ARIKAYCE liposomal

Produkt leczniczy ARIKAYCE liposomal jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażeń płuc wywołanych przez prątki niegruźlicze (ang. non-tuberculous mycobacterial, NTM) Mycobacterium avium Complex (MAC) u osób dorosłych z ograniczonymi możliwościami leczenia, u których nie występuje mukowiscydoza.

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania przeciwbakteryjnych produktów leczniczych.

Produkt leczniczy ARIKAYCE liposomal należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi działającymi na zakażenia płuc wywołane przez Mycobacterium avium Complex.

Leczenie produktem leczniczym ARIKAYCE liposomal powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu niegruźliczej choroby płuc wywołanej przez Mycobacterium avium Complex.

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna fiolka (590 mg), podawana raz na dobę w postaci inhalacji doustnej.

Czas trwania leczenia

Leczenie wziewną amikacyną liposomalną, jako część skojarzonego leczenia przeciwbakteryjnego, należy kontynuować przez 12 miesięcy po konwersji posiewu plwociny.

Leczenia wziewną amikacyną liposomalną nie należy kontynuować dłużej niż maksymalnie 6 miesięcy, jeśli do tego momentu nie potwierdzono konwersji posiewu plwociny (ang. sputum culture conversion, SCC).

Maksymalny czas trwania leczenia wziewną amikacyną liposomalną nie powinien przekraczać 18 miesięcy.

Pominięte dawki

W przypadku pominięcia dawki dobowej amikacyny następną dawkę należy podać w następnym dniu. Nie należy podawać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Zaburzenia czynności wątroby

Wziewnej amikacyny liposomalnej nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na zaburzenia czynności wątroby, ponieważ amikacyna nie jest metabolizowana w wątrobie.

Zaburzenia czynności nerek

Wziewnej amikacyny liposomalnej nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

W przypadku ciężkich zaburzeń nerek stosowanie jest przeciwwskazane.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności wziewnej amikacyny liposomalnej u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie wziewne

Wziewną amikacynę liposomalną wolno stosować tylko przy użyciu systemu nebulizacyjnego Lamira (nebulizator, głowica i jednostka centralna). Produktu leczniczego nie można podawać żadną inną drogą ani za pomocą żadnego innego rodzaju systemu do podawania wziewnego.

Ilość dostarczona do płuc będzie zależna od czynników pacjenta. W zalecanych testach in vitro ze wzorcem oddechowym dorosłych (500 ml objętości oddechowej, 15 oddechów na minutę oraz proporcja wdechu do wydechu 1:1) średnia dostarczona dawka z ustnika wynosiła około 312 mg amikacyny (około 53 % deklarowanej wartości) przy średniej szybkości dostarczania dawki 22,3 mg/min, przy założeniu czasu nebulizacji wynoszącego 14 minut. Średnia mediana masowa aerodynamicznej średnicy (ang. mass median aerodynamic diameter, MMAD) nebulizowanych kropelek aerozolu wynosi około 4,7 µm przy D10 2,4 µm i D90 9,0 µm, jak określono metodą uderzeniową nowej generacji.

Każda fiolka zawiera amikacyny siarczan w ilości odpowiadającej 590 mg amikacyny w postaci liposomalnej. Średnia dostarczona dawka na fiolkę wynosi około 312 mg amikacyny.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji wziewnej amikacyny liposomalnej z innymi produktami leczniczymi.

Interakcje farmakodynamiczne

Przeciwwskazane jest stosowanie wziewnej amikacyny liposomalnej z jakimkolwiek aminoglikozydem podawanym dowolną drogą.

Nie zaleca się jednoczesnego i (lub) następującego po sobie stosowania wziewnej amikacyny liposomalnej z innymi produktami leczniczymi o działaniu neurotoksycznym, nefrotoksycznym lub ototoksycznym, które mogą nasilać toksyczność aminoglikozydów (np. leki moczopędne, takie jak kwas etakrynowy, furosemid lub mannitol podawany dożylnie).

Nadwrażliwość na substancję czynną, jakikolwiek aminoglikozydowy lek przeciwbakteryjny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nadwrażliwość na soję.

Jednoczesne podawanie z jakimkolwiek aminoglikozydem podawanym dowolną drogą podania. Ciężkie zaburzenia czynności nerek.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu oddechowego były: dysfonia (42,6%), kaszel (30,9%), duszność (14,4%), krwioplucie (10,9%), ból jamy ustnej i gardła (9,2%) i skurcz oskrzeli (2,2%). Inne często zgłaszane działania niepożądane niedotyczące układu oddechowego to: zmęczenie (7,2%), biegunka (6,4%), infekcyjne zaostrzenie rozstrzeni oskrzeli (6,2%) i nudności (5,9%).

Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych należały: przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) (1,5%), krwioplucie (1,2%) i infekcyjne zaostrzenie rozstrzeni oskrzeli (1,0%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane podane w Tabeli 1 przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA na podstawie badań klinicznych i danych po wprowadzeniu do obrotu. W obrębie każdej grupy układów i narządów częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 – Podsumowanie działań niepożądanych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* Po przypadkowym narażeniu oka na aerozol. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania wziewnej amikacyny liposomalnej u kobiet w okresie ciąży. Oczekuje się, że ekspozycja ogólnoustrojowa na amikacynę po inhalacji wziewnej amikacyny liposomalnej będzie mała w porównaniu z podaniem pozajelitowym amikacyny.

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania aminoglikozydów u kobiet w okresie ciąży.

Aminoglikozydy mogą powodować uszkodzenie płodu. Aminoglikozydy przenikają przez łożysko i istnieją doniesienia o całkowitej, nieodwracalnej, obustronnej wrodzonej głuchocie u dzieci, których matki otrzymywały streptomycynę w okresie ciąży. Chociaż u kobiet leczonych w okresie ciąży innymi aminoglikozydami nie zgłaszano działań niepożądanych na płód ani na noworodka, występuje możliwość uszkodzenia. Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu amikacyny w postaci wziewnej na reprodukcję u zwierząt. W badaniach dotyczących szkodliwego wpływu amikacyny podawanej pozajelitowo na reprodukcję u myszy, szczurów i królików nie zgłaszano występowania wad rozwojowych płodu.

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania wziewnej amikacyny liposomalnej w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Brak informacji dotyczących obecności amikacyny w mleku ludzkim. Oczekuje się jednak, że ekspozycja ogólnoustrojowa na wziewną amikacynę liposomalną po inhalacji będzie mała w porównaniu z podaniem pozajelitowym amikacyny.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie wziewnej amikacyny liposomalnej, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie przeprowadzono badań płodności z wziewną amikacyną liposomalną.

W badaniach klinicznych nie zidentyfikowano działań niepożądanych specyficznie związanych z przedawkowaniem wziewnej amikacyny liposomalnej. Przedawkowanie u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek, głuchotą lub zaburzeniami układu przedsionkowego, lub zaburzeniami przewodnictwa nerwowo-mięśniowego może prowadzić do pogorszenia wcześniej istniejącego zaburzenia.

W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie wziewnej amikacyny liposomalnej. W przypadkach, w których wskazane jest szybkie usunięcie amikacyny, aby zapobiec uszkodzeniu narządu docelowego, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, dializa otrzewnowa lub hemodializa przyspieszą usuwanie amikacyny z krwi.

Dyspersja do nebulizacji

Biała, mleczna, wodna dyspersja do nebulizacji.

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne aminoglikozydy. Kod ATC: J01GB06

Mechanizm działania

Amikacyna wiąże się ze swoistym białkiem receptorowym na podjednostce 30S rybosomów bakteryjnych i zakłóca kompleks inicjacyjny między mRNA (RNA informacyjnym) a podjednostką 30S, prowadząc do zahamowania syntezy białek.

Oporność

Mechanizm oporności na amikacynę w prątkach powiązano z mutacjami w genie rrs 16S rRNA.

Doświadczenie kliniczne

Skuteczność wziewnej amikacyny liposomalnej oceniano w badaniu INS-212, randomizowanym, otwartym badaniu u dorosłych pacjentów z wywołanymi przez prątki niegruźlicze zakażeniami płuc wywołanymi przez MAC.

Pacjenci, którzy nie osiągnęli konwersji posiewu plwociny (ang. sputum culture conversion, SCC) podczas leczenia z zastosowaniem wielu leków (ang. Multiple Drug Regimen, MDR) przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania, zostali poddani randomizacji do grupy otrzymującej produkt leczniczy ARIKAYCE jako dodatek do leczenia MDR lub do grupy kontynuującej leczenie wyłącznie MDR. Pacjenci, którzy osiągnęli SCC, zdefiniowany jako 3 kolejne ujemne posiewy plwociny na obecność MAC w miesiącu 6 leczenia, kontynuowali leczenie przez okres do 12 miesięcy po osiągnięciu SCC. Pacjenci, którzy nie osiągnęli SCC w miesiącu 6, przerwali udział w badaniu w miesiącu 8.

Łącznie 335 pacjentów poddano randomizacji i otrzymało dawki (ARIKAYCE liposomal + MDR n = 223; samo MDR n = 112) (populacja do oceny bezpieczeństwa stosowania).

Mediana czasu trwania wcześniejszego leczenia MDR wynosiła odpowiednio 2,6 lat i 2,4 lata w grupie otrzymującej ARIKAYCE liposomal + MDR oraz w grupie otrzymującej wyłącznie MDR. Pacjentów poddano stratyfikacji według palenia tytoniu (aktualni palacze lub nie) oraz stosowania MDR w momencie badania przesiewowego (otrzymujący leczenie lub nieotrzymujący leczenia przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym). Pierwszorzędowym punktem końcowym było trwałe SCC, zdefiniowane jako odsetek poddanych randomizacji pacjentów, którzy osiągnęli SCC w miesiącu 6 leczenia i u których nie uzyskano dodatnich wyników posiewów na pożywce stałej lub nie więcej niż dwa posiewy na pożywce bulionowej po 3 miesiącach nieotrzymywania leczenia.

W grupie otrzymującej ARIKAYCE liposomal + MDR i grupie otrzymującej samo leczenie MDR odpowiednio 65 (29,0%) i 10 (8,9%) pacjentów osiągnęło SCC w miesiącu 6 leczenia (p< 0,0001). Na podstawie analizy pierwszorzędowej spośród nich trwałe SCC po 3 miesiącach nieotrzymywania leczenia zostało osiągnięte przez 16,1% [36/224] wobec 0% [0/112], wartość p <0,0001.

W analizie post-hoc, która wyeliminowała pacjentów z ujemnymi posiewami (pożywka stała lub bulionowa) w punkcie początkowym badania i która uznawała dowolny dodatni posiew (pożywka stała lub bulionowa) po leczeniu jako dodatni, 30/224 (13,4%) w grupie otrzymującej ARIKAYCE liposomal + MDR oraz 0/112 (0%) w grupie otrzymującej MDF uzyskało trwałe SCC po 3 miesiącach nieotrzymywania leczenia. Odpowiednie wskaźniki po 12 miesiącach nieotrzymywania leczenia wynosiły 25/224 (11%) w porównaniu z 0/112 (0%).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań wziewnej amikacyny liposomalnej w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wywołanego przez NTM zakażenia płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Wchłanianie

Stężenia w plwocinie

Po inhalacji raz na dobę 590 mg wziewnej amikacyny liposomalnej u pacjentów z MAC stężenie w plwocinie w okresie od 1 do 4 godzin po inhalacji wynosiło odpowiednio 1720, 884 i 1300 µg/g po 1, 3 i 6 miesiącach. Zaobserwowano dużą zmienność stężenia amikacyny (CV% > 100%). Po 48 do 72 godzinach po inhalacji stężenie amikacyny w plwocinie zmniejszyło się do około 5% stężenia po 1-4 godzinach po inhalacji.

Stężenia w surowicy

Po codziennej inhalacji 590 mg produktu leczniczego ARIKAYCE u pacjentów z MAC, w stanie stacjoanrnym mediana AUC0-24 w surowicy wynosiła 16,7 µg *h/ml (zakres: 4,31 do 55,6 µg *h/ml; n = 53) i mediana Cmax w surowicy wynosiła 1,81 µg/ml (zakres: 0,482 do 6,87 μg/ml; n = 53).

Dystrybucja

Amikacyna wiąże się ≤ 10% z białkami surowicy. Średnią całkowitą pozorną objętość dystrybucji oszacowano na około 5,0 l/kg. Metabolizm

Amikacyna nie jest metabolizowana. Eliminacja

Amikacyna jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej, głównie w wyniku przesączania kłębuszkowego. Mediana pozornego końcowego okresu półtrwania amikacyny w surowicy po inhalacji produktu leczniczego ARIKAYCE liposomal wynosiła od około 3,29 do 14,0 godzin.

Populacyjna analiza farmakokinetyczna dla produktu leczniczego ARIKAYCE liposomal u 53 pacjentów z chorobą płuc NTM w wieku od 20 do 84 lat wykazała, że klirens amikacyny wynosi 34 l/h. Jedyną kliniczną współzmienną zidentyfikowaną jako czynnik predykcyjny klirensu amikacyny była masa ciała.

Rakotwórczość

W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów po inhalacji wziewnej amikacyny liposomalnej w dawkach 5, 15 i 45 mg/kg/dobę obserwowano występowanie raka płaskonabłonkowego w płucach 2 ze 120 szczurów (0/60 samców i 2/60 samic), którym podawano największą badaną dawkę (45 mg/kg/dobę). Ta dawka wziewnej amikacyny liposomalnej była 6-krotnie większa niż dawka kliniczna w przypadku normalizacji na podstawie masy płuca. Raka płaskonabłonkowego nie zaobserwowano przy średniej dawce 15 mg/kg/dobę, która była 2-krotnie większa niż dawka kliniczna w przypadku normalizacji na podstawie masy płuca. Rak płaskonabłonkowy może być wynikiem dużego obciążenia płuc cząstkami stałymi z wziewnej amikacyny liposomalnej w płucach szczurów. Znaczenie wyników dotyczących raka płuca w odniesieniu do ludzi otrzymujących wziewną amikacynę liposomalną jest nieznane. U psów, którym podawano wziewną amikacynę liposomalną w postaci inhalacji codziennie przez 9 miesięcy w dawkach do 30 mg/kg/dobę, nie zaobserwowano zmian przednowotworowych ani nowotworowych w płucach (około 3 do 11-krotność zalecanej dawki dla ludzi na podstawie masy płuca). Genotoksyczność

Nie zaobserwowano dowodów na mutagenność ani genotoksyczność w szeregu badań genotoksyczności in vitro i in vivo z liposomalnymi postaciami amikacyny (test in vitro mutagenezy bakteryjnej, test in vitro mutacji na komórkach chłoniaka myszy, test in vitro aberracji chromosomalnych i test mikrojądrowy in vivo u szczurów).

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój

Nie przeprowadzono badań toksykologicznych amikacyny w postaci wziewnej dotyczących reprodukcji i rozwoju u zwierząt. W badaniach toksykologicznych nie-GLP dotyczących reprodukcji u myszy i szczurów, którym podawano pozajelitowo amikacynę nie stwierdzono wpływu na płodność ani toksycznego wpływu na płód.

Amikacyna wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podanie wziewnej amikacyny liposomalnej może powodować zawroty głowy i inne zaburzenia układu przedsionkowego. Należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn w okresie stosowania wziewnej amikacyny liposomalnej.

Cholesterol

Dipalmitoilofosfatydylocholina (DPPC)

Sodu chlorek

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Okres ważności

3 lata

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać.

Produkt leczniczy ARIKAYCE można przechowywać w temperaturze pokojowej poniżej 25°C maksymalnie przez 4 tygodnie.

Fiolka szklana z korkiem z gumy bromobutylowej i zamknięciem aluminiowym z plastikowym zdejmowanym wieczkiem.

Opakowanie zawiera 28 fiolek. Pudełko tekturowe zawiera również nebulizator Lamira i 4 głowice.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Przypadkowe narażenie na produkt leczniczy ARIKAYCE liposomal u personelu medycznego i opiekunów może wystąpić, jeśli system nebulizacyjny Lamira nie jest używany prawidłowo.

Zgłaszano występowanie przemijających reakcji, w tym kaszlu, bólu jamy ustnej i gardła, bólu głowy, podrażnienia gardła i oczu u personelu medycznego i opiekunów przypadkowo narażonych na działanie produktu w postaci aerozolu. W celu zmniejszenia ryzyka niezamierzonego narażenia produkt leczniczy ARIKAYCE liposomal i system nebulizacyjny Lamira należy stosować i konserwować zgodnie z dostarczonymi instrukcjami. Osoby pomagające pacjentowi powinny podczas podawania produktu unikać przebywania w pobliżu strumienia aerozolu lub wydychanej mgiełki.

Wyrzucić fiolkę, która była zamrożona.

W temperaturze pokojowej niezużyty lek musi być wyrzucony pod koniec 4 tygodni.

Jeśli aktualna dawka jest przechowywana w lodówce, fiolkę produktu leczniczego ARIKAYCE liposomal należy wyjąć z lodówki i pozostawić do osiągnięcia temperatury pokojowej. Przygotować produkt leczniczy ARIKAYCE liposomal poprzez energiczne wstrząsanie fiolką, aż zawartość będzie jednolita i dobrze wymieszana. Otworzyć fiolkę produktu leczniczego ARIKAYCE liposomal poprzez odciągnięcie do góry plastikowej górnej części fiolki, następnie pociągnięcie do dołu w celu obluzowania pierścienia metalowego. Ostrożnie zdjąć metalowy pierścień i usunąć gumowy korek.

Przelać zawartość fiolki produktu leczniczego ARIKAYCE liposomal do zbiornika na lek nebulizatora Lamira.

Produkt leczniczy ARIKAYCE liposomal podaje się w postaci nebulizacji przy użyciu systemu nebulizacyjnego Lamira. Produkt leczniczy ARIKAYCE liposomal należy stosować tylko przy użyciu systemu nebulizacyjnego Lamira (nebulizator, głowica i jednostka centralna). Produktu leczniczego ARIKAYCE nie należy stosować z żadnym innym rodzajem systemu do podawania wziewnego. Nie umieszczać innych produktów leczniczych w nebulizatorze Lamira.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.