Beqvez

Produkt leczniczy BEQVEZ jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej i umiarkowanie ciężkiej hemofilii B (wrodzony niedobór czynnika IX) u dorosłych pacjentów bez inhibitorów czynnika IX w wywiadzie oraz bez wykrywalnych przeciwciał przeciwko serotypowi Rh74 wariantu AAV.

Leczenie powinno być prowadzone w specjalistycznej placówce leczniczej, przez lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Zaleca się, aby niniejszy produkt leczniczy podawany był w ośrodku, w którym dostępny jest personel oraz sprzęt do leczenia możliwych reakcji związanych z infuzją.

Przed infuzją fidanakogenu elaparwowek należy podać profilaktyczną dawkę czynnika IX.

Wybór pacjentów

Kwalifikacja do leczenia powinna zostać potwierdzona w ciągu 8 tygodni przed infuzją na podstawie następujących wyników badań:

• ujemny wynik badania na obecność przeciwciał AAVRh74var za pomocą testu do diagnostyki in vitro (ang. in vitro diagnostic, IVD) oznaczonego znakiem CE, zgodnie z przeznaczeniem. Jeżeli IVD ze znakiem CE nie jest dostępny, należy zastosować alternatywny, zwalidowany test.

• brak istotnej klinicznie choroby wątroby.

• ujemny wywiad w kierunku inhibitorów czynnika IX oraz wynik badania na obecność tych inhibitorów wynoszący < 0,6 jednostki Bethesda (ang. Bethesda units, BU).

• brak aktywnych zakażeń, zarówno ostrych (takich jak ostre zakażenia dróg oddechowych lub ostre zapalenie wątroby), jak i niekontrolowanych przewlekłych [takich jak aktywne przewlekłe zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby typu C lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)].

Dawkowanie

Zalecaną dawką produktu leczniczego BEQVEZ jest jednorazowa dawka 5 × 10 ¹¹ genomów wektora na kilogram masy ciała (vg/kg mc.).

Aby określić dawkę dla danego pacjenta, należy wykonać następujące obliczenia:

Obliczanie dawki według masy ciała pacjenta

Dawka produktu leczniczego BEQVEZ jest ustalana na podstawie wskaźnika masy ciała (ang. body mass index, BMI) pacjenta w kg/m ².

Tabela 1. Dostosowanie dawki do masy ciała pacjenta według BMI

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Uwaga:

• Pośrednie obliczenie dla wzrostu (m ² ) NIE powinno być zaokrąglane.

• Masę ciała do ustalenia dawki należy zaokrąglić do 1. miejsca po przecinku.

Obliczenie objętości dawki dla danego pacjenta, w mililitrach (ml )

Masa ciała do ustalenia dawki w kilogramach [kg] × dawka docelowa na kilogram (5 × 10 ¹¹ vg/kg) = dawka w vg, która ma zostać podana Dawka w vg do podania ÷ rzeczywiste stężenie (vg/ml) ^* = objętość dawki dla pacjenta, w ml

* Informacje dotyczące rzeczywistego stężenia vg w fiolce znajdują się w dołączonym arkuszu LIS. Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fidanakogenu elaparwowek u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Fidanakogen elaparwowek jest przeciwwskazany u pacjentów z zaawansowanym zwłóknieniem wątroby lub zaawansowaną marskością wątroby i nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z innymi istotnymi zaburzeniami czynności wątroby i dróg żółciowych.

Pacjenci zakażeni wirusem HCV/HBV/HIV

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i (lub) zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z kontrolowanym zakażeniem HIV oraz aktywnym zakażeniem HCV i HBV w wywiadzie.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego BEQVEZ u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek (kreatynina > 2,0 mg/dl).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fidanakogenu elaparwowek u pacjentów w wieku ≥ 63 lat. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fidanakogenu elaparwowek u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie dożylne po rozcieńczeniu.

Produkt leczniczy BEQVEZ podaje się we wlewie dożylnym, w jednorazowej dawce, przez około 60 minut w odpowiedniej objętości wlewu.

Nie należy podawać w postaci szybkiego wlewu dożylnego ani bolusa. W przypadku reakcji na wlew podczas podawania należy zmniejszyć jego szybkość lub go przerwać w celu zapewnienia, że lek będzie tolerowany przez pacjenta. Jeśli wlew zostanie wstrzymany, można go wznowić z mniejszą szybkością po ustąpieniu tej reakcji.

Przed podaniem należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta odpowiada unikalnym danym pacjenta (tj. numerowi serii) umieszczonym na fiolkach, opakowaniach wewnętrznych i zewnętrznych oraz w załączonych dokumentach. Całkowita liczba przeznaczonych do podania fiolek musi także zostać sprawdzona z dotyczącymi danego pacjenta informacjami w arkuszu LIS.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, podawania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia na działanie oraz usuwania produktu leczniczego,

Opis ogólny

Fidanakogen elaparwowek jest produktem leczniczym do terapii genowej, składającym się z rekombinowanego kapsydu wirusa wytworzonego na bazie genomu naturalnie występującego wirusa związanego z adenowirusem serotypu Rh74 (AAVRh74var), stanowiącego opakowanie dla materiału genetycznego wirusa, zawierającego transgen ludzkiego czynnika krzepnięcia IX (FIX) zmodyfikowany w taki sposób, aby stanowił wariant o wysokiej aktywności czynnika IX (Padua), o nazwie FIX-R338L.

Fidanakogen elaparwowek jest wytwarzany w ludzkich embrionalnych komórkach nerkowych metodą rekombinacji DNA.

Skład jakościowy i ilościowy

Każdy mililitr fidanakogenu elaparwowek zawiera 0,79 – 1,21 × 10 ¹³ genomów wektora (ang. vector genome, vg).

Każda fiolka zawiera ekstrahowalną objętość wynoszącą 1 ml.

Informacje o składzie ilościowym produktu leczniczego, dotyczące rzeczywistego stężenia i obliczania dawki dla pacjenta, znajdują się w arkuszu informacyjnym dla serii (ang. Lot Information Sheet, LIS), załączonym do produktu leczniczego do zastosowania terapeutycznego.

Całkowita liczba fiolek w każdym opakowaniu odpowiada wymaganemu dawkowaniu dla danego pacjenta, w zależności od masy ciała pacjenta oraz rzeczywistego stężenia.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera 4,55 mg sodu na fiolkę.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Hepatotoksyczne produkty lecznicze lub substancje

Doświadczenie ze stosowaniem fidanakogenu elaparwowek u pacjentów otrzymujących hepatotoksyczne produkty lecznicze lub stosujących substancje hepatotoksyczne jest ograniczone. Należy zachować ostrożność przy podawaniu potencjalnie hepatotoksycznych substancji leczniczych, ziołowych suplementów diety i alkoholu u pacjentów leczonych fidanakogenem elaparwowek, ponieważ jego skuteczność może się zmniejszyć, a ryzyko ciężkich reakcji ze strony wątroby zwiększyć.

Przed podaniem fidanakogenu elaparwowek należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych u pacjenta produktów leczniczych w celu ustalenia, czy należy je zmodyfikować, aby zapobiec możliwym przewidywanym interakcjom. Po podaniu fidanakogenu elaparwowek należy monitorować przyjmowane przez pacjenta leki, zwłaszcza w ciągu pierwszego roku, jak również ocenić, w oparciu o stan wątroby i ryzyko, czy istnieje konieczność zmiany stosowanych jednocześnie produktów leczniczych. Po wdrożeniu nowego leku zaleca się dokładne monitorowanie aktywności AlAT i czynnika IX (np. raz na tydzień lub raz na 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc) w celu oceny potencjalnego wpływu na oba te parametry.

Interakcje z produktami leczniczymi mogącymi zmniejszać lub zwiększać stężenie kortykosteroidów w osoczu

Produkty lecznicze mogące zmniejszać lub zwiększać stężenie kortykosteroidów w osoczu (np. będące induktorami lub inhibitorami cytochromu P450 3A4) mogą zmniejszać skuteczność schematu leczenia kortykosteroidami lub nasilać ich działania niepożądane.

Szczepienia

Przed infuzją fidanakogenu elaparwowek należy potwierdzić, że szczepienia pacjenta są aktualne.

Może zaistnieć potrzeba skorygowania harmonogramu szczepień w celu uwzględnienia jednoczesnego leczenia immunomodulującego. W trakcie leczenia immunomodulującego pacjentom nie należy podawać żywych szczepionek.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Aktywne zakażenia, zarówno ostre, jak i niekontrolowane przewlekłe. Zaawansowane zwłóknienie wątroby lub zaawansowana marskość wątroby.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Istniejące przeciwciała przeciwko AAVRh74var

Wytwarzanie przeciwciał przeciwko AAVRh74var może nastąpić po ekspozycji na wirusa bardzo podobnego do wirusa zmodyfikowanego. Przed podaniem produktu leczniczego BEQVEZ należy wykazać brak przeciwciał przeciw AAVRh74var za pomocą odpowiednio zwalidowanego testu. Zaleca się, aby pacjenci otrzymali dawkę produktu leczniczego tak szybko, jak to możliwe (np. w ciągu 8 tygodni), po badaniu potwierdzającym brak przeciwciał przeciw AAVRh74var.

Ocena stanu wątroby i dróg żółciowych przed leczeniem

Podczas oceny stanu wątroby i dróg żółciowych przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić brak istotnej klinicznie choroby wątroby i dróg żółciowych, zdefiniowanej którymkolwiek z poniższych kryteriów:

• aktywność transaminazy alaninowej (AlAT), transaminazy asparaginianowej (AspAT)

  lub fosfatazy alkalicznej (ALP) > 2 × górna granica normy (GGN), przy czym do interpretacji zmienności w czasie (najwyżej w ciągu 4 tygodni) mogą być wymagane co najmniej 2 odczyty

• stężenie bilirubiny > 1,5 × GGN (najwyżej w ciągu 4 tygodni)

• istniejąca koagulopatia związana z wątrobą, hipoalbuminemia, utrzymująca się żółtaczka, marskość wątroby, aktywne wirusowe zapalenie wątroby

• nadciśnienie wrotne, splenomegalia lub encefalopatia wątrobowa w wywiadzie

• ujemny wynik oceny zwłóknienia wątroby (najwyżej 3 miesiące przed podaniem infuzji)

W razie nieprawidłowości w badaniach radiologicznych wątroby i (lub) utrzymującej się zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych zaleca się rozważenie konsultacji z hepatologiem w celu oceny możliwości podawania pacjentowi produktu leczniczego BEQVEZ.

Pacjenci z aktywnymi zakażeniami, zarówno ostrymi, jaki i niekontrolowanymi przewlekłymi

Brak jest doświadczenia klinicznego w podawaniu fidanakogenu elaparwowek pacjentom z ostrymi zakażeniami (na przykład ostrym zakażeniem układu oddechowego lub ostrym zapaleniem wątroby) lub niekontrolowanymi zakażeniami przewlekłymi (na przykład aktywnym przewlekłym zapaleniem wątroby typu B). Istnieje prawdopodobieństwo, że takie ostre lub niekontrolowane zakażenia mogą wpływać na odpowiedź pacjenta na fidanakogen elaparwowek i zmniejszać jego skuteczność i (lub) powodować działania niepożądane. W związku z tym stosowanie fidanakogenu elaparwowek u pacjentów z takimi zakażeniami jest przeciwwskazane. Jeśli występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe ostrych albo niekontrolowanych aktywnych zakażeń przewlekłych, leczenie fidanakogenem elaparwowek należy odłożyć do czasu ustąpienia zakażenia lub do momentu, gdy zakażenie będzie skutecznie kontrolowane.

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z kontrolowanym zakażeniem wirusem HIV, leczonych fidanakogenem elaparwowek.

Reakcje związane z infuzją

W trakcie infuzji fidanakogenu elaparwowek lub wkrótce po jej zakończeniu istnieje ryzyko reakcji związanych z infuzją, w tym reakcji nadwrażliwości i anafilaksji. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem reakcji na infuzję przez cały okres wlewu i co najmniej przez 3 godziny po jego zakończeniu. Należy ściśle przestrzegać zalecanej szybkości wlewu, w celu zapewnienia tolerancji produktu leczniczego przez pacjenta. Podejrzenie reakcji na infuzję wymaga spowolnienia lub niezwłocznego przerwania wlewu. W oparciu o ocenę kliniczną, leczenie reakcji na infuzję należy przeprowadzić zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania w przypadku reakcji alergicznych, włącznie z zaprzestaniem podawania produktu leczniczego i (lub) wdrożeniem odpowiedniego leczenia.

Aby zminimalizować ryzyko ostrych reakcji nadwrażliwości, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów reakcji związanych z infuzją oraz ostrych lub opóźnionych reakcji nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych podmiotowych i przedmiotowych objawach reakcji nadwrażliwości i doradzić im, aby skontaktowali się z lekarzem i (lub) w nagłym wypadku natychmiast zwrócili się o pomoc, jeśli dojdzie do reakcji związanej z infuzją.

Odstawienie koncentratów czynnika IX

Po infuzji fidanakogenu elaparwowek pacjenci powinni przerwać profilaktykę czynnikiem IX, gdy wartość oznaczenia aktywności koagulacyjnej endogennego FIX (FIX:C) zostanie uznana za wystarczającą, aby zapobiec samoistnemu krwawieniu.

Monitorowanie aktywności czynnika IX i czynności wątroby

Po podaniu fidanakogenu elaparwowek może wystąpić przemijające i bezobjawowe zwiększenie aktywności transaminaz. Chociaż nie ustalono jeszcze dokładnej etiologii zwiększenia tych wartości, uważa się, że zwiększone wartości wyników testów czynności wątroby (ang. liver function test, LFT), związane z reakcją układu odpornościowego, są wynikiem odpowiedzi wywołanej kapsydami AAV, prowadzącej następnie do lizy hepatocytów i stanu zapalnego.

Po podaniu fidanakogenu elaparwowek należy monitorować aktywność AlAT/AspAT i czynnika IX (patrz tabela 2). Rekomendowane jest monitorowanie aktywności fosfokinazy kreatynowej w celu oceny alternatywnych przyczyn zwiększenia aktywności AlAT (w tym leków lub środków potencjalnie hepatotoksycznych, spożywania alkoholu lub forsownych ćwiczeń fizycznych). W odpowiedzi na zwiększenie aktywności transaminaz należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami, aby kontrolować czynność wątroby, jak również zapobiegać lub łagodzić potencjalne zmniejszenie ekspresji transgenów (patrz tabela 3 i tabela 4).

Celem monitorowania czynności wątroby oraz czynnika IX w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po podaniu produktu leczniczego BEQVEZ jest wykrycie zwiększenia aktywności transaminaz, które może sugerować lub towarzyszyć zmniejszonej aktywności czynnika IX i wskazywać na potrzebę rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami. Po pierwszych 6 miesiącach od podania produktu leczniczego BEQVEZ monitorowanie czynności wątroby i czynnika IX ma na celu ocenę stanu wątroby i ryzyka krwawień.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym po podaniu tego produktu leczniczego było zwiększenie aktywności transaminaz (43,3%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania fidanakogenu elaparwowek oceniano w 2 otwartych badaniach klinicznych z udziałem 60 pacjentów, którzy otrzymali zalecaną dawkę (5 × 10 ¹¹ genomów wektora/kg). Działania niepożądane zidentyfikowane podczas stosowania fidanakogenu elaparwowek przedstawiono w tabeli 5.

Działania niepożądane uporządkowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz ich częstością. Kategorie częstości występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy działań niepożądanych o podanej częstości uszeregowano je w kolejności od najcięższego.

Tabela 5. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych fidanakogenu elaparwowek

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^* Obejmuje terminy: wzrost aktywności transaminazy alaninowej (AlAT), wzrost aktywności transaminazy asparaginianowej (AspAT), wzrost aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowa czynność wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, wzrost aktywności transaminaz.

^** Obejmuje: ból w jamie brzusznej i ból w nadbrzuszu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych czynności wątroby

U czterdziestu trzech z 60 (71,7%) pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT, a u 44 z 60 (73,3%) zwiększenie aktywności AspAT. U trzydziestu siedmiu z 60 (61,7%) pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT odnotowano też zwiększenie aktywności AspAT. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zwiększenia aktywności AlAT wyniosła 39 dni (przedział: od 2 do 2186 dni), a mediana czasu do ustąpienia pierwszego zwiększenia aktywności AlAT wynosiła 13 dni (przedział: od 4 do 1373 dni). Wszystkie epizody zwiększenia aktywności AlAT (52/52) u wszystkich uczestników (36/36), które rozpoczęły się w ciągu 120 dni od infuzji fidanakogenu elaparwowek, ustąpiły. Trzydziestu jeden uczestników miało 58 epizodów zwiększenia aktywności AlAT po 120. dniu, a 83% epizodów ustąpiło przed zakończeniem gromadzenia danych. Jedynie u 3 pacjentów wyniki aktywności utrzymywały się > GGN.

Trzydziestu jeden z 60 (51,7%) pacjentów otrzymywało kortykosteroidy. Średni czas do rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów wynosił 46 dni. Średni czas leczenia kortykosteroidami wynosił 112 dni (zakres: od 41 do 276 dni). Wśród osób, które otrzymywały kortykosteroidy (n = 31), u żadnej nie doszło do zwiększenia aktywności AlAT ani do zwiększenia stężenia bilirubiny stopnia 3 lub wyższego, jak pokazano niżej w tabeli 6.

Tabela 6. Liczba (%) pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT lub stężeniem bilirubiny i zmianą stopnia zwiększonej aktywności między okresem przed rozpoczęciem

leczenia kortykosteroidami a okresem po zaprzestaniu leczenia kortykosteroidami

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* Uczestnicy, którzy otrzymywali kortykosteroidy.

^{^} Ostatnie wyniki badań enzymów wątrobowych: aktywności AlAT i stężenia bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia kortykosteroidami ^.

^& Szczytowe wyniki badań enzymów wątrobowych: aktywności AlAT i stężenia bilirubiny po zaprzestaniu leczenia kortykosteroidami Stopnie zwiększonej aktywności AlAT według CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events ): Stopień 1: > GGN do 3,0 × GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; od 1,5 do 3,0 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa. Stopień 2: > 3,0 do 5,0 × GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; > 3,0 do 5,0 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa. Stopień 3: > 5,0 do 20,0 × GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; > 5,0 do 20,0 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa. Stopień 4: > 20,0 × GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; > 20,0 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa.

Stopnie zwiększonego stężenia bilirubiny według CTCAE: stopień 1: > GGN do 1,5 × GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; od 1,0 do 1,5 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa; stopień 2: > 1,5 do 3,0 × GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; > 1,5 do 3,0 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa; stopień 3: > 3,0 do 10,0 × GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; > 3,0 do 10,0 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa; stopień 4: > 10,0 × GGN, jeśli wartość wyjściowa była prawidłowa; > 10,0 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa była nieprawidłowa.

Immunogenność

Stosowanie fidanakogenu elaparwowek może wytworzyć odporność w postaci neutralizujących przeciwciał przeciwko kapsydowi wektora, transgenowi (czynnikowi IX pochodzenia wirusowego) oraz w postaci odpowiedzi komórkowej przeciwko transdukowanym komórkom wytwarzającym czynnik IX.

Podczas badań klinicznych nad fidanakogenem elaparwowek u żadnego pacjenta nie rozwinęły się inhibitory czynnika IX. Aktualnie brak danych dotyczących skuteczności fidanakogenu elaparwowek u pacjentów z inhibitorami czynnika IX w wywiadzie.

Po podaniu fidanakogenu elaparwowek u wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał neutralizujących, obserwowano utrzymujące się zwiększenie ilości neutralizujących przeciwciał anty-AAVRh74var. W badaniu klinicznym III fazy średnia wartość miana neutralizujących przeciwciał anty-AAVRh74var w 52. tygodniu wyniosła 28 531,10 i pozostawała zasadniczo zwiększona w 156. tygodniu.

Pacjentów leczonych fidanakogenem elaparwowek badano pod kątem komórkowej odpowiedzi immunologicznej na ogólną pulę kapsydu i ogólną pulę czynnika IX za pomocą testu IFN-γ ELISpot. Wyniki testu ELISpot nie wykazały tendencji w zakresie domniemanej odpowiedzi limfocytów T (na podstawie dodatniego wyniku testu ELISpot), jako funkcji czasu, w okresie 1 roku po infuzji, ani w badaniach klinicznych III fazy, ani I/II fazy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

Kobiety w wieku rozrodczym

Nie przeprowadzono dedykowanych badań na zwierzętach, dotyczących płodności oraz rozwoju zarodka i płodu, w celu ustalenia, czy stosowanie tego produktu u kobiet w wieku rozrodczym oraz w okresie ciąży może być szkodliwe dla noworodka (teoretyczne ryzyko integracji wektora wirusowego z komórkami płodu wskutek transmisji pionowej). Ponadto brak dostępnych danych, aby zalecić określony czas stosowania środków antykoncepcyjnych u kobiet w wieku rozrodczym. W związku z tym produkt leczniczy BEQVEZ nie jest zalecany u kobiet w wieku rozrodczym.

Antykoncepcja po zastosowaniu produktu leczniczego u mężczyzn

Przez 6 miesięcy po podaniu fidanakogenu elaparwowek pacjenci w wieku rozrodczym oraz ich partnerki w wieku rozrodczym muszą zapobiegać ciąży lub odłożyć plany związane z ciążą, stosując antykoncepcję barierową i unikać kontaktu z nasieniem. Mężczyźni leczeni fidanakogenem elaparwowek nie mogą być dawcami nasienia, aby zminimalizować ryzyko ojcowskiej transmisji do linii germinalnej.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu tego produktu leczniczego na reprodukcję zwierząt. Nie zaleca się stosowania fidanakogenu elaparwowek u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fidanakogen elaparwowek przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Nie należy stosować produktu leczniczego BEQVEZ u kobiet w okresie karmienia piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych na temat wpływu fidanakogenu elaparwowek na płodność kobiet lub mężczyzn.

Nie są dostępne dane z badań klinicznych dotyczące przedawkowania fidanakogenu elaparwowek. Zaleca się ścisłą obserwację kliniczną i monitorowanie parametrów laboratoryjnych (w tym z zakresu chemii klinicznej i hematologii) pod kątem ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i wspomagające, jeśli lekarz prowadzący uzna to za konieczne.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat)

Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko brązowego roztwór o pH 6,8–7,8 i osmolarności około 348 mOsm/l.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: czynniki krzepnięcia krwi, kod ATC: jeszcze nieprzypisany Mechanizm działania

Fidanakogen elaparwowek jest przeznaczony do terapii genowej, opracowany w celu wprowadzenia funkcjonalnej kopii genu kodującego wysokiej aktywności wariant Padua czynnika IX (FIX-R338L) do transdukowanych komórek, aby wyeliminować monogenową przyczynę hemofilii B. Fidanakogen elaparwowek to niereplikujący się rekombinowany wektor AAV, który wykorzystuje kapsyd AAVRh74var w celu dostarczenia stabilnego transgenu ludzkiego czynnika IX. Kapsyd AAVRh74var jest zdolny do transdukcji hepatocytów, naturalnego miejsca syntezy czynnika IX. Gen czynnika IX, obecny w fidanakogenie elaparwowek, został tak opracowany, aby rezydował głównie jako episomalny DNA w transdukowanych komórkach, a ekspresja transgenu jest napędzana przez promotor swoisty dla wątroby, co daje swoistą dla tkanki, ciągłą i trwałą ekspresją białka czynnika IX.

Terapia fidanakogenem elaparwowek prowadzi do uzyskania mierzalnej aktywności czynnika krzepnięcia IX pochodzącego z wektora.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność fidanakogenu elaparwowek oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (C0371002, N = 45). Do badania włączono dorosłych pacjentów płci męskiej w wieku od 18 do 62 lat, z umiarkowanie ciężką lub ciężką hemofilią B (aktywność czynnika IX ≤ 2%), u których nie występowały przeciwciała neutralizujące skierowane przeciwko AAVRh74var i którzy otrzymali jedną dawkę fidanakogenu elaparwowek we wlewie dożylnym, wynoszącą 5 × 10 ¹¹ vg/kg masy ciała. Pacjenci będą poddawani obserwacji po zakończeniu infuzji przez 6 lat. Wszyscy pacjenci ukończyli badanie wstępne, trwające co najmniej 6 miesięcy, co pozwoliło na zebranie wyjściowych danych dotyczących krwawień oraz infuzji. Podczas tego badania pacjenci byli poddawani profilaktycznemu leczeniu, zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania. Dane te posłużyły jako kontrola do porównania z danymi dotyczącymi skuteczności po infuzji fidanakogenu elaparwowek.

Z badania wykluczono pacjentów z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, aktywnością AlAT/AspAT/ALP > 2 × GGN, stężeniem bilirubiny > 1,5 × GGN, niestabilną chorobą wątroby lub dróg żółciowych oraz znacznym zwłóknieniem wątroby. Trzydziestu trzech z 45 (73,3%) pacjentów było rasy białej, 7 (15,6%) rasy azjatyckiej, 1 (2,2%) rasy czarnej lub Afroamerykanami, a w przypadku 4 (8,9%) nie zgłoszono pochodzenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był roczny wskaźnik krwawień (ang. annualised bleeding rate, ABR) dla wszystkich krwawień (leczonych i nieleczonych), od 12. tygodnia do 15. miesiąca, w porównaniu ze standardowym schematem profilaktycznej terapii zastępczej czynnikiem IX, porównując dane przed infuzją fidanakogenu elaparwowek oraz po infuzji.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały roczny wskaźnik krwawień (ABR) dla krwawień leczonych, roczny wskaźnik infuzji (ang. annualised infusion rate, AIR) czynnika IX pochodzenia egzogennego oraz roczne zużycie czynnika IX (FIX). Wszystkie te dane były gromadzone od 12. tygodnia do 15. miesiąca. Aktywność czynnika IX pochodzącego z wektora przedstawiono do 36 miesięcy.

ABR i roczne zużycie czynnika IX pochodzenia egzogennego

Wartość ABRtotal uzyskana w okresie wstępnym, przed infuzją wektora, gdy pacjenci byli poddawani rutynowemu schematowi terapii profilaktycznej, wyniosła 4,50 (95% CI: 1,84; 7,16), natomiast wartość ABRtotal uzyskana od 12. tygodnia do 15. miesiąca po infuzji fidanakogenu elaparwowek wyniosła 1,44 (95% CI: 0,57; 2,31). Stosowanie fidanakogenu elaparwowek spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie ABRtotal [różnica po leczeniu i 95% CI: -3,06 (-5,34; -0,78)], wartość p w teście dwustronnym = 0,0084) w porównaniu z terapią profilaktyczną czynnikiem IX.

U sześciu z 45 (13,3%) pacjentów wznowiono terapię profilaktyczną czynnikiem IX po zakończeniu infuzji fidanakogenu elaparwowek (główna przyczyna: u 5 pacjentów niska wartość oznaczenia koagulacyjnej aktywności FIX (FIX:C), a u 1 pacjenta częstość krwawień), przy czym okres do wznowienia wynosił od 5,1 miesiąca do 20,5 miesiąca.

Wyniki skuteczności fidanakogenu elaparwowek w odniesieniu do ABRtotal, ABRtreat, ABRtotal poszczególnych typów krwawień (samoistnych, do stawów, do stawów docelowych), AIR i rocznego zużycia FIX przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7. Badanie C0371002: roczny wskaźnik krwawień, roczna liczba infuzji czynnika IX i roczne zużycie czynnika IX

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^* Epizody krwawienia, które wystąpiły po wznowieniu profilaktyki, zostały uwzględnione w analizie od 12. tygodnia do 15. miesiąca.

Okres analizy trwał od 12. tygodnia do 15. miesiąca po infuzji produktu leczniczego BEQVEZ. Żaden uczestnik nie wycofał się z badania przed 15 miesiącem.

Oszacowane wartości ABR oparte na modelu statystycznym i wartość p w teście dwustronnym dla różnicy po leczeniu obliczono na podstawie uogólnionego modelu liniowego dla pomiarów powtarzanych, z ujemnym rozkładem dwumianowym i identycznościową funkcją wiążącą.

Zmniejszenie procentowe ABR obliczono na podstawie uogólnionego modelu liniowego dla pomiarów powtarzanych, z ujemnym rozkładem dwumianowym i logarytmiczną funkcją wiążącą.

ABRtotal = roczny wskaźnik krwawień dla wszystkich krwawień (leczonych i nieleczonych czynnikiem IX, z wyjątkiem krwawień po zabiegach medycznych).

ABRtreat = roczny wskaźnik krwawień dla krwawień wymagających leczenia (leczonych czynnikiem IX, z wyjątkiem krwawień po zabiegach medycznych) CI = przedział ufności (ang. confidence interval ).

AIR = roczny wskaźnik infuzji (ang. annualised infusion rate ) (z dowolnego powodu, w tym infuzji okołooperacyjnych).

Aktywność czynnika IX

Od 12. tygodnia aktywność czynnika IX pozostawała stabilna. Aktywność czynnika IX w zależności od czasu, w podziale na testy laboratoryjne, przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8. Badanie C0371002: aktywność czynnika IX w zależności od czasu, w podziale na testy laboratoryjne

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Żadne próbki pobrane w ciągu 7 dni (14 dni, jeśli zastosowano produkt leczniczy o przedłużonym okresie półtrwania) terapii zastępczej egzogennym FIX nie kwalifikowały się do analizy.

Jeśli uczestnik wycofał zgodę, wcześnie zrezygnował z udziału w badaniu lub wznowił terapię profilaktyczną FIX, wówczas oceny przeprowadzane podczas wizyt po wycofaniu/rezygnacji/wznowieniu były przyjmowane jako 1,9%, w oparciu o wyjściowe nasilenie jego choroby (0,9% przy ciężkiej chorobie i 1,9% przy umiarkowanie ciężkiej chorobie).

* Jednoetapowy test na bazie krzemionki

^$ Wartość wyjściowa FIX:C była przypisywana w zależności od zgłoszonej na początku badania ciężkości choroby. Jeśli ciężkość choroby danego uczestnika zakwalifikowano do kategorii „postać ciężka” (FIX:C < 1%), wówczas wyjściową wartość FIX:C przyjmowano jako 0,9%. Jeśli ciężkość choroby zakwalifikowano do kategorii „postać umiarkowanie ciężka” (FIX:C 1 do ≤ 2%), wówczas wyjściową wartość FIX:C przyjmowano jako 1,9%.

^{^} Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów, błąd standardowy, 95% CI i wartość p w teście jednostronnym pochodziły z liniowego modelu efektów mieszanych dla pomiarów powtarzanych (MMRM), w którym uczestnik był efektem losowym, a wizyta w badaniu była efektem stałym. W modelu uwzględniono wizyty z n ≥ 10.

Odsetek uczestników badania C0371002, u których uzyskano określone progi aktywności czynnika IX w czasie, w zależności od testu, przedstawiono w tabeli 9.

W 15. miesiącu u 85% (33 z 39) pacjentów uzyskano łagodne lub wyższe niedobory czynnika IX (aktywność FIX ≥ 5%) na podstawie jednoetapowego testu SynthASil oraz odpowiednio u 67% i 71% na podstawie jednoetapowego testu Actin FSL i testu z substratem chromogennym. W 24. miesiącu u 82% (32 z 39) pacjentów uzyskano łagodne lub wyższe niedobory czynnika IX (aktywność FIX ≥ 5%) na podstawie jednoetapowego testu SynthASil oraz odpowiednio u 71% i 69% na podstawie jednoetapowego testu Actin FSL i testu z substratem chromogennym.

Tabela 9. Uczestnicy, u których z czasem uzyskano określoną kategorię aktywności czynnika IX w badaniu C0371002

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Żadne próbki pobrane w ciągu 7 dni (14 dni, jeśli stosowano produkt leczniczy o przedłużonym okresie półtrwania) terapii zastępczej egzogennym FIX nie kwalifikowały się do analizy.

Jeśli uczestnik wycofał zgodę, przedwcześnie zrezygnował z udziału w badaniu lub wznowił terapię profilaktyczną FIX, wówczas oceny przeprowadzane podczas wizyt po wycofaniu/rezygnacji/wznowieniu były przypisywane na podstawie wyjściowego nasilenia jego choroby (0,9% przy ciężkim i 1,9% przy umiarkowanie ciężkim).

* Jednoetapowy test na bazie krzemionki

Efekt długoterminowy

W badaniu C0371002 skuteczność terapii utrzymywała się na stałym poziomie od 2 do 4 roku po infuzji fidanakogenu elaparwowek (tabela 10).

Tabela 10. Podsumowanie wskaźników ABRtotal, AIR oraz rocznego zużycia czynnika IX w różnych punktach czasowych ^*

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* Okres obserwacji pacjentów po infuzji fidanakogenu elaparwowek był różny, a częstość krwawień i infuzji była obliczana w ujęciu rocznym w każdym okresie.

^# Od 12. tygodnia do 30 sierpnia 2023

^$ U pięciu (5) uczestników wznowiono terapię profilaktyczną FIX między 5. a 15. miesiącem.

Jeśli u pacjenta wznowiono schemat terapii profilaktycznej FIX, wówczas okres po takim wznowieniu został wyłączony z obliczeń dotyczących punktu końcowego ABR, jednak był on uwzględniony w obliczeniach dotyczących AIR.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego BEQVEZ w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wrodzonego niedoboru czynnika IX (hemofilii B) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz).

Zatwierdzenie warunkowe

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

Poziomy DNA wektora fidanakogenu elaparwowek zmierzono i określono ilościowo we krwi i różnych biologicznych matrycach wydalania za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy. Oznaczenie to jest czułe i swoiste wobec DNA wektora fidanakogenu elaparwowek, ale umożliwia też wykrywanie fragmentów DNA.

Farmakokinetyka kliniczna i wydalanie

Wydalanie wektora po infuzji fidanakogenu elaparwowek oceniano u 60 pacjentów w wielu punktach czasowych w badaniach klinicznych (C0371005/C0371003 i C0371002). DNA wektora zostało wykryte w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej, ślinie, moczu, nasieniu i surowicy/osoczu. Na ogół szczytowe stężenia DNA wektora obserwowano w ciągu pierwszych dwóch tygodni po infuzji. Najwyższe szczytowe stężenia DNA wektora stwierdzano w surowicy/osoczu, w porównaniu z innymi płynnymi matrycami (śliną, moczem, nasieniem). W osoczu (oznaczenia przeprowadzono wyłącznie w badaniu C0371002) zaobserwowano średnie maksymalne stężenie DNA wektora 2,008 × 10 ⁹ vg/ml. Średnie szczytowe stężenie DNA wektora w każdej matrycy wydalania wynosiło 6,261 × 10 ⁶ vg/ml.

Proces całkowitej eliminacji DNA wektora zdefiniowano jako uzyskanie 3 kolejnych wyników ujemnych (tj. poniżej granicy oznaczalności). DNA wektora było całkowicie eliminowane z surowicy, osocza, śliny i nasienia średnio w ciągu 1–4 miesięcy po infuzji, natomiast najwolniej usuwane było z komórek jednojądrzastych krwi obwodowej, w przypadku których czas całkowitej eliminacji wynosił średnio 12 miesięcy. Szczytowe stężenie DNA wektora w moczu było bardzo małe, w porównaniu ze stężeniem w osoczu, i ulegało stopniowemu zmniejszaniu do całkowitego usunięcia w ciągu średnio 4 tygodni po infuzji. We wszystkich badaniach maksymalny obserwowany czas całkowitej eliminacji DNA wektora ze śliny, moczu i nasienia wynosił odpowiednio 105 dni, 87 dni i 154 dni.

W celu dokładniejszego scharakteryzowania wydalanego materiału, próbki śliny, nasienia i moczu, pochodzące od podgrupy 17 pacjentów w badaniu C0371002, przed ekstrakcją DNA przetestowano przy użyciu nukleazy (MN-azy). Traktowanie nukleazą to proces trawienia swobodnie unoszącego się DNA wektora, nie można więc określić go ilościowo, co gwarantuje, że materiał oznaczany ilościowo po zakończeniu trawienia to jedynie wirusowe DNA otoczone kapsydem. Po zakończeniu traktowania nukleazą i późniejszej ekstrakcji DNA ilość fidanakogenu elaparwowek została oznaczona za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy. W ślinie do 2. tygodnia średnie stężenia były podobne w podgrupie leczonej MN-azą i podgrupie nieleczonej MN-azą, natomiast do 9. tygodnia u wszystkich uczestników stężenie spadło poniżej granicy oznaczalności. W nasieniu średnie stężenia były o około 33% niższe w podgrupie leczonej MN-azą do 3. tygodnia, a do 11. tygodnia u wszystkich uczestników stężenie spadło poniżej granicy oznaczalności. W moczu średnie stężenia były około 30% niższe w podgrupie leczonej MN-azą do 72 godzin po infuzji, a do 2. tygodnia u wszystkich uczestników stężenie spadło poniżej granicy oznaczalności.

Toksyczność ogólna

W trwającym 90 dni badaniu toksyczności ogólnej po podaniu jednej dawki dożylnej małpom cynomolgus w zakresie dawek do 5 × 10 ¹² vg/kg mc. (10-krotność dawki zalecanej u ludzi) nie zaobserwowano działań niepożądanych. W badaniu biodystrybucji na małpach pobrano próbki 22 tkanek po 30 i 92 dniach od zakończenia leczenia. Najwyższe stężenia DNA wektora stwierdzono w wątrobie, gdzie były one około 20-krotnie większe niż w śledzionie, narządzie o drugim co do wielkości stężeniu genomowego DNA. Biodystrybucja do jąder była bardzo niewielka.

Genotoksyczność

W trwającym 2 lata badaniu dotyczącym integracji wektora u małp cynomolgus, którym podawano dawkę 5 × 10 ¹² vg/kg mc. (10-krotność dawki zalecanej u ludzi), nie stwierdzono, aby integracja DNA wektora do DNA komórek gospodarza powodowała zmiany czynności wątroby albo hiperplazję lub raka wątrobowokomórkowego w okresie do 2 lat. Profil integracji został uznany za łagodny, gdyż integracje te były zasadniczo losowe i występowały rzadko – z niższą częstością niż opublikowane dane szacunkowe dotyczące spontanicznych mutacji dla wątroby, oraz ze względu na brak istotnej ekspansji klonalnej. Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa dostępne po upływie 2 lat nie zostały ustalone.

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego. Wyniki analizy miejsca integracji dokonanej u małp cynomolgus i psów z hemofilią B wykazały łagodny profil i nie znaleziono dowodów na ekspansję klonalną. Nie stwierdzono rozrostu komórek wątrobowych u małp, które poddano sekcji zwłok w 92. dniu lub po 2 latach, ani u myszy w badaniu trwającym 1 rok.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących toksycznego wpływu fidanakogenu elaparwowek na reprodukcję i rozwój potomstwa, w tym oceny embrionalno-płodowej i płodności, gdyż większą część populacji chorych, którzy mają być leczeni fidanakogenem elaparwowek, stanowią mężczyźni. Ryzyko transmisji do linii germinalnej oceniano u samców królika – wektor nie był już wykrywalny w nasieniu po 5 miesiącach od podania.

Infuzja fidanakogenu elaparwowek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwe działania niepożądane, takie jak bóle i zawroty głowy występujące krótko po podaniu fidanakogenu elaparwowek, pacjentom należy zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, do momentu, kiedy będą mieć pewność, że ten produkt leczniczy nie wpływa na nich w sposób niekorzystny.

Sodu diwodorofosforan jednowodny (E339) Disodu wodorofosforan siedmiowodny (E339) Sodu chlorek

Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Okres ważności

Nieotwarte zamrożone fiolki

3 lata

Nieotwarte rozmrożone fiolki

Rozmrożenie fiolek w opakowaniu wewnętrznym w temperaturze pokojowej (do 30°C) zajmie do 1 godziny. W temperaturze pokojowej całkowity czas od wyjęcia fiolek z zamrażarki do rozpoczęcia przygotowywania dawki nie powinien przekraczać 3 godzin.

Po rozmrożeniu produkt leczniczy nie powinien być zamrażany i może być przechowywany w lodówce w opakowaniu wewnętrznym w temperaturze od 2°C do 8°C przez 24 godziny.

Rozcieńczony roztwór do infuzji

Po rozcieńczeniu w 0,9% (9 mg/ml) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań z dodatkiem 0,25% albuminy surowicy ludzkiej (ang. human serum albumin, HSA) wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 30°C. Podawanie pacjentowi dawki fidanakogenu elaparwowek należy zakończyć w ciągu 24 godzin od jej przygotowania.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze od -90°C do -60°C i transportować w temperaturze od -100°C do -60°C. Oryginalne opakowania wyjęte z zamrażarki (od -90 do -60°C) można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez maksymalnie 5 minut w celu przeniesienia do innego środowiska o bardzo niskiej temperaturze.

Przechowywać w pozycji pionowej w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu i rozcieńczeniu,

Produkt BEQVEZ jest dostarczany w fiolce z cyklicznego kopolimeru olefinowego, o pojemności 2 ml, z elastomerowym korkiem i plastikowym wieczkiem zatrzaskowym. Każda fiolka zawiera objętość koncentratu wystarczającą do pobrania1 ml.

Całkowita liczba fiolek w każdym gotowym zestawie odpowiada wymaganemu dawkowaniu dla danego pacjenta, w zależności od masy ciała oraz rzeczywistego stężenia, i jest podana na opakowaniu oraz w arkuszu LIS. Gotowy zestaw będzie składać się z fiolek w pudełku wewnętrznym umieszczonym w tekturowym opakowaniu zewnętrznym (zestaw dla konkretnego pacjenta).

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Produkt leczniczy BEQVEZ musi być transportowany w obrębie placówki w zamkniętym, odpornym na uszkodzenia i szczelnym pojemniku.

Ten produkt leczniczy zawiera organizmy zmodyfikowane genetycznie.

Przy obchodzeniu się z produktem BEQVEZ stosować techniki aseptyczne, w warunkach sterylnych.

Przy obchodzeniu się z produktem BEQVEZ lub jego podawaniu należy nosić środki ochrony osobistej (w tym rękawice, gogle ochronne, fartuch laboratoryjny i rękawy).

Rozmrażanie

• Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, aby uniknąć ekspozycji na bezpośrednie światło słoneczne i na promieniowanie ultrafioletowe.

• Produkt BEQVEZ należy przechowywać w pozycji pionowej w oryginalnym opakowaniu.

• Wyjąć pudełko wewnętrzne z opakowania zewnętrznego.

• Rozmrażać fiolki z produktem BEQVEZ w pozycji pionowej w pudełku wewnętrznym przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej (od 15°C do 30°C).

• Fiolki można delikatnie obracać, ale nie należy nimi wstrząsać ani ich odwracać.

• W temperaturze pokojowej całkowity czas od wyjęcia fiolek z zamrażarki do rozpoczęcia przygotowywania dawki nie powinien przekraczać 3 godzin.

• Przed użyciem sprawdzić wzrokowo fiolki pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. Należy upewnić się, że w roztworze nie ma widocznych kryształków lodu. Nie używać fiolek zawierających widoczne cząstki stałe. Rozmrożony roztwór w fiolce powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko brązowego.

• Fiolek nie należy ponownie zamrażać.

Przygotowanie przed podaniem

Ten produkt leczniczy przygotowuje się do infuzji dożylnej poprzez rozcieńczenie w 0,9% (9 mg/ml) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań z dodatkiem 0,25% albuminy surowicy ludzkiej (ang. human serum albumin, HSA).

Przygotowywanie roztworu rozcieńczającego [0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z dodatkiem 0,25% HSA]

• HSA stosowany do przygotowania tego produktu leczniczego musi być dostępny w sprzedaży. Zalecany jest roztwór HSA o stężeniu wagowo-objętościowym 20% lub 25%.

• Obliczyć objętość HSA wymaganą do uzyskania końcowego stężenia wagowo-objętościowego 0,25% HSA w końcowej objętości infuzji wynoszącej 200 ml.

• Obliczyć objętość produktu leczniczego wymaganą do leczenia danego pacjenta.

  • Informacje dotyczące stężenia genomów wektora na fiolkę oraz etapów obliczania produktu leczniczego znajdują się w dołączonym arkuszu LIS.

  • Uwaga: Stężenie genomów wektora w arkuszu LIS jest rzeczywistym stężeniem w każdej fiolce, które powinno być stosowane do obliczania dawki.

• Obliczyć objętość 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań potrzebną do uzyskania końcowej objętości infuzji wynoszącej 200 ml razem z produktem leczniczym i HSA.

• Połączyć obliczoną objętość HSA z obliczoną objętością 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w odpowiednim pojemniku do infuzji dożylnej.

• Delikatnie wymieszać roztwór rozcieńczalnika. Nie wstrząsać. Przed dodaniem produktu BEQVEZ inkubować roztwór rozcieńczalnika w pojemniku infuzyjnym w temperaturze pokojowej (od 15 do 30°C) przez co najmniej 10 minut.

Przygotowanie roztworu do infuzji

• Przed podaniem rozmrożony produkt sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych. Nie używać fiolek zawierających widoczne cząstki stałe.

• Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

• Pobrać obliczoną objętość produktu BEQVEZ z fiolek przy użyciu techniki aseptycznej i sterylnych narzędzi.

• Połączyć pobraną objętość produktu BEQVEZ z roztworem rozcieńczającym (0,9% chlorku sodu z dodatkiem 0,25% HSA), uzyskując całkowitą objętość infuzji wynoszącą 200 ml.

• Delikatnie wymieszać roztwór do infuzji. Nie wstrząsać.

• Przed podaniem pacjentowi roztwór do infuzji doprowadzić do temperatury otoczenia.

Podawanie roztworu do infuzji

• Podanie dożylne.

• Nie podawać w postaci szybkiego wlewu dożylnego ani bolusa.

• Do podawania można w linii infuzyjnej użyć filtra o wielkości porów 0,2 µm.

• Roztwór do infuzji należy podawać pacjentowi przez około 60 minut.

• W przypadku reakcji na infuzję podczas podawania należy zmniejszyć szybkość infuzji lub ją zatrzymać.

Środki podejmowane w razie przypadkowego narażenia

Unikać przypadkowego narażenia na produkt leczniczy BEQVEZ. W przypadku kontaktu ze skórą dotknięty obszar dokładnie umyć wodą z mydłem, zgodnie z lokalnymi procedurami. W przypadku kontaktu z oczami dotknięty obszar dokładnie przemywać wodą przez co najmniej 15 minut.

Środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Niewykorzystany produkt leczniczy oraz materiały jednorazowego użytku, które mogły mieć kontakt z produktem leczniczym BEQVEZ (na przykład fiolki, wszystkie materiały używane do wstrzyknięcia, w tym igły i cały niezużyty produkt), należy oddać do utylizacji, zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi odpadów farmaceutycznych.

Wszelkie wycieki produktu leczniczego BEQVEZ wytrzeć chłonną gazą, po czym obszar wycieku zdezynfekować roztworem wybielacza, a następnie ściereczkami nasączonymi alkoholem. Wszystkie materiały użyte do czyszczenia muszą zostać zapakowane w podwójne worki i oddane do utylizacji, zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami farmaceutycznymi.