, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

1. Nie wstrząsać fiolki.

Dawka 1200 mg

Sterylną strzykawką pobrać 20 ml z każdej z 2 fiolek (łącznie 40 ml) produktu leczniczego Cejemly i przenieść do worka do infuzji dożylnych o pojemności 250 ml, zawierającego roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, aby uzyskać łączną dawkę 1200 mg. Wymieszać rozcieńczony roztwór przez delikatne odwracanie. Nie zamrażać ani nie wstrząsać roztworu.

Dawka 1500 mg

Sterylną strzykawką pobrać 20 ml z każdej z 2 fiolek i 10 ml z 1 fiolki (łącznie 50 ml) produktu leczniczego Cejemly i przenieść do worka do infuzji dożylnych o pojemności 250 ml, zawierającego roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, aby uzyskać łączną dawkę 1500 mg. Wymieszać rozcieńczony roztwór przez delikatne odwracanie. Nie zamrażać ani nie wstrząsać roztworu.

1. Nie podawać jednocześnie innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. Roztwór do infuzji należy podawać przez linię dożylną zawierającą sterylny filtr o niskiej zdolności wiązania białka lub dodatkowy filtr z polieterosulfonu (PES) o wielkości porów 0,22 mikrona.

2. Przed podaniem należy odczekać, aż rozcieńczony roztwór osiągnie temperaturę pokojową.

3. Wyrzucić niewykorzystane pozostałości w fiolce.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.