Atazanavir Viatris

Produkt leczniczy Atazanavir Viatris, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści z leczenia u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)).

Wybór produktu Atazanavir Viatris do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta.

Dawkowanie

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka atazanawiru wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru. Patrz także: Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach.

Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg)

U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych.

Kapsułki produktu Atazanavir Viatris muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

^a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu doustnego.

Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępne są inne postacie farmaceutyczne tego produktu leczniczego (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego dla innych postaci farmaceutycznych). Zaleca się zmianę leczenia z innych postaci farmaceutycznych na produkt leczniczy w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki.

Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego).

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Viatris i rytonawiru.

Zaburzenia czynności wątroby

Atazanawir z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanavir Viatris z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu Atazanavir Viatris z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty).

W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem, można kontynuować leczenie niewzmocnionym atazanawirem u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem. Nie wolno stosować niewzmocnionego atazanawiru u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Ciąża i okres poporodowy

W drugim i trzecim trymestrze ciąży:

Atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji.

Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dizoproksylu lub antagoniści receptora H2).

• Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dizoproksylu lub antagonisty receptora H ₂, można rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku.

• Nie zaleca się stosowania atazanawiru z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują

  zarówno tenofowir dizoproksylu, jak i antagonistę receptora H ₂.

(Patrz: Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach) W okresie poporodowym:

Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie. Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.

• W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir.

Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy)

Produktu Atazanavir Viatris nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu.

Sposób podawania

Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.

150 mg kapsułki

Każda kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (w postaci siarczanu).

200 mg kapsułki

Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu).

300 mg kapsułki

Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu 150 mg kapsułki

Każda kapsułka zawiera 84 mg laktozy jednowodnej 200 mg kapsułki

Każda kapsułka zawiera 112 mg laktozy jednowodnej 300 mg kapsułki

Każda kapsułka zawiera 168 mg laktozy jednowodnej

W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia atazanawirem i rytonawirem.

Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie atazanawiru z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina.

Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru.

Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi glecaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem glecaprewiru i pibrentaswiru. Inne interakcje

W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔︎”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności. Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu.

Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach, należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w tabeli 2 poniżej).

W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi, również takimi, z którymi skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane:

Tabela 2: Interakcje między atazanawirem i innymi produktami leczniczymi

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem

Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji lek-lek, z następującymi wyjątkami:

• nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, a przeciwwskazane jest podawanie z karbamazepiną, fenytoiną i fenobarbitalem,

• nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg.

• należy wziąć pod uwagę, że:

  • jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z atazanawirem bez rytonawitu może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu,

  • jednoczesne podawanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru,

  • jednoczesne podawanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii,

  • w przypadku podawania z atazanawirem bez rytonawiru doustnego leku antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu,

  • nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Atazanavir Viatris jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Atazanavir Viatris z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby.

Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną.

Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5 syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji.

Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np. kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu), lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina].

Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce.

Skojarzone stosowanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A4, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego, apalutamid, enkorafenib, iwosydenib, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina).

Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glecaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce.

Skojarzone stosowanie atazanawiru i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci ze współistniejącymi chorobami

Zaburzenia czynności wątroby

Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w osoczu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostało ustalone u pacjentów z poważnymi chorobami wątroby.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych.

U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W razie nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Viatris.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa), produkt Atazanavir Viatris powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy Atazanavir Viatris jest zalecany wraz z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe.

Pacjenci z hemofilią

Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów można znaleźć jakieś dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, nie ma natomiast przekonujących dowodów na powiązanie zwiększenia masy ciała z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir z rytonawirem powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemię) w mniejszym zakresie niżlopinawir z rytonawirem u wcześniej nieleczonych pacjentów (badanie 138) lub u wcześniej leczonych pacjentów (badanie 045).

Hiperbilirubinemia

U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) wynikające z hamowania transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących Atanazavir Viatris, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu Atazanavir Viatris schematy leczenia przeciwretrowirusowego. Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności.

Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane.

Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach

Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej.

Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:

• brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego

• niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia

• szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.

Nie należy rozważać podawania atazanawiru bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowiru dizoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz: W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem) lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych.

Nie należy stosować atazanawiru bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i wertykalnej transmisji. Kamica żółciowa

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej. Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Przewlekła choroba nerek

U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek, a skumulowanym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR. Związek ten obserwowano niezależnie od narażenia na tenofowir dizoproksylu. Przez cały okres leczenia należy stale monitorować czynność nerek pacjentów.

Kamica nerkowa

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej. Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wysypka i zespoły związane

W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki leczenie atazanawirem należy przerwać.

Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków. W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem atazanawiru, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia atazanawirem.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Viatris z atorwastatyną nie jest zalecane.

Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Viatris z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane.

Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Viatris z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Viatris i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną.

Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Viatris z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane.

Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt Atanazavir Viatris. Jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Viatris z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm.

Skojarzone stosowanie worykonazolu i produktu Atazanavir Viatris z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu.

U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Atazanavir Viatris/rytonawiru i flutikazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.

Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz produktu Atazanavir Viatris może nasilać sercowo-naczyniowe działania niepożądane związane z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i produktu Atazanavir Viatris nie jest zalecane.

Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Atazanavir Viatris z inhibitorami pompy protonowej. Jeśli jednoczesne stosowanie produktu Atazanavir Viatris z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej porównywalnych z 20 mg omeprazolu.

Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, atazanawir był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni).

Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.

U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę zgłaszano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek, a skumulowanym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR. Związek ten obserwowano niezależnie od narażenia na tenofowir dizoproksylu. Przez cały okres leczenia należy stale monitorować czynność nerek pacjentów.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanychokreślano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

a Te działania niepożądane zostały stwierdzone w trakcie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na atazanawir w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321).

b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz punkt Opis wybranych działań niepożądanych.

Opis wybranych działań niepożądanych

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).

Częstość występowania tych przypadków jest nieznana.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi.

Wysypka i zespoły związane

W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4). Stopień 3 lub 4 zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej zanotowano u 37% (6% stopień 4). Wśród pacjentów leczonych atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, u 53% wykazano zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W przypadku wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów.

Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%).

U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4.

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących atazanawir najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów.

W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3. miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia produktem Atazanavir Viatris w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących produkt Atazanavir Viatris proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych. Inne szczególne populacje

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .*

Ciąża

Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. Zastosowanie Atazanavir Viatris z rytonawirem w czasie ciąży można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko.

W badaniu klinicznym AI424-182 atazanawir z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg ) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.

W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miało ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków.

Zalecania dotyczące dawkowania, patrz dane farmakokinetyczne.

Nie wiadomo, czy Atazanavir Viatris z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Karmienie piersią

Atazanawir wykrywano w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność

W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl płodności bez wpływu na kojarzenie lub płodność.

Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR.

Postępowanie po przedawkowaniu atazanawiru powinno polegać na postępowaniu objawowym oraz kontroli podstawowych czynności życiowych, elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania atazanawiru.

Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.

Kapsułka twarda 150 mg kapsułki

Kapsułki Atazanavir Viatris 150 mg to zielonkawoniebieskie i niebieskie, nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki o twardej otoczce, długości około 19,3 mm, z osiowo umieszczonym na korpusie i wieczku nadrukiem wykonanym czarnym tuszem „MYLAN” nad „AR150” i wypełnione białym do jasnożółtego proszkiem.

200 mg kapsułki

Kapsułki Atazanavir Viatris 200 mg to niebieskie i zielonkawoniebieskie, nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki o twardej otoczce, długości około 21,4 mm, z osiowo umieszczonym na korpusie i wieczku nadrukiem wykonanym czarnym tuszem „MYLAN” nad „AR200” i wypełnione białym do jasnożółtego proszkiem.

300 mg kapsułki

Kapsułki Atazanavir Viatris 300 mg to czerwone i zielonkawo-niebieskie, nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki o twardej otoczce, długości około 23,5 mm, z osiowo umieszczonym na korpusie i wieczku nadrukiem wykonanym czarnym tuszem „MYLAN” nad „AR300” i wypełnione białym do jasnożółtego proszkiem.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08

Mechanizm działania

Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych.

Oporność

Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów

W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir. Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/mL).

U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych atazanawirem z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem.

Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów

W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir.

Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/mL).

^b Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru, ale może odpowiadać ujawnieniu się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045.

Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz.

Wyniki kliniczne

Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi

Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym atazanawir z rytonawirem (300 mg /100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg /100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg /200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano jąna podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/mL w 48. tygodniu (Tabela 5.).

Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje utrzymywanie się aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.).

Tabela 5.: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 ^a

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a Średnia wyjściowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm ³ (zakres: od 2 do 810 komórek/mm ³ ), a średnia wartość wyjściowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log ₁₀ kopii/mL (zakres: od 2,6 do 5,88 log ₁₀ kopii/mL).

^b Atazanawir/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę).

^c Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę).

^d Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia.

^e Analiza per protocol : Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania.

^f Liczba ocenianych pacjentów.

Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem

Badanie 136 (INDUMA)

W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od 26 do 30 tygodni fazie indukcji z użyciem schematu atazanawir 300 mg + rytonawir 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat atazanawir 400 mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie podtrzymującej (n=87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI (n=85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa. Oceniono to na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV <50 kopii/mL: stanowili oni 78% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI.

U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir uzyskano wynik RNA HIV >500 kopii/mL w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów w obu grupach nie stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz.

Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia i u 1 pacjenta w grupie leczonej według schematu atazanawir + rytonawir.

W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec 4 pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir + rytonawir). W grupie otrzymującej atazanawir bez wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki w porównaniu z grupą otrzymującą atazanawir + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów).

Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi

Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI I NNRTI porównującym produkt atazanawir podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) i atazanawir podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdy z badanych leków podawano w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i jednym lekiem z grupy NRTI. U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Wyjściowo 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% - NNRTI. Piętnastu ze 120 pacjentów (13%) w ramieniu otrzymującym atazanawir i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI.

Głównym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości wyjściowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.).

Tabela 6.: Wyniki skuteczności w tygodniu 48. ^a i tygodniu 96 (Badanie 045)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a Średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm ³ (zakres: 14 do 1 543 komórek/mm ³ ), a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log ₁₀ kopii/mL (zakres: 2,6 do 5,88 log ₁₀ kopii/mL).

^b ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę).

^c LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg /200 mg tabletki, raz na dobę).

^d Przedział ufności.

^e Liczba ocenianych pacjentów.

^f Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/mL wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96 tygodniu leczenia.

^g Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej).

ND = nie dotyczy.

Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od wyjściowej wartości HIV RNA dla produktu atazanawir podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/mL (<50 kopii/mL) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem - 56% (46%).

Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości wyjściowych dla atazanawir podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/mL (<50 kopii/mL) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 84%(72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem - 82%(72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96 tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów.

Wykazano, że skojarzenie atazanawir i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir. Dzieci i młodzież

Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności atazanawiru opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do 21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę atazanawir (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI.

Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru) u dzieci poniżej 6 lat.

W tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do 18 lat, które otrzymywały atazanawir kapsułki z rytonawirem. U wcześniej nieleczonych dzieci średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm ³ (w zakresie od 2 do 800 komórek/mm ³, a średnia wyjściowa liczba HIV 1 RNA wynosiła 4,67 log ₁₀ kopii/mL (w zakresie od 3,70 do 5,00 log ₁₀ kopii/mL). U wcześniej leczonych dzieci średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm ³ (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm ³, a średnia wyjściowa liczba HIV 1 RNA wynosiła 4,09 log ₁₀ kopii/mL (w zakresie od 3,28 do 5,00 log ₁₀ kopii/mL).

Tabela 7: Wyniki skuteczności (dzieci od 6 do 18 lat) w 48. tygodniu (Badanie AI424-020)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a Ocena Intent-to-treat, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia.

^b Liczba ocenianych pacjentów.

^c Główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

^d Obejmuje pacjentów z opornością na początku leczenia. ND = nie dotyczy.

Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV, i stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy.

Wchłanianie

Średnia geometryczną (CV%) C _max dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/mL u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla C _min i AUC atazanawiru wynosiły odpowiednio 654 (76%) ng/mL i 44185 (51%) ng•h/mL.

U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n=13) wielokrotne podawanie atazanawiru w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) C _max atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/mL, przy czym czas do C _max wynosił około 2,0 godzin. Średnia geometryczna (CV%) C _min i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio 120 (109) ng/mL i 14 874 (91) ng•h/mL.

Wpływ pokarmu

Jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie atazanawiru w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim pokarmem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33% i zwiększenie wartości C _max i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo. Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość C _max stanowiła11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana T _max zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin. Podanie atazanawiru i rytonawiru z lekkim pokarmem lub pokarmem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i C _max o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności atazanawir powinien być przyjmowany z pokarmem.

Dystrybucja

Atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/mL. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) jak i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/mL). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu.

Metabolizm

Badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów. Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub metabolitów glukuronowych.

Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza.

W osoczu stwierdzono obecność dwóch metabolitów atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Eliminacja

Po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla ¹⁴ C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem.

Szczególne populacje

Zaburzenie czynności nerek

U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki.

Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawir (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego) wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm takiego działania jest nieznany.

Zaburzenie czynności wątroby

Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. Atazanawir (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby (14 przypadków klasy B w skali Child- Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child- Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. Średnia wartość AUC( _0-∞ ) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni okres półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Wpływ zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem nie był badany. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększały się u pacjentów z umiarkowanie lub ciężko zaburzoną czynnością wątroby.

Płeć i wiek

Badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym). Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć.

Rasa

Populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II nie wykazały wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru.

Ciąża

Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8.

Tabela 8: Wskaźniki farmakokinetyczne atazanawiru z rytonawirem podawanych po posiłku

kobietom w ciąży zakażonym HIV.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży.

^b C _min to stężenie w 24 godziny po podaniu.

Dzieci i młodzież

Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough ), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (C _min, C _max i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych..

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy martwicę pojedynczych komórek. Ogólna ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów z zastosowaniem dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę. U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów.

W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C _max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD ₉₀ ) w badaniach włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowych 2 tygodniach badania toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nie pochodzących z badań klinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć działania tego leku na serce u ludzi. Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w przypadkach przedawkowania.

W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle rujowe przy braku wpływu na kojarzenie i płodność szczurów. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów lub królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólna ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic, była co najmniej taka lub nieco większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.

Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji, jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne.

W długotrwałych badaniach karcynogenności atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano częstsze występowanie łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek i jest oceniana jako bez znaczenia u ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej. U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów.

Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.

Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir opisywano występowanie zawrotów głowy.

Skład kapsułek

Laktoza jednowodna Krospowidon Magnezu stearynian

Wieczko kapsułki 150 mg

Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna

Korpus kapsułki 150 mg

Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna

Wieczko kapsułki 200 mg

Tytanu dwutlenek (E 171) Indygokarmin (E 132) Żelatyna

Korpus kapsułki 200 mg

Żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna

Wieczko kapsułki 300 mg

Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

Korpus kapsułki 300 mg

Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit patentowy V (E 131) Żelatyna Tusz Szelak Glikol propylenowy Amoniak, stężony roztwór Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek

Nie dotyczy.

Okres ważności

3 lata

Butelki: zużyć w ciągu 90 dni od pierwszego otwarcia.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

150 mg

Blistry OPA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek.

Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zawierająca 60 kapsułek.

200 mg

Blistry OPA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające 30, 60, 60 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek.

Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zawierająca 60 kapsułek.

300 mg

Blistry OPA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 30, 30 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek. Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające 30, 30 x 1 (pojedyncza dawka) kapsułek.

Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zawierająca 30, 90 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.