Apealea

Produkt Apealea jest przeznaczony do podania dożylnego.

Po rekonstytucji proszku roztwór do infuzji jest klarownym, zielonożółtym płynem. Roztwór ten należy podać w infuzji dożylnej w ciągu około jednej godziny (120–140 kropli/min). Należy używać zestawów do podawania, które zawierają 15 µm poliamidowy filtr do płynu. Ważne jest przepłukanie zestawu do infuzji oraz cewnika lub kaniuli przed podaniem i po podaniu przy użyciu roztworu do rekonstytucji, tak aby uniknąć przypadkowego wprowadzenia w tkanki otaczające, a także dla zapewnienia podania pełnej dawki.

Jedna fiolka zawiera 60 mg paklitakselu.

Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 1 mg paklitakselu (micelarnego).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Jedna fiolka zawiera 3,77 mg (0,164 mmol) sodu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera do około 3,60 mg (0,157 mmol) sodu.

Nie przeprowadzono badań oceniających interakcje pomiędzy produktem Apealea a innymi produktami leczniczymi.

Katalizatorem metabolizmu paklitakselu jest częściowo cytochrom P450, izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4. Dlatego należy zachować ostrożność, stosując paklitaksel wraz z produktami leczniczymi, które hamują CYP2C8 albo CYP3A4 (np. ketokonazolem i innymi imidazolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, erytromycyną, fluoksetyną, gemfibrozylem, klopidogrelem, cymetydyną, rytonawirem, sakwinawirem, indynawirem i nelfinawirem), ponieważ większa ekspozycja na paklitaksel może zwiększać jego toksyczność. Nie zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z produktami leczniczymi, które indukują CYP2C8 lub CYP3A4 (np. rifampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, efawirenzem, newirapiną), ze względu na możliwość zmniejszonej skuteczności, wynikającej z obniżonej ekspozycji na paklitaksel.

Apealea zawiera jako substancje pomocnicze mieszaninę dwóch pochodnych kwasu retinowego. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wykazały, że pochodne te mają działanie hamujące na CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oraz w mniejszym stopniu na CYP2D6. Wobec braku badań in vivo, dotyczących hamowania CYP2B6 i CYP2C9, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktu Apealea i substancji metabolizowanych głównie przez te enzymy CYP.

Produkt Apealea jest przeznaczony do stosowania w połączeniu z karboplatyną. Należy najpierw podawać produkt Apealea, a następnie karboplatynę. W oparciu o dane z piśmiennictwa nie należy oczekiwać żadnej istotnej klinicznie interakcji pomiędzy paklitakselem i karboplatyną.

Obserwowano istotną klinicznie interakcję farmakokinetyczną między paklitakselem i cisplatyną. W przypadku podawania paklitakselu przed cisplatyną profil bezpieczeństwa stosowania paklitakselu w rozpuszczalniku jest zgodny z opisywanym dla stosowania go pojedynczo. Kiedy podawano paklitaksel w rozpuszczalniku po cisplatynie, pacjenci wykazywali bardziej nasiloną supresję szpiku i o około 20% obniżony klirens paklitakselu. Podobnego działania można oczekiwać dla produktu Apealea (paklitakselu micelarnego). Pacjentki leczone paklitakselem mogą być w większym stopniu narażone na niewydolność nerek w porównaniu do cisplatyny stosowanej pojedynczo w nowotworach złośliwych narządów ginekologicznych.

Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Karmienie piersią. Wyjściowy poziom neutrofilów < 1,5 × 10 ⁹ /l.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze istotne klinicznie działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Apealea to neutropenia, zaburzenia żołądka i jelit, neuropatia obwodowa, ból stawów lub mięśni oraz reakcje w miejscu wlewu. Działań niepożądanych doświadczyło około 86% pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość działań niepożądanych, wymienionych w tabeli 2, definiowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

W tabeli 2 zestawiono działania niepożądane związane z podawaniem produktu Apealea w połączeniu z karboplatyną, zaobserwowane w badaniu klinicznym (N = 391) oraz działania niepożądane z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. Te ostatnie można powiązać ze stosowaniem paklitakselu niezależnie od schematu leczenia.

Tabela 2: Lista działań niepożądanych

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a Patrz Opis wybranych działań niepożądanych.

^b Mogą się utrzymywać ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. ^{c c} Zgodnie ze zgłoszeniami podczas obserwacji po wprowadzeniu paklitakselu do obrotu.

^d Obejmuje następujące preferowane terminy: ból w miejscu infuzji, zapalenie żył w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, przebarwienia w miejscu infuzji, rumień w miejscu infuzji, wynaczynienie w miejscu infuzji, zapalenie w miejscu infuzji, obrzęk w miejscu infuzji, parestezje w miejscu infuzji, podrażnienie w miejscu infuzji i wysypkę w miejscu infuzji.

Opis wybranych działań niepożądanych

W głównym badaniu przedrejestracyjnym pacjenci byli albo leczeni produktem Apealea (paklitaksel micelarny) w dawce 250 mg/m ² w połączeniu z karboplatyną albo paklitakselem w rozpuszczalniku w dawce 175 mg/m ² w połączeniu z karboplatyną (N = 391 w każdej grupie). Ogółem uzyskano wyższą częstość ciężkich działań niepożądanych w grupie paklitakselu micelarnego (41%) niż w grupie paklitakselu w rozpuszczalniku (27%). W obu grupach większość ciężkich działań niepożądanych stanowiła toksyczność hematologiczna. Nie stwierdzono różnic pomiędzy dwiema grupami badanymi w skali sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w żadnym momencie w czasie trwania badania ani po jego zakończeniu (głównie wartości 0 lub 1).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

U niemal wszystkich pacjentów leczonych produktem Apealea występowała neutropenia o różnym stopniu nasilenia, u 79% pacjentów stopnia 3 lub 4. Neutropenia jako ciężkie działanie niepożądane wystąpiła u 29% pacjentów, natomiast gorączka neutropeniczna u 3% pacjentów. Neutropenia cofała się do poziomu ≥ 1,5 × 10 ⁹ /l przed kolejnym cyklem leczenia. Niemal u wszystkich pacjentów w okresie leczenia występowała niedokrwistość, obniżony poziom płytek i zmniejszony poziom białych krwinek o różnym stopniu nasilenia (odpowiednio 98%, 93% i 98%). Niedokrwistość jako ciężkie działanie niepożądane wystąpiła u 5% pacjentów, natomiast trombocytopenia i leukopenia odpowiednio u 3% i 6% pacjentów.

W porównaniu do pacjentów otrzymujących paklitaksel w rozpuszczalniku w grupie otrzymującej paklitaksel micelarny było więcej osób, u których wystąpiła toksyczność hematologiczna stopnia 3 i 4. U pacjentów z grup leczonych za pomocą paklitakselu micelarnego lub odpowiednio paklitakselu na bazie rozpuszczalnika neutropenia wystąpiła odpowiednio u 79% i 66%, leukopenia u 53% i 34%, trombocytopenia u 18% i 10%, zaś niedokrwistość u 24% i 14%.

Zgłaszano rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), często w połączeniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową.

Zaburzenia żołądka i jelit

Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w tym badaniu należały nudności (38%), wymioty (22%) i biegunka (15%).

Zaburzenia układu nerwowego

Neuropatie obwodowe (w tym preferowane terminy: neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa, polineuropatia i polineuropatia w nowotworach złośliwych) zgłaszano u 29% pacjentów. W większości (98%) miały one łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia (stopień ≤ 2 według CTCAE). Średni czas do ich wystąpienia wynosił 53 dni od pierwszej dawki. Obwodowa neuropatia czuciowa stanowiła najczęstsze zdarzenie i była zgłaszana u 16% pacjentów. Inne powiązane reakcje zgłaszano u 10% pacjentów. W większości (98%) miały one łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia (stopień ≤ 2 według CTCAE). Do najczęstszych należały parestezje i niedoczulica. W trakcie głównego badania przedrejestracyjnego 46% neuropatii obwodowych oraz większość (78%) powiązanych reakcji ustąpiło. Nie badano zależności częstości i stopnia nasilenia neurotoksyczności od dawki produktu Apealea, obserwowano ją jednak dla innych produktów paklitakselu w innych wskazaniach.

Wykazano ponadto, że neuropatia obwodowa może się utrzymywać przez ponad 6 miesięcy od odstawienia paklitakselu.

Reakcje nadwrażliwości

Większość reakcji nadwrażliwości związanych z produktem Apealea miała łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia. Częstość występowania reakcji nadwrażliwości w związku z paklitakselem była podobna w obu grupach (5% pacjentów otrzymywało paklitaksel micelarny, a 7% pacjentów otrzymywało paklitastel w rozpuszczalniku), natomiast częstsze występowanie reakcji nadwrażliwości w związku z karboplatyną obserwowano w grupie otrzymującej paklitaksel micelarny (12% vs 7%). Na skutek terapii łączonej nie jest możliwe określenie, czy ta obserwacja jest spowodowana produktem Apealea czy innymi czynnikami. Nie można też wykluczyć opóźnionych reakcji związanych z paklitakselem.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Łysienie obserwowano u 45% pacjentów. Zaczynało się ono nagle. U większości pacjentów, u których występuje łysienie, należy oczekiwać nasilonej utraty włosów ≥ 50%.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Ból stawów występował u 19% pacjentów, natomiast ból mięśni u 10%.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia i zmęczenie występowały bardzo często, odpowiednio u 23% i 11% pacjentów. Reakcje w miejscu infuzji, takie jak ból, zapalenie żył i rumień, obserwowano u 12% pacjentów.

Zgłaszano więcej przypadków bólu w miejscu infuzji w grupie otrzymującej paklitaksel micelarny w porównaniu do grupy otrzymującej paklitaksel w rozpuszczalniku (odpowiednio 8% i 1%).

Dodatkowe doświadczenia wynikające z badań klinicznych

Produkt Apealea podawano w formie monoterapii łącznie 132 pacjentom, w dawkach od 90 mg/m ² raz na 3 tygodnie po tygodniową dawkę 250 mg/m ² w różnych wskazaniach. Na podstawie zebranych danych z badań w schemacie monoterapii bardzo częstymi i szczególnie ważnymi działaniami niepożądanymi były: neutropenia (45%), zmęczenie (37%), leukopenia (33%), łysienie (30%), nudności (27%), reakcje w miejscu infuzji ^a (23%), obwodowa neuropatia czuciowa (20%), biegunka (17%), astenia (15%), gorączka (12%), zaparcia (12%), ból stawów (12%), parestezje (11%), ból (11%), wymioty (9%), ból mięśni (9%), obwodowa neuropatia ruchowa (5%), neuropatia (5%), neuropatia obwodowa (5%), trombocytopenia (4%), gorączka neutropeniczna (2%), posocznica (2%), tachykardia (2%), zapalenie żył (2%), zakrzepica (2%).

^a Obejmuje następujące preferowane terminy: zapalenie żył w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu infuzji, wynaczynienie w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu infuzji, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania paklitakselu u kobiet ciężarnych. Podejrzewa się, że paklitaksel podawany podczas ciąży może prowadzić do ciężkich wad urodzeniowych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Paklitakselu nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny wymaga takiego leczenia.

Karmienie piersią

Paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane u dzieci karmionych piersią, produkt Apealea jest przeciwwskazany do stosowania w czasie laktacji. Na czas trwania terapii należy zaprzestać karmienia piersią.

Płodność

Badania na zwierzętach leczonych paklitakselem wykazały obniżoną płodność.

Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować pacjenta. Należy ukierunkować leczenie na główne oczekiwane objawy toksyczności, a więc nudności, wymioty, biegunkę, supresję szpiku, obwodową neuropatię czuciową i neuropatię obwodową.

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek w kolorze od zielonożółtego do żółtego.

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC:

L01CD01

Mechanizm działania

Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, który sprzyja budowie mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizuje mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. Stabilizacja prowadzi do zahamowania normalnej dynamicznej przebudowy sieci mikrotubul, kluczowej dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Ponadto paklitaksel pobudza tworzenie pęczków mikrotubul w trakcie całego cyklu komórkowego oraz powstawanie gwiazd mikrotubul w czasie mitozy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeprowadzono otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie z udziałem 789 kobiet z nawrotem nabłonkowego raka jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej i rakiem jajowodu w celu porównania produktu Apealea (paklitaksel micelarny) w połączeniu z karboplatyną z paklitakselem w rozpuszczalniku w połączeniu z karboplatyną. Pacjentki były leczone przez sześć cykli co trzy tygodnie, otrzymując albo produkt Apealea 250 mg/m ², podawany w postaci infuzji przez 1 godzinę (N = 391), albo paklitaksel w rozpuszczalniku 175 mg/m ², podawany w postaci 3-godzinnej infuzji (N = 391). W obu grupach leczonych po infuzji paklitakselu podawano karboplatynę w 30-minutowym odstępie czasu.

Pacjentki podzielono w zależności od nawrotu (pierwszy lub drugi) i wartości CA125. W obu grupach leczonych był następnie taki sam odsetek pacjentek po pierwszym i po drugim nawrocie (76% było leczonych po pierwszym nawrocie, a 24% po drugim nawrocie). Pacjentki, które miały wcześniej neuropatię stopnia ≥ 2 albo ciężkie medyczne czynniki ryzyka, obejmujące którykolwiek z głównych układów ciała, nie mogły brać udziału w tym badaniu. Średni wiek wynosił w obu grupach leczonych powyżej 56 lat (zakres 26–81). Większość pacjentek zakwalifikowanych do tego badania miała poziom sprawności w skali ECOG równy 0 lub 1 (≥ 96%), proporcje były podobne w obu grupach leczonych. Tylko kilka pacjentek miało poziom sprawności w skali ECOG równy 2.

W badaniu klinicznym proporcja pacjentek, które otrzymały sześć cykli leczenia, wynosiła 81% w grupie leczonej paklitakselem micelarnym i 87% w grupie otrzymującej paklitaksel w rozpuszczalniku. Mediana liczby cykli (minimum; maksimum) dla obu grup wynosiła odpowiednio 6 (1;12) i 6 (1;9).

Pacjentki otrzymywały premedykację przed infuzją w rozpuszczalniku, paklitakselem micelarnym i karboplatyną, jak przedstawiona w tabeli 3 poniżej. Nie było obowiązku premedykacji przed infuzją paklitakselu micelarnego.

Tabela 3. Odsetek pacjentek, które otrzymywały premedykację przed infuzją paklitakselu, karboplatyny albo ogółem (populacja do oceny bezpieczeństwa)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

W tym badaniu odpowiednio 35% pacjentek w grupie paklitakselu micelarnego i 30% pacjentek w grupie paklitakselu w rozpuszczalniku otrzymywało GCSF w celu leczenia neutropenii. Mediana liczby cykli leczenia paklitakselem/karboplatyną dla pacjentek otrzymujących GCSF wyniosła 6 w obu grupach. Mediana liczby cykli stosowania GCSF wyniosła 3 (1;6), a średnia wartość 3.1, w każdej z grup.

Podstawową miarą skuteczności był czas przeżycia bez progresji (ang. progression-free survival, PFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS). PFS jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano, nie znając przynależności do grupy, na podstawie obrazów tomografii komputerowej, wykorzystując kryteria Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.0.

Nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy w PFS ani w przeżyciu całkowitym (OS) między dwiema leczonymi grupami. Analizę typu non-inferiority przeprowadzono dla PFS w populacji per protocol, wykorzystując określony wcześniej margines. Zostało spełnione kryterium non-inferiority dla PFS przy górnej granicy jednostronnego 97,5% przedziału ufności (ang. confidence interval, CI) dla powiązanego współczynnika ryzyka poniżej 1,2. Zostało spełnione kryterium non-inferiority dla OS w populacji per protocol przy górnej granicy jednostronnego 97,5% CI dla powiązanego współczynnika ryzyka poniżej 1,185 (tabela 4; rysunki 1 i 2). W populacji pacjentów zakwalifikowanych do badania (ITT) (n = 789) współczynnik ryzyka dla PFS i OS wynosił odpowiednio 0,85 (95% CI: 0,72;1,00) i 1,02 (95% CI: 0,85;1,22). Tak więc kryterium non-inferiority wykazano dla populacji ITT dla PFS, ale nie dla OS. Podczas analizy danych OS zgon nastąpił w przypadku 56% pacjentów w grupie leczonej paklitakselem micelarnym, natomiast w grupie leczonej paklitakselem w rozpuszczalniku (populacja ITT) odsetek ten wyniósł 60%.

Tabela 4: Analizy typu non-inferiority dla PFS i OS w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentek z nawrotem nabłonkowego raka jajnika, pierwotnego raka otrzewnej i raka jajowodu (populacja per protocol) ^a

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^a Populacja pierwotna (ang. primary population) w analizie typu non - inferiority została wstępnie zdefiniowana jako populacja per - protocol.

Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS (populacja per protocol)

Prawdopodobieństwo przeżycia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Liczba miesięcy

Apealea:

Paklitaksel w rozpuszczalniku:

Liczba zagrożonych pacjentek w czasie

Rysunek 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS (populacja per protocol)

Prawdopodobieństwo przeżycia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Liczba miesięcy

Apealea:

Paklitaksel w rozpuszczalniku:

Liczba zagrożonych pacjentek w czasie

Analiza post-hoc podgrup w zależności od nawrotu

Przeprowadzono dodatkowe analizy podgrup w celu zbadania skuteczności w zależności od nawrotu (pierwszy i drugi) w populacji per protocol i ITT. Rysunki 3 i 4 zawierają wyniki dla PFS i OS w populacji per protocol.

Rysunek 3. Wykres typu forest plot dla PFS w podziale wg nawrotu (populacja per protocol)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Rysunek 4. Wykres typu forest plot dla OS w podziale wg nawrotu (populacja per protocol)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

W populacji ITT współczynniki ryzyka dla PFS w podgrupie pacjentek z pierwszym i drugim nawrotem wynosiły odpowiednio 0,80 (95% CI: 0,66;0,97) i 1,04 (95% CI: 0,74;1,47). Współczynniki ryzyka dla OS u pacjentek z pierwszym i drugim nawrotem wynosiły odpowiednio 0,98 (95% CI: 0,79;1,21) i 1,18 (95% CI: 0,79;1,75). W związku z powyższym wyniki w podgrupie pacjentek z pierwszym nawrotem są spójne z wynikami dla całej populacji. Dodatkowo zaobserwowano korzyść dla PFS w przypadku produktu leczniczego Apealea.

Dane dotyczące bezpieczeństwa, porównujące leczenie złożone produktem Apealea (paklitaksel micelarny)/ karboplatyną oraz paklitakselem w rozpuszczalniku/ karboplatyną.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Apealea we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka jajnika (z wyjątkiem mięśniakomięsaka prążkowanego i guzów z komórek zarodkowych), raka otrzewnej (z wyjątkiem nowotworów typu blastoma i mięsaków) i raka jajowodu (z wyjątkiem mięśniakomięsaka prążkowanego i guzów z komórek zarodkowych) (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Profil farmakokinetyczny produktu Apealea (paklitakselu micelarnego) przy podawaniu dożylnym sugeruje, że produkt ten natychmiast uwalnia paklitaksel do krwi. Farmakokinetykę paklitakselu badano u 22 pacjentów z guzami litymi po 1-godzinnej infuzji produktu Apealea (dawki od 90 do 275 mg/m ² ). Dodatkowo w badaniu w układzie naprzemiennym porównywano stężenie paklitakselu całkowite oraz stężenie paklitakselu niezwiązanego w osoczu po 1-godzinnej infuzji produktu Apealea 260 mg/m ² oraz po 1-godzinnej infuzji paklitakselu związanego z albuminami w tej samej dawce.

Stężenie paklitakselu całkowitego w osoczu po podaniu tych dwóch leków było podobne. Wykazano, że stężenia osoczowe paklitakselu niezwiązanego, a więc wartość, która odzwierciedla stężenie aktywnego farmakologicznie paklitakselu w organizmie, po podaniu paklitakselu związanego z albuminami i produktu Apealea były równoważne biologicznie (Cmax i AUC). W oparciu o ograniczone dane, Cmax i AUC wzrastały liniowo po 1-godzinnych infuzjach produktu Apealea w dawkach od 150 do 275 mg/m ². Zapewnienie liniowości dawki nie było możliwe, choć obserwowano dużą indywidualną zmienność.

Dystrybucja

Jak wynika z opublikowanych wyników z badań in vitro, paklitaksel ulega równomiernej dystrybucji między osoczem i krwią. Średnia frakcja niezwiązanego paklitakselu (ang. unbound fraction, fu) po infuzji produktu Apealea wynosiła z upływem czasu od 5,2% do 4,3%. Było to zgodne ze średnią fu po infuzji paklitakselu związanego z albuminami, która z upływem czasu wynosiła od 5,5% do 4,5%.

Opisywano wiązanie paklitakselu zarówno z albuminami, jak i z α1-kwaśną glikoproteiną, jednak ważne mogą być również inne białka wiążące, takie jak lipoproteiny. Nie ma żadnych doniesień dotyczących substancji aktywnych, które byłyby w stanie wypierać paklitaksel związany z białkami. Sam paklitaksel również nie jest prawdopodobnym kandydatem na związek wypierający inne substancje aktywne ze względu na niskie stężenie molowe w osoczu. Jak wynika z opublikowanego piśmiennictwa, badania in vitro wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami. W badaniach in vitro wykazano, że paklitaksel jest substratem dla białek transportujących do wnętrza komórki OATP1B3 i OATP1A2.

W trakcie i po infuzji produktu Apealea paklitaksel szybko opuszcza kompartment osoczowy, półokres dystrybucji wynosi około 0,6 godziny. Faza dystrybucji jest więc praktycznie zakończona po 2 godzinach od końca infuzji. Dystrybucja tkankowa jest szeroka, objętość dystrybucji w fazie ostatecznej eliminacji wynosi około 155 l/m ², co odpowiada około 280 l u przeciętnego pacjenta o powierzchni ciała 1,8 m ². Tak więc podczas fazy eliminacji tylko około 1% paklitakselu w organizmie znajduje się w osoczu.

Metabolizm i eliminacja

W końcowej fazie eliminacji okres półtrwania paklitakselu po infuzji produktu Apealea wahał się pomiędzy poszczególnymi uczestnikami około 5-krotnie, 5–23 godzin. Podobnie całkowity klirens osoczowy wykazywał około 5-krotne zróżnicowanie, od 8 do 41 l/godzinę. Wysoka osobnicza zmienność klirensu jest prawdopodobnie konsekwencją zmienności aktywności enzymów wątrobowych.

Biotransformację i eliminację paklitakselu opisano w opublikowanych badaniach; paklitaksel jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Głównym metabolitem paklitakselu jest 6α-hydroksypaklitaksel. Pozostałe metabolity to 3’- p -hydroksypaklitaksel i 6α,3’- p -dihydroksypaklitaksel. Katalizatorami powstawania tych metabolitów są CYP2C8 i CYP3A4. Nie znaleziono żadnych metabolitów aktywnych farmakologicznie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że paklitaksel jest substratem dla białka transportującego na zewnątrz komórki, P-glikoproteiny. Główną drogą wydalania pochodnych paklitakselu u ludzi jest kał, gdzie głównym związkiem jest 6α-hydroksypaklitaksel. Wydalanie przez nerki odpowiada za niewielką część, mniej niż 15% dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Nie prowadzono badań klinicznych z użyciem produktu Apealea na pacjentach z zaburzoną czynnością wątroby. Populacyjne badanie farmakokinetyki z wykorzystaniem paklitakselu związanego z albuminami wykazało, że pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × ULN) wykazywali szybkość eliminacji mieszczącą się w normalnym zakresie. Tymczasem pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 × ULN) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 × ULN) wykazywali redukcję szybkości eliminacji paklitakselu odpowiednio o 22% i 26%. W porównaniu do pacjentów o prawidłowej czynności wątroby, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z bilirubiną całkowitą > 1,5 × ULN mają podwyższoną średnią AUC dla paklitakselu o około 20%. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnią wartość Cmax dla paklitakselu. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dla pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 × ULN.

Zaburzenia czynności nerek

Nie prowadzono badań klinicznych z użyciem produktu Apealea na pacjentach z zaburzoną czynnością nerek (zalecenia dotyczące dawki). Eliminacja przez nerki jest mało istotnym szlakiem dla paklitakselu, dlatego w tej grupie pacjentów nie należy oczekiwać wyższych stężeń w osoczu. Populacyjne badanie farmakokinetyki z wykorzystaniem paklitakselu związanego z albuminami wykazało, że pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) wykazywali szybkość eliminacji podobną do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min).

Wpływ wieku, płci, rasy i wielkości ciała

Nie prowadzono analiz wpływu wieku, płci ani wielkości ciała na eliminację produktu Apealea. Opisano jednak populacyjne badanie farmakokinetyki na 168 pacjentach (na 86 mężczyznach i 82 kobietach), leczonych paklitakselem w rozpuszczalniku. Ogółem szybkość eliminacji paklitakselu u mężczyzn była o 20% wyższa w porównaniu do kobiet. Jeśli chodzi o wiek, model populacyjny wskazywał na zmniejszenie o około 5% szybkości eliminacji paklitakselu na wzrost wieku o każde 10 lat w porównaniu do mediany wieku, która w tym badaniu wyniosła 56 lat. Dawało to zmniejszenie o 14% u pacjenta w wieku 86 lat w porównaniu do 56-letniego pacjenta. Ponadto wykazano, że szybkość eliminacji paklitakselu rosła wraz ze wzrostem wielkości ciała. Model wskazywał, że wzrost BSA o 0,2 m ² będzie prowadził do 9% wzrostu szybkości eliminacji. Jest bardzo mało dostępnych informacji na temat różnic w eliminacji paklitakselu w zależności od rasy.

Mutageneza, rakotwórczość, zaburzenia płodności

Badania in vitro z wykorzystaniem różnych układów komórkowych wykazały, że paklitaksel ma działanie klastogenne, indukuje aberracje chromosomalne, mikrojądra i uszkodzenia DNA. Aberracje chromosomalne wykryto także w badaniach in vivo na myszach i małpach. Paklitaksel nie wykazywał aktywności mutagennej w teście Amesa ani w teście mutacji genowej fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej na jajnikach chomika chińskiego (CHO/HGPRT). Nie badano aktywności rakotwórczej paklitakselu. Paklitaksel jest jednak potencjalnie rakotwórczy ze względu na swój mechanizm działania i wykazaną aktywność genotoksyczną. Paklitaksel w dawkach mniejszych od dawki terapeutycznej dla człowieka wiązano z niską płodnością i toksycznością dla płodów u szczurów. Badania nad toksycznością dawki powtarzanej wykazały nieodwracalne działanie toksyczne w męskich narządach rozrodczych.

Produkt leczniczy Apealea wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt Apealea może powodować działania niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zalecić pacjentom, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeśli czują zmęczenie lub zawroty głowy.

Ester metylowy kwasu N-(all-trans-retinoilo)-L-cysteinowego – sól sodowa

Ester metylowy kwasu N-(13-cis-retinoilo)-L-cysteinowego – sól sodowa

Sodu wodorotlenek (do regulacji pH)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata.

Po rekonstytucji

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną gotowego do użycia produktu przez okres 24 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C w płynie Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu i przez okres 4 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%), jeżeli produkt był chroniony przed działaniem światła. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeżeli metoda otwierania i rekonstytucji nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy bezzwłocznie użyć. Za czas oraz warunki przechowywania gotowego do użycia produktu, który nie został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkownik.

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C–8 °C).

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Fiolka z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy butylowej pokrytym silikonem, aluminiowym kapslem i zdejmowanym wieczkiem, zawierająca proszek odpowiadający 60 mg paklitakselu.

Wielkość opakowania: 1 fiolka.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Środki ostrożności dotyczące podawania

Paklitaksel jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym. Podczas stosowania produktu Apealea należy zachować ostrożność, podobnie jak w przypadku innych związków potencjalnie toksycznych. Zaleca się używanie rękawiczek, okularów i odzieży ochronnej. Jeśli dojdzie do kontaktu roztworu ze skórą, należy niezwłocznie dokładnie umyć skórę mydłem i wodą. W przypadku kontaktu z błoną śluzową należy obficie spłukać ją wodą. Produkt Apealea powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w zakresie postępowania z lekami cytotoksycznymi. Kobiety ciężarne i karmiące piersią nie powinny pracować z produktem Apealea. Produktu po rekonstytucji nie należy rozcieńczać.

Rekonstytucja produktu leczniczego

Produkt Apealea jest dostarczany w postaci jałowego proszku do rekonstytucji przed użyciem. Po rekonstytucji roztwór zawiera 1 mg/ml paklitakselu w postaci micelarnych nanocząstek. Po rekonstytucji roztwór do infuzji jest klarownym, zielonożółtym płynem.

Przez cały czas przygotowywania chronić produkt przed bezpośrednim i (lub) jasnym światłem. W przypadku braku ochrony przed światłem produkt (po rekonstytucji) może być przygotowywany tylko przez krótki czas.

Do rekonstytucji produktu leczniczego Apealea należy używać wyłącznie jednego z następujących dostępnych w sprzedaży roztworów do rekonstytucji:

• roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) odpowiedni do infuzji;

• płyn Ringera z dodatkiem mleczanu, odpowiedni do infuzji;

• płyn Ringera z dodatkiem octanu, odpowiedni do infuzji.

Wartość pH płynu Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu musi mieścić się w zakresie od 5,0 do 7,5. Poniżej zamieszczono akceptowalne stężenia jonów wapnia i magnezu (tabela 5).

Tabela 5. Akceptowalne stężenia wapnia i magnezu w płynie Ringera z dodatkiem mleczanu lub

octanu, odpowiednim do rekonstytucji

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* Roztwory zawierające zarówno Ca ²⁺, jak i Mg ²⁺ powinny mieć całkowite (łączne) stężenie Ca ²⁺ i Mg ²⁺ w zakresie od 1,0 do 3,5 mmol/l.

Produkt leczniczy Apealea należy rekonstytuować, stosując jeden z trzech dogodnych roztworów do rekonstytucji i postępując zgodnie z poniższymi krokami:

1. Wyjąć potrzebną liczbę fiolek z lodówki. Proszek powinien mieć kolor od zielonożółtego do żółtego. W przypadku zmiany koloru (na pomarańczowy) należy wyrzucić fiolkę. Pozostawić fiolki, zabezpieczone przed działaniem światła, na około 15 do 20 minut w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, tak aby osiągnęły temperaturę pokojową.

2. Ze względu na podciśnienie w fiolce należy przed wprowadzeniem i w trakcie wprowadzania roztworu do rekonstytucji wyrównać ciśnienie, używając igły. Za pomocą jałowej strzykawki wstrzyknąć po 60 ml roztworu do rekonstytucji na fiolkę. Roztwór należy wstrzykiwać przez około jedną minutę, w kierunku wewnętrznej ścianki fiolki, nie zaś bezpośrednio na proszek, ponieważ spowoduje to powstanie piany.

3. Obracać fiolką w pozycji pionowej przez około 20 sekund. Nie potrząsać fiolką, aby ograniczyć

   powstawanie piany do minimum.

4. Zabezpieczyć przed światłem i odstawić fiolkę na trzy do pięciu minut.

5. Ponownie obracać fiolką w pozycji pionowej przez około 20 sekund, następnie delikatnie obrócić ją do góry dnem pięć razy. Nie potrząsać.

6. Kontynuować obracanie fiolką do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Alternatywnie fiolkę można umieścić na wytrząsarce i rotować ją do 20 minut, chroniąc ją przed dostępem światła (wytrząsanie ruchem obrotowym; 200–250 rpm). Etapy c do f nie powinny przekroczyć 30 minut.

7. Roztwór powinien być klarowny, w kolorze zielonożółtym, bez widocznych cząstek lub osadu. W przypadku zaobserwowania cząstek, osadu, zmiany koloru (na pomarańczowy) albo opalescencji należy wyrzucić roztwór.

8. Wstrzyknąć wymaganą ilość rekonstytuowanego produktu Apealea do pustego, jałowego worka z etylenu-octanu winylu (EVA). Upewnić się, że roztwór jest klarowny, i założyć na worek do infuzji z EVA worek chroniący przed światłem.

Wykazano kompatybilność z zestawami do podawania z PVC wolnego od DEHP (tzn. chlorku winylu bez dodatku uplastyczniającego, ftalanu di-2-etyloheksylu). Nie wykazano natomiast kompatybilności z zestawami do podawania zawierającymi DEHP. Należy używać zestawów do podawania, które zawierają 15 µm poliamidowy filtr do płynu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.