Aptivus

Stosowanie doustne

Produkt Aptivus w postaci miękkich kapsułek podawany równolegle z rytonawirem w małej dawce należy przyjmować z posiłkami.

Produkt Aptivus w postaci miękkich kapsułek należy połykać w całości i nie wolno ich otwierać ani żuć.

Każda kapsułka miękka zawiera 250 mg typranawiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu : Każda kapsułka miękka zawiera 100 mg etanolu, 455 mg rycynooleinianu makrogologlicerolu i 12,6 mg sorbitolu.

Profil interakcji produktu Aptivus, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, jest złożony i konieczna jest szczególna ostrożność, zwłaszcza podczas stosowania z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Profil metaboliczny typranawiru

Typranawir jest substratem, induktorem i inhibitorem cytochromu P450 CYP3A. Podczas podawania typranawiru w zalecanej dawce z rytonawirem występuje efekt hamujący na P450 CYP3A. Terapia produktem Aptivus podawanym razem z małą dawką rytonawiru i innymi lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A, może powodować zmiany stężenia typranawiru w osoczu krwi lub zmiany stężenia innych leków, co może mieć wpływ na działanie terapeutyczne lub wystąpienie działań niepożądanych (lista i szczegóły dotyczące rozważanych leków, patrz poniżej). Leki, których stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na możliwość poważnych interakcji i działań niepożądanych są wyszczególnione w tym punkcie i wymienione są w punkcie 4.3.

Przeprowadzono badanie typu „koktajl” (w którym jednocześnie podawano kilka substratów enzymów CYP) u 16 zdrowych ochotników, którzy otrzymywali 500 mg typranawiru i 200 mg rytonawiru dwa razy na dobę przez 10 dni, w celu określenia efektu netto na czynność enzymów wątrobowych: CYP1A2 (kofeina), 2C9 (warfaryna), 2D6 (dekstrometorfan) oraz jelitowo-wątrobowych: CYP3A4 (midazolam) oraz P-glikoproteina (P-gp) (digoksyna). W stanie stacjonarnym występowała znacząca indukcja CYP1A2 oraz niewielka indukcja CYP2C9. Obserwowano silne hamowanie CYP2D6 oraz wątrobową i jelitową aktywność CYP3A4. Aktywność P-gp jest silnie hamowana po podaniu pierwszej dawki, ale w stanie stacjonarnym obserwowano niewielką indukcję. Praktyczne zalecenia wynikające z tego badania zostały przedstawione poniżej.

Badania przeprowadzone w ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że typranawir jest inhibitorem CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 i CYP 2D6. Rytonawir jest również inhibitorem CYP 2D6, dlatego jego potencjalnym efektem netto działania z typranawirem jest hamowanie aktywności CYP 2D6. Wspólny skutek działania in vivo typranawiru z rytonawirem na CYP 1A2, CYP 2C9 i CYP 2C19, obserwowany we wstępnym badaniu, wskazuje na potencjał typranawiru z rytonawirem do indukowania CYP1A2 oraz, w mniejszym stopniu, CYP2C9 oraz Pgp po kilku dniach leczenia. Brak danych wykazujących czy typranawir hamuje, czy pobudza transferazy glukuronozylowe.

Badania in vitro wykazują, że typranawir jest substratem, a także słabym inhibitorem P-gp

Trudno jest przewidzieć, jaki będzie efekt netto działania produktu Aptivus podawanego razem z małą dawką rytonawiru na biodostępność po podaniu doustnym i stężenie w osoczu leków, które są podwójnymi substratami CYP3A i P-gp. Efekt netto działania będzie się różnił w zależności od powinowactwa jednocześnie podawanych substancji do CYP3A i P-gp oraz od stopnia nasilenia efektu pierwszego przejścia w jelitach lub wypływu z komórki.

Jednoczesne podawanie produktu Aptivus i leków, które indukują CYP3A i (lub) P-gp może spowodować zmniejszenie stężenia typranawiru i zredukować jego działanie terapeutyczne (lista i szczegóły rozważanych leków, patrz poniżej). Skojarzone podawanie produktu Aptivus i leków, które hamują P-gp może spowodować zwiększenie stężenia typranawiru w osoczu.

W poniższej tabeli przedstawiono znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i lekami innymi niż przeciwretrowirusowe.

Tabela interakcji

W poniższej tabeli przedstawiono interakcje pomiędzy produktem Aptivus oraz jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmiany jako „↔︎”, dawkowanie raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, stężenie na końcu okresu dawkowania jako „Cτ”).

Jeśli nie podano inaczej, badania przedstawione poniżej przeprowadzono z zastosowaniem zalecanego dawkowania produktu Aptivus z rytonawirem (tj. odpowiednio 500 mg i 200 mg BID). Jednakże niektóre badania interakcji farmakokinetycznych nie zostały przeprowadzone z zastosowaniem zalecanego dawkowania. Wyniki wielu z tych badań interakcji można jednak ekstrapolować na zalecane dawkowanie, ponieważ podawane dawki (np. TPV i rytonawir, 500 mg i 100 mg, TPV i rytonawir, 750 mg i 200 mg) powodowały skrajne indukowanie i hamowanie enzymów wątrobowych i mieściły się w zalecanym dawkowaniu produktu Aptivus z rytonawirem.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha).

Przeciwwskazane jest stosowanie ryfampicyny razem z produktem Aptivus, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru.

Ziołowe preparaty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia w osoczu i osłabienia działania klinicznego typranawiru.

Jednoczesne stosowanie produktu Aptivus razem z małą dawką rytonawiru z innymi substancjami czynnymi, których eliminacja w dużym stopniu zależy od CYP3A i których zwiększenie stężenia w osoczu może spowodować poważne i (lub) zagrażające życiu powikłania. Do tych substancji czynnych zalicza się leki przeciwarytmiczne (takie jak amiodaron, beprydyl, chinidyna), leki przeciwhistaminowe (takie jak astemizol, terfenadyna), pochodne ergotaminy (takie jak dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina), leki poprawiające motorykę żołądkowo-jelitową (takie jak cyzapryd), neuroleptyki (takie jak pimozyd, sertindol, kwetiapina, lurazydon) leki uspokajające i nasenne (takie jak doustnie podawany midazolam i triazolam oraz inhibitory reduktazy HMG-CoA (takie jak symwastatyna i lowastatyna). Ponadto stosowanie antagonisty receptora alfa 1-adrenergicznego alfuzosyny oraz syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia tętniczego płucnego. Dodatkowo stosowanie produktu Aptivus z małą dawką rytonawiru i produktów leczniczych, których eliminacja zależy od CYP2D6, takich jak leki przeciwarytmiczne flekainid, propafenon oraz metoprolol podawany w niewydolności serca.

Stosowanie kolchicyny jednocześnie z produktem Aptivus podawanym z małą dawką rytonawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Stosowanie produktu Aptivus razem z małą dawką rytonawiru jest niezbędne do uzyskania działania terapeutycznego. Nieodpowiednie dawkowanie typranawiru z rytonawirem spowoduje zmniejszenie stężenia typranawiru w osoczu, co może być niewystarczające do uzyskania pożądanego działania przeciwwirusowego. Należy dokładnie o tym poinformować pacjenta.

Produkt Aptivus nie leczy zakażenia HIV-1 i AIDS. Pacjenci otrzymujący produkt Aptivus lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą nadal zachorować na oportunistyczne infekcje lub inne komplikacje związane z zakażeniem HIV-1.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej występujących działań niepożądanych produktu Aptivus należały dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka i nudności, jak również hiperlipidemia. Do najcięższych działań niepożądanych należały upośledzenie czynności wątroby oraz toksyczność wątroby. Krwotok wewnątrzczaszkowy obserwowano wyłącznie po wprowadzeniu produktu na rynek.

Stosowanie produktu Aptivus, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, jest związane ze znacznym wpływem toksycznym na wątrobę. W badaniach III fazy RESIST stwierdzono znacznie wyższą częstość występowania zwiększonych aktywności aminotransferaz w grupie otrzymującej typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru, w porównaniu z grupą otrzymującą lek porównawczy. Dlatego konieczna jest ścisła kontrola pacjentów otrzymujących produkt Aptivus, podawany razem z małą dawką rytonawiru.

Obecnie niewiele jest danych dotyczących stosowania produktu Aptivus, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Aptivus pacjentom z jednoczesnym zapaleniem wątroby typu B lub C. W tej grupie pacjentów produkt Aptivus może być stosowany tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ewentualnym ryzykiem oraz przy wzmożonej kontroli klinicznej i laboratoryjnej.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Ocena działań niepożądanych na podstawie danych z badań klinicznych HIV-1 opiera się na doświadczeniu ze wszystkich badań II i III fazy u pacjentów dorosłych otrzymujących 500 mg typranawiru z 200 mg rytonawiru dwa razy na dobę (n = 1 397) i jest przedstawiona poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania w następujący sposób:

Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych związanych z produktem Aptivus na podstawie badań klinicznych i z doświadczeń po wprowadzeniu produktu na rynek:

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* Informacje na temat źródła można znaleźć w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych” — „Krwawienie”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększona częstość występowania klinicznych cech bezpieczeństwa (toksyczny wpływ na wątrobę, zaburzenia lipidowe, występowanie krwawień, wysypka) została zaobserwowana w grupie pacjentów leczonych typranawirem, podawanym razem z małą dawką rytonawiru, w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących lek porównawczy w badaniach RESIST, lub zaobserwowano ją podczas stosowania typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało jeszcze w pełni zbadane.

Hepatotoksyczność

Po 48-tygodniowej obserwacji częstość występowania nieprawidłowości stopnia 3. lub 4. dotyczących aktywności AlAT i (lub) AspAT była wyższa u pacjentów otrzymujących typranawir, podawany razem z rytonawirem, w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących lek porównawczy (10% i 3,4%, odpowiednio). Analiza wielowymiarowa wykazała, że początkowe aktywności AlAT lub AspAT powyżej stopnia 1. w skali DAIDS i jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C stanowiły czynniki ryzyka przyczyniające się do zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U większości pacjentów można było kontynuować leczenie typranawirem, podawanym razem z małą dawką rytonawiru.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi.

Hiperlipidemia

Zwiększenie stężeń triglicerydów do stopnia 3. lub 4. występowało częściej w grupie pacjentów otrzymujących typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru, w porównaniu z układem kontrolnym. Po 48 tygodniach wskaźniki te wynosiły 25,2 % w grupie pacjentów otrzymujących typranawir podawany razem z rytonawirem i 15,6 % w grupie otrzymującej lek porównawczy.

Krwawienie

To działanie niepożądane określono w badaniach po wprowadzeniu na rynek, jednak nie występowała ona w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 6 300).

U osób objętych badaniem RESIST otrzymujących typranawir, podawany razem z rytonawirem, występowało zwiększone ryzyko krwawienia; po 24 tygodniach ryzyko względne wynosiło 1,98 (95% CI = 1,03, 3,80). Po 48 tygodniach, względne ryzyko zmniejszyło się do 1,27 (95% CI = 0,76; 2,12). Pod względem parametrów koagulacji nie stwierdzono schematów przypadków krwawienia ani też różnic pomiędzy grupami leczniczymi. Znaczenie tego wyniku jest nadal monitorowane.

Odnotowano przypadki krwawień wewnątrzczaszkowych zakończonych i nie zakończonych zgonem u pacjentów przyjmujących typranawir. Część pacjentów u których wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe było dodatkowo obciążonych innymi chorobami lub przyjmowało jednocześnie inne produkty lecznicze, które mogły spowodować lub przyczynić się do wystąpienia niniejszego powikłania. Jednakże w niektórych przypadkach nie wykluczono bezpośredniego wpływu typranawiru. Nie odnotowano typowych nieprawidłowości hematologicznych i w parametrach koagulogramu wśród pacjentów, również tych u których później wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe. Z tego też powodu nie zaleca się rutynowego oznaczania koagulogramu pacjentom przyjmującym produkt Aptivus.

Podwyższone ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych było obserwowane u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV/AIDS na tym samym poziomie jak u pacjentów leczonych produktem Aptivus w badaniach klinicznych.

Wysypka

Badanie u kobiet interakcji pomiędzy typranawirem, podawanym razem z małą dawką rytonawiru, a etynyloestradiolem i noretyndronem, wykazało wysoką częstość występowania lekkich wysypek. W badaniach RESIST ryzyko wystąpienia wysypki było podobne pomiędzy grupą otrzymującą typranawir razem z rytonawirem, oraz lek porównawczy (odpowiednio 16,3% i 12,5%). W trakcie badań klinicznych nad typranawirem nie opisano przypadków zespołu Stevensa-Johnsona czy martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

Częstość występowania istotnych zmian wyników badań laboratoryjnych (stopień 3. lub 4.) opisano u co najmniej 2% pacjentów w grupie otrzymującej typranawir razem z rytonawirem w badaniach klinicznych III fazy (RESIST-1 i RESIST-2) po 48-tygodniach zwiększona była aktywność AspAT (6,1%), zwiększona aktywność AlAT (9,7%), zwiększona aktywność amylazy (6,0%), zwiększone stężenie cholesterolu (4,2%), zwiększone stężenie triglicerydów (24,9%), a zmniejszona liczba krwinek białych (5,7%).

Zanotowano również przypadki zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CPK), bólów mięśniowych, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy, szczególnie w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może pojawić się reakcja zapalna na bezobjawowe infekcje oportunistyczne

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W badaniach RESIST zaobserwowano reaktywację infekcji wirusami Herpes simplex i Herpes zoster.

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).

Częstość występowania tych przypadków jest nieznana.

Dzieci i młodzież

W otwartym badaniu klinicznym nad optymalną dawką typranawiru z rytonawirem (badanie 1182.14), 28 dzieci w wieku 12 lat lub starszych otrzymywało kapsułki Aptivus. Zwykle działania niepożądane leku były podobne do obserwowanych u dorosłych, z wyjątkiem wymiotów, wysypki, gorączki, które zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych. Najczęściej zgłaszane umiarkowane lub ciężkie działania niepożądane w analizie po 48. tygodniu przedstawiono poniżej.

Najczęściej zgłaszane umiarkowane lub ciężkie działania niepożądane leku u dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 18 lat, otrzymujących kapsułki Aptivus (zgłoszone u 2 lub więcej dzieci, badanie 1182.14, analiza w 48. tygodniu, FAS48 w 100-tygodniowym zestawie danych).

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

¹ W tym ból brzucha (n = 1) i niestrawność (n = 1).

² Wysypka obejmuje jedno lub więcej spośród zalecanych określeń: wysypka, wysypka polekowa, wysypka plamkowa, wysypka grudkowa, rumień, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka swędząca i pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Typranawir wchodzi w niekorzystne interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W związku z tym podczas leczenia powinna być stosowana inna, skuteczna i bezpieczna metoda antykoncepcji.

Ciąża

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie jest znane potencjalne ryzyko u ludzi. Typranawir należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści są wyraźnie większe niż potencjalne zagrożenia dla płodu.

Karmienie piersią

Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

Płodność

Brak jest danych klinicznych dotyczących płodności przy stosowaniu typranawiru. W badaniach przedklinicznych z zastosowaniem typranawiru nie wykazano niekorzystnego wpływu na płodność.

Istnieje bardzo niewiele danych dotyczących przedawkowania typranawiru u ludzi. Nieznane są żadne konkretne objawy przedmiotowe ani podmiotowe przedawkowania. Generalnie przedawkowanie może spowodować częstsze występowanie i większe nasilenie działań niepożądanych.

Nie jest znane antidotum na przedawkowanie typranawiru. Postępowanie w przypadku przedawkowania typranawiru polegać powinno na ogólnym leczeniu podtrzymującym, włącznie z kontrolowaniem czynności życiowych i obserwowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli wskazane, można usunąć nie wchłonięty typranawir poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

Również podanie aktywowanego węgla może być pomocne w usunięciu nie wchłoniętej substancji. Ponieważ typranawir silnie wiąże się z białkami, dializoterapia nie jest skuteczna w usunięciu tego leku w sposób znaczący.

Kapsułka miękka.

Różowe, podłużne miękkie kapsułki żelatynowe z nadrukiem „TPV 250” wykonanym czarnym tuszem.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania wewnętrznego, inhibitor proteazy, kod ATC: J05AE09

Mechanizm działania

Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV-1) koduje proteazę aspartylową, która jest niezbędna do podziałów i dojrzewania proteinowych prekursorów cząstek wirusa. Typranawir jest niepeptydowym inhibitorem proteazy HIV-1 i powoduje zahamowanie replikacji wirusa poprzez niedopuszczanie do dojrzewania cząstek wirusa.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Typranawir hamuje replikację laboratoryjnych szczepów wirusa HIV-1 oraz wyizolowanych szczepów klinicznych w modelach ostrych zakażeń komórek T, przy stężeniach skutecznych 50% i 90% (EC50 i EC90) zawierających się odpowiednio pomiędzy 0,03 do 0,07 µM (18-42 ng/ml) i od 0,07 do 0,18 µM (42-108 ng/ml). Typranawir in vitro wykazuje działanie przeciwwirusowe przeciwko szerokiemu panelowi z grupy HIV-1 M nieosłonkowych izolatów B (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Izolaty z grupy O i HIV-2 mają zmniejszoną wrażliwość in vitro na typranawir, a wartości EC50 wynoszącymi odpowiednio od 0,164-1 µM i 0,233-0,522 µM. Badania nad wiązaniem z białkami wykazały, że przeciwwirusowe działanie typranawiru zmniejsza się średnio o 3,75-krotnie w obecności surowicy ludzkiej.

Oporność

Rozwój oporności na typranawir in vitro jest procesem powolnym i złożonym. Szczególnie w jednym eksperymencie in vitro, szczep HIV-1 wykazał 87-krotną oporność na typranawir po 9 miesiącach i zawierał 10 mutacji proteazy: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V, jak również mutacje w miejscu odszczepiania poliproteiny gag CA/PS. Odwrotne eksperymenty genetyczne wykazały, że obecność 6 mutacji proteazy (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) konieczna jest do uzyskania > 10-krotnej oporności na typranawir, podczas gdy genotyp z wszystkimi 10 mutacjami wykazywał 69-krotną oporność na typranawir. In vitro występuje odwrotna korelacja pomiędzy stopniem oporności na typranawir, a zdolnością wirusa do replikacji. Rekombinanty wirusa wykazujące ≥ 3-krotną oporność na typranawir, namnażają się z szybkością mniejszą niż 1% szybkości stwierdzonej dla dzikich szczepów wirusa w tych samych warunkach. Wirusy oporne na typranawir, które pojawiły się in vitro z dzikiego typu wirusa HIV-1 wykazują obniżoną wrażliwość na inhibitory proteazy – amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir i rytonawir, ale pozostają wrażliwe na sakwinawir.

Stosując wielokrotną analizę regresyjną stanu początkowego oraz genotypów wirusa podczas leczenia, ze wszystkich badań klinicznych, stwierdzono, że ze zmniejszoną wrażliwością na typranawir i (lub) zmniejszoną 48-tygodniową odpowiedzią przy wysyceniu wirusem, związanych jest 16 aminokwasów: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D i 84V. W wyizolowanych wirusach, które wykazywały zmniejszoną ≥ 10-krotnie wrażliwość na typranawir, znajdowało się 8 lub więcej mutacji związanych z typranawirem. W próbach klinicznych fazy II i III, w genotypach wirusa u 276 pacjentów leczonych typranawirem, wykazano pojawienie się dominujących mutacji L33F/I/V, V82T/L i I84V. Kombinacja wszystkich trzech mutacji jest zwykle konieczna do zmniejszenia wrażliwości. Mutacje w pozycji 82 powstają dwiema drogami: jedna z uprzednio występującej mutacji 82A, przechodzącej w 82T, a druga z typu dzikiego 82V przechodzącego w 82L.

Oporność krzyżowa

Typranawir utrzymuje znaczące działanie przeciwwirusowe (< 4-krotnej oporności) przeciwko większości wyizolowanych klinicznie szczepów HIV-1 wykazujących zmniejszoną po leczeniu wrażliwość na aktualnie dostępne inhibitory proteazy: amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, rytonawir, nelfinawir i sakwinawir. Oporność na typranawir większa niż 10-krotna występuje nieczęsto (< 2,5% wyizolowanych szczepów) wśród wirusów uzyskanych od pacjentów z zaawansowanym leczeniem, otrzymujących wiele peptydowych inhibitorów proteazy.

Badanie EKG

Wpływ typranawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru na odstęp QTcF sprawdzono w badaniu, w którym 81 zdrowych ochotników przyjmowało następujące leki dwa razy na dobę przez 2,5 dnia: typranawir/rytonawir (500/200 mg), typranawir/rytonawir w dawce większej niż terapeutyczna (750/200 mg) oraz placebo/rytonawir (-/200 mg). Po uwzględnieniu stanu wyjściowego i placebo, maksymalna średnia zmiana QTcF wynosiła 3,2 msek (górna granica jednostronnego 95% CI: 5,6 msek) dla dawki 500/200 mg oraz 8,3 msek (górna granica jednostronnego 95% CI: 10,8 msek) dla dawki większej niż terapeutyczna, tzn. 750/200 mg. Typranawir w dawce terapeutycznej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie wydłużył odstępu QTc, lecz może to spowodować po podaniu dawki wyższej niż terapeutyczna.

Kliniczne dane farmakodynamiczne

Powyższe wskazanie jest oparte na wynikach dwóch badań klinicznych III fazy, przeprowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych leczonych wcześniej dużą liczbą leków (mediana liczby wcześniej stosowanych leków przeciwretrowirusowych wynosiła 12), z wirusem opornym na inhibitory proteazy, oraz jednego badania klinicznego II fazy, dotyczącego farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Aptivus u większości leczonych uprzednio pacjentów w wieku od 12 do 18 lat.

Następujące dane kliniczne zostały uzyskane z 48-tygodniowego materiału badawczego z prób klinicznych (RESIST-1 i RESIST-2), podczas których mierzono wpływ na poziom w osoczu HIV RNA i liczbę komórek CD4. RESIST-1 i RESIST-2 są badaniami randomizowanymi, otwartymi, wieloośrodkowymi u HIV-pozytywnych pacjentów leczonych 3 klasami leków, oceniającymi leczenie typranawirem w dawce 500 mg, podawanym razem z małą dawką rytonawiru (200 mg; dwa razy na dobę), plus optymalny schemat podstawowy (OBR, ang. optimised background regimen) indywidualnie dobrany dla każdego pacjenta, w oparciu o oporność określoną na podstawie historii choroby i testów oporności genotypowej. Porównawczy schemat leczniczy PI składa się z terapii wzmocnionej rytonawirem (także indywidualnie dobranej) plus OBR. Schemat PI, wzmocniony działaniem rytonawiru, wybrany został spośród następujących: sakwinawir, amprenawir, indynawir lub lopinawir z rytonawirem.

Wszyscy pacjenci otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia przeciwretrowirusowego oparte na PI i nie osiągnięto efektów leczenia opartego na PI w momencie zakwalifikowania do badania. W momencie rozpoczęcia leczenia musiała być obecna przynajmniej jedna główna mutacja genu proteazy spośród 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V lub 90M i nie więcej niż dwie mutacje w kodonach 33, 82, 84 lub 90.

Po upływie 8 tygodni pacjenci z grupy otrzymującej lek porównawczy, którzy spełniali określone w protokole kryteria dotyczące początkowego braku odpowiedzi wirusologicznej, mieli możliwość przerwania leczenia i otrzymywania typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, w odrębnym badaniu.

U 1 483 pacjentów zakwalifikowanych do analizy wstępnej średnia wieku wynosiła 43 lata (zakres od 17 do 80 lat), w 86% byli to mężczyźni, w 75% biali, w 13% czarni i w 1% azjaci. W grupie otrzymującej typranawir oraz w grupie porównawczej początkowa liczba komórek CD4 wynosiła odpowiednio 158 i 166 komórek/mm ³ (zakres 1-1 893 i 1-1 184 komórek/mm ³ ); średnia początkowa zawartość w osoczu HIV-1 RNA wynosiła odpowiednio 4,79 i 4,80 log10 kopii/ml (zakres 2,34-6,52 i 2,01-6,76 log10 kopii/ml).

Pacjenci otrzymywali wcześniej średnio 6 NRTI, 1 NNRTI i 4 PI. Biorąc pod uwagę obydwa badania 67% wirusów występujących u pacjentów było opornych i 22% było prawdopodobnie opornych na wybrane wcześniej porównywane leki z grupy PI. Łącznie 10% pacjentów stosowało wcześniej enfuwirtyd. U pacjentów początkowe izolaty HIV-1 zawierały przeciętnie z medianą 16 mutacji genu proteazy HIV-1, w tym średnio 3 podstawowe mutacje genu proteazy D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V i L90M. Pod względem mutacji w kodonach 33, 82, 84 i 90 u około 4% pacjentów mutacje nie występowały, u 24% mutacje występowały w kodonie 82 (u mniej niż u 1% pacjentów występowała mutacja V82L) i w kodonie 90, u 18% pacjentów mutacje występowały w kodonach 84 i 90, a u 53% pacjentów występowała co najmniej jedna mutacja kluczowa w kodonie 90. U jednego pacjenta z grupy otrzymującej typranawir występowały cztery mutacje. Ponadto, u większości uczestników badań występowały mutacje związane zarówno z opornością na NRTI, jak i na NNRTI. Początkową podatność fenotypową oceniano w 454 wyjściowych próbkach od pacjentów. Stwierdzono przeciętnie 2-krotne zmniejszenie podatności dzikiego typu (WT, ang. wild type) na typranawir, 12-krotne zmniejszenie podatności WT na amprenawir (APV), 55-krotne zmniejszenie podatności WT na atazanawir, 41-krotne zmniejszenie podatności WT na indynawir (IDV), 87-krotne zmniejszenie podatności WT na lopinawir (LPV), 41-krotne zmniejszenie podatności WT na nelfinawir, 195-krotne zmniejszenie podatności WT na rytonawir (rtv) i 20-krotne zmniejszenie podatności WT na sakwinawir (SQW).

Odpowiedź na 48-tygodniową terapię skojarzoną (złożony punkt końcowy zdefiniowany jako pacjenci z potwierdzonym zmniejszonym poziomem RNA wirusa o ≥ 1 log RNA od wartości początkowej i bez niepowodzeń w leczeniu) dla obydwóch badań wyniosła 34% w grupie otrzymującej typranawir razem z rytonawirem i 15% w grupie porównawczej. W tabeli poniżej przedstawiono odpowiedź na leczenie w ogólnej populacji (na podstawie stosowania enfuwirtydu) oraz wyszczególnionych na podstawie PI podgrup pacjentów z genotypowo opornymi szczepami.

Odpowiedź na leczenie* po upływie 48 tygodni (połączone wyniki badań RESIST-1 i RESIST-2 u pacjentów wcześniej leczonych)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* Złożony punkt końcowy u pacjenta z potwierdzonym spadkiem o 1 log RNA od wartości początkowej oraz bez objawów niepowodzenia w leczeniu.

** Grupa porównawcza PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg dwa razy na dobę (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg dwa razy na dobę (n = 23), SQV/r 1 000 mg/100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg/200 mg dwa razy na dobę (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg dwa razy na dobę (n = 194).

ENF - Enfuwirtyd; FAS (ang. Full Analysis Set) - pełen zestaw analiz; PP (ang. Per Protocol) - na protokół; APV/rtv - Amprenawir razem z rytonawirem; IDV/rtv - Indynawir razem z rytonawirem; LPV/rtv - Lopinawir razem z rytonawirem; SQV/rtv - Sakwinawir razem z rytonawirem.

Łączny 48-tygodniowy średni czas do niepowodzenia leczenia dla obu badań wynosił 115 dni w grupie, w której stosowano typranawir razem z rytonawirem i 0 dni w grupie porównawczej (nie przypisano żadnej odpowiedzi na terapię do dnia 0).

W ciągu 48 tygodni leczenia odsetek pacjentów w grupie otrzymującej typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru, w porównaniu z grupą otrzymującą lek porównawczy PI z rytonawirem, z poziomem RNA wirusa HIV-1 < 400 kopii/ml, wynosił odpowiednio 30% i 14%, a z poziomem RNA wirusa HIV-1 < 50 kopii/ml wynosił odpowiednio 23% i 10%. Wśród wszystkich losowo wybranych i leczonych pacjentów, średnia zmiana poziomu RNA wirusa HIV-1 od wartości początkowej w ostatnim pomiarze do 48. tygodnia wynosiła -0,64 log10 kopii/ml u pacjentów otrzymujących typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru, w stosunku do -0,22 log10 kopii/ml w grupie porównawczej otrzymującej PI z rytonawirem.

Wśród wszystkich losowo wybranych i leczonych pacjentów, średnia zmiana liczby komórek CD4+ od wartości początkowej w ostatnim pomiarze do 48. tygodnia wynosiła +23 komórki/mm ³ u pacjentów otrzymujących typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru (N = 740), w stosunku do +4 komórki/mm ³ w grupie porównawczej otrzymującej PI z rytonawirem (N = 727).

W przypadku wszystkich parametrów skuteczności zaobserwowano przewagę stosowania typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, nad układem porównawczym zawierającym inhibitor proteazy i rytonawir, w 48. tygodniu. Nie wykazano, że typranawir ma przewagę nad wzmocnionymi porównawczymi inhibitorami proteazy u pacjentów, u których szczepy wirusa były wrażliwe na te właśnie inhibitory proteazy. Dane z badania RESIST wykazały także, że typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru, powoduje lepszą odpowiedź na leczenie w 48. tygodniu terapii, gdy leczenie podstawowe OBR zawiera leki przeciwretrowirusowe o znanym genotypie (np. enfuwirtyd).

W chwili obecnej nie są dostępne wyniki prób klinicznych, oceniających wpływ typranawiru na progresję kliniczną HIV.

Dzieci i młodzież

Badanie 1182.14 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem przeprowadzonym w grupie dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat z dodatnim mianem HIV. Konieczne było, aby stężenie początkowe RNA HIV-1 wynosiło co najmniej 1 500 kopii/ml. Pacjentów podzielono na grupy według wieku (od 2 do < 6 lat, od 6 do < 12 lat oraz od 12 do 18 lat) i przyporządkowano losowo do jednego z dwóch schematów dawkowania typranawiru z rytonawirem: dawki odpowiednio 375 mg/m ² pc. i 150 mg/m ² pc., w porównaniu z dawkami 290 mg/m ² pc. i 115 mg/m ² pc., podawanych wraz z leczeniem podstawowym co najmniej dwoma lekami przeciwretrowirusowymi, niebędącymi inhibitorami proteazy, optymalizowanym na podstawie oporności genotypowej określonej na początku leczenia. Wszyscy pacjenci otrzymywali początkowo Aptivus w postaci roztworu doustnego. Dzieciom i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat, otrzymującym maksymalną dawkę 500 mg i 200 mg dwa razy na dobę, można było w 28. dniu lub później zmienić lek na Aptivus w postaci kapsułek. W badaniu określano właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo stosowania i tolerancję, jak również odpowiedzi wirusologiczne oraz immunologiczne w ciągu 48 tygodni.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Aptivus kapsułki u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie są dostępne. Ponieważ kapsułki i roztwór doustny Aptivus nie są równoważne biologicznie, wyników uzyskanych podczas stosowania roztworu doustnego nie można ekstrapolować na kapsułki. U pacjentów o powierzchni ciała mniejszej niż 1,33 m ² nie można odpowiednio dostosować dawki za pomocą kapsułek.

Charakterystyka na początku leczenia oraz kluczowe wyniki skuteczności w 48. tygodniu w populacji dzieci i młodzieży, otrzymujących kapsułki Aptivus, przedstawiono w poniższej tabeli. Przedstawiono dane pochodzące od 29 pacjentów, u których zmieniono lek na kapsułki w ciągu pierwszych 48 tygodni. Ze względu na ograniczenia projektu badania (np. nierandomizowana zmiana była dozwolona według decyzji pacjenta lub klinicysty), wszelkie porównania pomiędzy pacjentami przyjmującymi kapsułki lub roztwór doustny nie są znaczące.

Charakterystyka na początku leczenia u pacjentów w wieku 2-18 lat przyjmujących lek w kapsułkach

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* Choroba określona jako AIDS (ADI, ang. AIDS defining illness)

Kluczowe wyniki skuteczności w 48. tygodniu u pacjentów w wieku 12-18 lat, przyjmujących kapsułki

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Analizy oporności na typranawir u uprzednio leczonych pacjentów

Wskaźniki odpowiedzi terapeutycznej na jednoczesne podawanie typranawiru razem z małą dawką rytonawiru oceniano w badaniach RESIST na podstawie początkowego genotypu i fenotypu.

Oceniano związki pomiędzy początkową fenotypową wrażliwością na typranawir, pierwotnymi mutacjami PI, mutacjami proteazy w kodonach 33, 82, 84 i 90, mutacjami związanymi z opornością na typranawir i reakcją na jednoczesne podawanie typranawiru razem z małą dawką rytonawiru.

Należy zauważyć, że u pacjentów w badaniach RESIST stwierdzano na początku określony wzorzec mutacji, obejmujący co najmniej jedną pierwotną mutację genu proteazy wśród kodonów 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V lub 90M i nie więcej niż dwie mutacje kodonów 33, 82, 84 lub 90.

Przeprowadzono następujące obserwacje:

• Pierwotne mutacje PI

Przeprowadzono analizy w celu dokonania oceny wyników wirusologicznych według liczby istniejących na początku pierwotnych mutacji PI (dowolna zmiana kodonów proteazy 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 i 90). Stopień odpowiedzi był wyższy wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie typranawir razem z małą dawką rytonawiru, niż u pacjentów leczonych porównawczym PI wzmocnionym rytonawirem, zarówno w grupie, w której wprowadzono enfuwirtyd, jak i w grupie nieotrzymującej enfuwirtydu. Jednak bez wprowadzania enfuwirtydu u niektórych pacjentów aktywność przeciwwirusowa zaczęła się zmniejszać po upływie od 4 do 8 tygodni.

• Mutacje w kodonach proteazy 33, 82, 84 i 90

Obserwowano zmniejszoną odpowiedź wirusologiczną u pacjentów ze szczepami wirusowymi zawierającymi dwie lub więcej mutacji w kodonach proteazy HIV 33, 82, 84 lub 90, u których nie wprowadzono enfuwirtydu.

• Mutacje związane z opornością na typranawir

Wśród pacjentów biorących udział w badaniach RESIST-1 i RESIST-2 odpowiedź wirusologiczną na jednoczesne podawanie typranawiru z małą dawką rytonawiru oceniano za pomocą skali mutacji związanych z typranawirem, zachodzących w początkowym genotypie. Skalę tę [uwzględniano 16 aminokwasów, które wiązano ze zmniejszeniem wrażliwości na typranawir i (lub) ze zmniejszeniem się miana wirusa: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D i 84V] stosowano w odniesieniu do początkowych sekwencji proteaz wirusowych. Ustalono korelacje pomiędzy skalą mutacji związanych z typranawirem a reakcją na jednoczesne podawanie typranawiru razem z małą dawką rytonawiru po 48 tygodniach.

Skalę tę ustalono w wybranej populacji pacjentów biorących udział w badaniu RESIST, spełniających określone, dotyczące mutacji, kryteria zakwalifikowania do tego badania, w związku z czym jej ekstrapolacja na szerszą populację wymaga zachowania ostrożności.

Po upływie 48 tygodni u większego odsetka pacjentów otrzymujących typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru, stwierdzono odpowiedź na leczenie w porównaniu z grupą porównawczą, otrzymującą inhibitor proteazy i rytonawir, pod względem prawie wszystkich możliwych kombinacji mutacji genotypowych nadających oporność (patrz poniższa tabela).

Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie po 48 tygodniach (potwierdzenie zmniejszenia miana wirusa o ≥ 1 log10 kopii/ml w porównaniu do stanu początkowego), z uwzględnieniem początkowej skali mutacji związanych z typranawirem i stosowania enfuwirtydu u pacjentów biorących udział w badaniu RESIST

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* W tym pacjenci, którzy nie otrzymywali ENF i pacjenci wcześniej leczeni ENF, u których kontynuowano stosowanie tego leku

** Mutacje proteazy HIV w pozycjach: L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D lub I84V ENF - enfuwirtyd; TPV/r – typranawir z rytonawirem

Długotrwałe zmniejszenie RNA wirusa HIV-1 do końca 48. tygodnia obserwowano głównie u pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie typranawir razem z małą dawką rytonawiru i nowo wprowadzonym enfuwirtydem. Jeżeli pacjenci nie otrzymywali jednocześnie typranawiru razem z małą dawką rytonawiru i z enfuwirtydem, po 48 tygodniach stwierdzono mniejszą reakcję na leczenie niż po wprowadzeniu enfuwirtydu (patrz poniższa tabela).

Średnie zmniejszenie miana wirusa od stanu początkowego do końca 48. tygodnia, z uwzględnieniem początkowej skali mutacji związanych z typranawirem i stosowania enfuwirtydu u pacjentów biorących udział w badaniu RESIST

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* W tym pacjenci, którzy nie otrzymywali ENF i pacjenci wcześniej leczeni ENF, u których kontynuowano stosowanie tego leku

** Mutacje proteazy HIV w pozycjach: L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D lub I84V ENF – enfuwirtyd; TPV/r – typranawir z rytonawirem

• Oporność fenotypowa na typranawir

Zwiększenie krotności początkowych zmian genotypowych, odnoszących się do oporności na typranawir, koreluje ze zmniejszeniem odpowiedzi wirusologicznej. Wyizolowane szczepy z początkową krotnością zmian od > 3 do 10 charakteryzują się zmniejszoną wrażliwością; wyizolowane szczepy z > 10-krotnymi zmianami są oporne.

Wnioski dotyczące znaczenia określonych mutacji lub wzorców mutacji mogą ulec zmianie po udostępnieniu dodatkowych danych, przy czym zaleca się, aby zawsze podczas analizy wyników badań sprawdzać dane w aktualnych systemach interpretacyjnych.

W celu uzyskania efektywnego stężenia typranawiru w osoczu oraz odpowiedniego dawkowania dwa razy na dobę, niezbędne jest jednoczesne podawanie małych dawek rytonawiru.

Rytonawir działa poprzez hamowanie: wątrobowego cytochromu P450 CYP3A, wypływu z komórki zależnego od jelitowej glikoproteiny P (P-gp) oraz prawdopodobnie również jelitowego cytochromu P450 CYP3A. Jak zademonstrowano w badaniu z zastosowaniem różnych dawek u 113 HIV-negatywnych, zdrowych ochotników obu płci, rytonawir zwiększa AUC0-12h, Cmax i Cmin oraz zmniejsza klirens typranawiru. Podawanie typranawiru w dawce 500 mg równocześnie z małymi dawkami rytonawiru (200 mg; dwa razy na dobę) było związane z 29-krotnym zwiększeniem się średniego geometrycznego porannego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym w porównaniu do typranawiru podawanego w dawce 500 mg dwa razy na dobę bez rytonawiru.

Wchłanianie

Wchłanianie typranawiru u ludzi jest ograniczone, jednak nie jest znana całkowita ilość wchłanianego leku. Typranawir jest substratem P-gp, słabym inhibitorem P-gp i wydaje się, że jest także silnym induktorem P-gp. Z danych wynika, że chociaż rytonawir jest inhibitorem P-gp, wspólny efekt działania produktu Aptivus, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, według zaproponowanego schematu dawkowania w stanie stacjonarnym, powoduje indukcję P-gp. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 1-5 godzinach od podania, w zależności od zastosowanej dawki. Przy wielokrotnym dawkowaniu, stężenie w osoczu typranawiru jest niższe, niż można by się spodziewać po danych uzyskanych z dawki pojedynczej, najprawdopodobniej z powodu indukcji enzymów wątrobowych. Stan stacjonarny osiągany jest u większości badanych osób po 7 dniach dawkowania.

W tym stanie typranawir, w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, charakteryzuje się liniową farmakokinetyką.

Podawanie preparatu Aptivus w postaci kapsułek, w dawce 500 mg, jednocześnie z 200 mg rytonawiru dwa razy na dobę przez 2 do 4 tygodni, bez ograniczeń dotyczących diety, powodowało, że średnia wartość najwyższego stężenia typranawiru w osoczu (Cmax) wynosiła 94,8 ± 22,8 µM u kobiet (n = 14) i 77,6 ± 16,6 µM u mężczyzn (n = 106) i występowała po upływie około 3 godzin od podania leków. Średnie zmniejszenie stężenia typranawiru w stanie stacjonarnym przed poranną dawką wynosiło 41,6 ± 24,3 µM u kobiet i 35,6 ± 16,7 µM u mężczyzn. Wartość AUC typranawiru w okresie ponad 12-godzinnej przerwy między dawkami wynosiła 851 ± 309 µM•h (CL = 1,15 l/h) u kobiet i 710 ± 207 µM•h (CL = 1,27 l/h) u mężczyzn. Średni okres półtrwania wynosił 5,5 (kobiety) lub 6,0 godzin (mężczyźni).

Wpływ pożywienia na wchłanianie po podaniu doustnym

Przyjmowanie pokarmu polepsza tolerowanie typranawiru z rytonawirem. Dlatego produkt Aptivus, podawany razem z małą dawką rytonawiru, należy przyjmować w trakcie posiłków.

Wchłanianie typranawiru, podawanego z małymi dawkami rytonawiru, jest zmniejszone w obecności leków zobojętniających.

Dystrybucja

Typranawir bardzo silnie wiąże się z białkami osocza (> 99,9%). W próbkach uzyskanych od zdrowych ochotników oraz od HIV-pozytywnych pacjentów, którzy otrzymywali typranawir bez rytonawiru, średnia niezwiązana frakcja w osoczu była podobna w obydwu populacjach (zdrowi ochotnicy 0,015% ± 0,006%; HIV-pozytywni pacjenci 0,019% ± 0,076%). Całkowite stężenie w osoczu w tych próbkach wahało się od 9 do 82 μM. Niezwiązana frakcja typranawiru wydaje się być niezależna od całkowitego stężenia leku w osoczu.

Nie zostały przeprowadzone badania dotyczące przenikania typranawiru u ludzi do płynu mózgowo-rdzeniowego i nasienia.

Metabolizm

Badania metabolizmu przeprowadzone in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, iż CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP zaangażowanym w metabolizm typranawiru.

Klirens po doustnym podaniu typranawiru zmniejsza się po dodaniu rytonawiru, co może odzwierciedlać zmniejszony klirens pierwszego przejścia leku w układzie pokarmowym i w wątrobie.

Metabolizm typranawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest minimalny. W badaniach u człowieka z zastosowaniem ¹⁴ C-typranawiru (500 mg ¹⁴ C-typranawiru z 200 mg rytonawirem; dwa razy na dobę), dominował niezmieniony typranawir i stanowił 98,4% lub więcej całkowitej radioaktywności osocza, przy pomiarach dokonywanych po 3, 8 lub 12 godzinach od podania leku. Znaleziono jedynie kilka metabolitów w osoczu – wszystkie w ilościach śladowych (0,2% lub mniej radioaktywności osocza). W kale niezmieniony typranawir stanowił większość radioaktywności (79,9% całkowitej radioaktywności w kale). Głównym metabolitem występującym w kale stanowiącym 4,9% radioaktywności (3,2% dawki), był metabolit hydroksylowy typranawiru. W moczu niezmieniony typranawir był wykrywany w ilościach śladowych (0,5% radioaktywności w moczu). Głównym metabolitem wykrywanym w moczu był glukuronid sprzężony z typranawirem, stanowiący 11,0% radioaktywności w moczu (0,5% dawki).

Eliminacja

Po podaniu ¹⁴ C-typranawiru pacjentom (n = 8), którzy otrzymywali 500 mg typranawiru z 200 mg rytonawirem; dwa razy na dobę, zaobserwowano, że większość radioaktywnej dawki (średnio 82,3%) wydalana była z kałem, podczas gdy jedynie średnio 4,4% z zastosowanej radioaktywnej dawki wydalane było z moczem. Dodatkowo, większość radioaktywnego leku (56%) wydalana była pomiędzy 24 a 96 godziną od podania. Efektywny średni czas półtrwania typranawiru z rytonawirem u zdrowych ochotników oraz u dorosłych zakażonych HIV pacjentów (n = 120) wynosił odpowiednio 4,8 i 6,0 godzin po zastosowaniu dawki 500 mg/200 mg dwa razy na dobę, z lekkim posiłkiem.

Szczególne populacje

Chociaż dane dostępne na obecnym etapie badań nie umożliwiają dokonania ostatecznej analizy, wynika z nich jednak, że profil farmakokinetyczny jest niezmieniony u osób starszych i jest porównywalny pomiędzy rasami. W przeciwieństwie do tego, ocena w stanie stacjonarnym najniższego stężenia w osoczu typranawiru po upływie 10-14 h od podania leku przeprowadzona w badaniach RESIST-1 i RESIST-2 wykazuje, że u kobiet na ogół stężenia typranawiru są wyższe niż u mężczyzn. Po czterech tygodniach stosowania produktu Aptivus w dawce 500 mg, podawanego razem z rytonawirem w dawce 200 mg (dwa razy na dobę), średnie najniższe stężenie w osoczu typranawiru wynosiło 43,9 µM u kobiet i 31,1 µM u mężczyzn. Ta różnica stężeń daje podstawy do modyfikowania dawki leki.

Niewydolność nerek

Nie badano farmakokinetyki tyranawiru u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, ponieważ klirens nerkowy typranawiru jest bez znaczenia, nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu u pacjentów z niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby

W badaniu porównującym 9 pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) i 9 osób z grupy kontrolnej, podczas podawania pojedynczych i wielokrotnych dawek typranawiru i rytonawiru stwierdzono ich zwiększoną dostępność farmakokinetyczną, ale będącą wciąż w zakresie obserwowanym w badaniach klinicznych. U pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby nie jest konieczna zmiana dawkowania, ale pacjentów należy ściśle kontrolować.

Wpływ umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkiego (klasa C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę po podaniu wielu dawek typranawiru lub rytonawiru nie był jak dotąd badany. Stosowanie typranawiru jest przeciwwskazane w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności wątroby.

Przeprowadzono badania nad toksycznością leku u zwierząt z zastosowaniem samego typranawiru, u myszy, szczurów i psów, oraz w połączeniu z rytonawirem (w stosunku wagowym 3,75:1) u szczurów i psów. Badania z zastosowaniem połączenia typranawiru i rytonawiru nie ujawniły żadnych dodatkowych działań toksycznych w porównaniu z obserwowanymi w badaniach po podaniu samego typranawiru.

Największy wpływ wielokrotnego podawania typranawiru zanotowano u badanych gatunków zwierząt w przewodzie pokarmowym (wymioty, luźne stolce, biegunka) i w wątrobie (hipertrofia). Działania te ustępowały po zakończeniu leczenia. Dodatkowe zmiany obejmowały krwawienie u szczurów przy zastosowaniu wysokich dawek (specyficzne dla gryzoni). Krwawienie obserwowane u szczurów było związane z wydłużeniem czasu protrombinowego (PT), aktywowanego czasu częściowej tromboplastyny (APTT) oraz ze zmniejszeniem aktywności niektórych czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K. Jednoczesne podawanie typranawiru z witaminą E w postaci TPGS (bursztynianu glikolu polietylenowego 1 000 d-alfa-tokoferolu) w dawkach 2 322 jm./m² pc. I większych, doprowadziło u szczurów do znamiennego zwiększenia wpływu na parametry krzepnięcia, częstość krwawień oraz zgonów. W badaniach przedklinicznych typranawiru u psów nie obserwowano wpływu na parametry krzepnięcia. Nie prowadzono badań z jednoczesnym podawaniem typranawiru i witaminy E u psów.

Większość działań zaobserwowanych w trakcie badań toksyczności dawek powtarzanych występowała przy ogólnoustrojowym poziomie narażenia na lek, który jest równoważny lub nawet niższy od poziomu narażenia na lek u ludzi podczas stosowania zalecanej klinicznie dawki.

W badaniach in-vitro wykazano, że typranawir hamuje agregację płytek krwi, kiedy użyto ludzkich płytek oraz hamuje wiązanie tromboksanu A2, w modelu komórkowym in-vitro przy poziomie stężeń takim, jak obserwowany u pacjentów otrzymujących produkt Aptivus z małą dawką rytonawiru. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane.

W badaniu przeprowadzonym na szczurach z użyciem typranawiru przy ogólnoustrojowym poziomie narażenia (AUC) równoważnym występującemu u ludzi podczas stosowania zalecanej klinicznie dawki, nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na parzenie się czy płodność zwierząt. Typranawir nie spowodował działania teratogennego u płodów zwierząt narażonych na poziom narażenia na lek podobny do lub niższy od poziomu wywoływanego przez zalecaną kliniczną dawkę leku. Przy poziomie narażenia na typranawir u szczurów, przekraczającym 0,8-krotnie występujące u ludzi podczas stosowania klinicznej dawki, zaobserwowano toksyczny wpływ na płód (osłabione kostnienie mostka i zmniejszona masa ciała). W badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów otrzymujących typranawir zaobserwowano zahamowanie wzrostu młodych zwierząt, gdy narażenie na lek u ciężarnej samicy przekraczało około 0,8-krotnie narażenie występujące u ludzi.

Badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach wykazały możliwość wywoływania przez typranawir guzów u tych gatunków, ocenianą jako nieistotną klinicznie. Jednakże typranawir nie wykazywał genetycznej toksyczności w serii badań in vitro i in vivo.

U niektórych pacjentów występowały zawroty głowy, senność i zmęczenie, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. Pacjenci, u których występują zmęczenie, zawroty głowy lub senność powinni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, w tym prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Skład kapsułki

Makrogologlicerolu rycynooleinian

Etanol

Mono/diglicerydy kwasu kaprylowego/kaprowego

Glikol propylenowy

Woda oczyszczona

Trometamol

Propylu galusan

Otoczka kapsułki

Żelatyna

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Glikol propylenowy

Woda oczyszczona

Specjalna mieszanka sorbitolowo-glicerynowa (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, mannitol i gliceryna)

Tytanu dwutlenek (E171)

Czarny nadruk atramentowy

Glikol propylenowy

Żelaza tlenek czarny (E172)

Poliwinylowy octan ftalanu

Makrogol

Wodorotlenek amonu

Nie dotyczy.

Okres ważności

3 lata

Przechowywanie w trakcie stosowania: 60 dni (w temperaturze poniżej 25 °C) po pierwszym otwarciu butelki. Zaleca się, aby pacjent zapisał datę otwarcia butelki na etykiecie i (lub) pudełku.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C-8 °C)

Butelka wykonana z polietylenu dużej gęstości (HDPE) z dwuczęściowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci (powłoka zewnętrzna i wewnętrzna – polipropylen wyłożony aluminium). Każda butelka zawiera 120 miękkich kapsułek.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.