Ampril HL

Podanie doustne.

Zaleca się przyjmowanie produktu Ampril HL raz na dobę, codziennie o tej samej porze, najlepiej rano.

Ampril HL może być przyjmowany przed, podczas lub po posiłku, ponieważ pokarm nie zmienia dostępności biologicznej leku.

Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem. Tabletek nie wolno żuć ani kruszyć.

Każda tabletka zawiera 2,5 mg ramiprylu ( Ramiprilum ) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu ( Hydrochlorothiazidum ).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 61,28 mg laktozy.

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii.

Przeciwwskazane leczenie skojarzone

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego.

Leczenie pozaustrojowe, powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializoterapia lub hemofiltracja przez niektóre błony o dużej przepuszczalności (np. poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, z powodu zwiększonego ryzyka ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych. Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie błony dializacyjnej innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Sole potasu, heparyna, diuretyki oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprim w połączeniu z ustaloną dawką sulfametoksazolu, takrolimus, cyklosporyna): mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem z hydrochlorotiazydem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl z hydrochlorotiazydem jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd.

Z tego względu, leczenie skojarzone ramiprylem z hydrochlorotiazydem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Kotrimoksazol (trimetoprim w skojarzeniu z sulfametoksazolem): u pacjentów jednocześnie przyjmujących kotrimoksazol (trimetoprim w skojarzeniu z sulfametoksazolem) może wystąpić zwiększone ryzyko hiperkaliemii.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, spożycie dużej dawki alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna): możliwe zwiększenie ryzyka niedociśnienia.

Sympatomimetyki wazopresyjne i inne substancje (adrenalina), które mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie ramiprylu: zaleca się monitorowanie ciśnienia krwi. Ponadto hydrochlorotiazyd może osłabiać działanie sympatykomimetyków wazopresyjnych.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmieniać morfologię krwi: zwiększają prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych.

Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu i w ten sposób nasilać toksyczność tego leku. Stężenie litu we krwi musi być monitorowane. Równoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać ryzyko toksyczności litu i nasilać ryzyko już zwiększone przez inhibitory ACE. Nie zaleca się więc kojarzenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu z litem.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą występować objawy hipoglikemii. Hydrochlorotiazyd może natomiast osłabiać działanie leków przeciwcukrzycowych. Szczególnie ścisłe monitorowanie glikemii zaleca się więc w początkowej fazie równoczesnego stosowania leków z obu grup.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: można przewidywać osłabienie efektu przeciwnadciśnieniowego produktu Ampril HL. Ponadto równoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może prowadzić do wzrostu ryzyka pogorszenia czynności nerek oraz wzrostu kaliemii.

Doustne leki przeciwzakrzepowe: działanie leków przeciwzakrzepowych może być słabsze przy równoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu.

Kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna B, karbenoksolon, duże ilości preparatów z (korzenia) lukrecji, środki przeczyszczające (długotrwale stosowane) i inne leki zwiększające wydalanie potasu z moczem lub obniżające stężenie potasu w osoczu: wzrost ryzyka hipokaliemii .

Preparaty naparstnicy, substancje czynne wydłużające odstęp QT i leki przeciwarytmiczne: ich działanie proarytmiczne może wzrastać, a działanie przeciwarytmiczne - słabnąć w obecności zaburzeń elektrolitowych (np. hipokaliemia, hipomagnezemia).

Metylodopa: możliwość hemolizy.

Kolestyramina lub inne wymienniki jonowe podawane doustnie: zmniejszenie wchłaniania hydrochlorotiazydu. Diuretyki sulfonamidowe należy przyjmować co najmniej godzinę przed takimi lekami lub 4-6 godzin po nich.

Leki typu kurary, działające rozkurczowo na mięśnie: możliwość nasilenia i przedłużenia działania rozkurczowego.

Sole wapnia i leki zwiększające stężenie wapnia w osoczu: w przypadku równoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu można się spodziewać wzrostu stężenia wapnia w surowicy; zatem tacy pacjenci wymagają ścisłego monitorowania stężenia wapnia.

Karbamazepina: ryzyko hiponatremii na skutek addytywnego działania z hydrochlorotiazydem.

Radiologiczne środki cieniujące zawierające jod: w przypadku odwodnienia wywołanego przez diuretyki, w tym hydrochlorotiazyd, wzrasta ryzyko wystąpienia ostrych zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza wówczas, gdy podaje się duże dawki takich środków.

Penicylina: hydrochlorotiazyd wydala się w kanaliku dystalnym i zmniejsza wydalanie penicyliny.

Chinina: hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie chininy.

Cyklosporyna : podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Heparyna: podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Inhibitory kinazy mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyna: u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory kinazy mTOR lub wildagliptynę istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Inhibitory neprylizyny (NEP): jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i inhibitorów NEP, takich jak racekadotryl może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na jakikolwiek inhibitor ACE (inhibitor konwertazy angiotensyny), hydrochlorotiazyd, inne diuretyki tiazydowe, sulfonamidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE lub AIIRAs).

• Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym.

• Znaczące obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki.

• Drugi i trzeci trymestr ciąży.

• Karmienie piersią.

• Ciężkie zaburzenie czynności nerek, z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min u pacjentów niedializowanych.

• Istotnie klinicznie zaburzenia elektrolitowe, które mogą nasilać się pod wpływem leczenia produktem złożonym zawierającym ramipryl i hydrochlorotiazyd.

• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby, encefalopatia wątrobowa.

• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ampril HL z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR <60 ml/min/1,73 m ² ).

• Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia Ampril HL wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem.

Profil bezpieczeństwa skojarzenia ramiprylu z hydrochlorotiazydem obejmuje działania niepożądane występujące w związku z hipotensją i (lub) hipowolemią na skutek zwiększonej diurezy. Ramipryl może powodować uporczywy suchy kaszel, zaś hydrochlorotiazyd może prowadzić do pogorszenia metabolizmu glukozy, lipidów i kwasu moczowego. Obie substancje czynne wykazują przeciwstawne działanie na stężenie potasu w osoczu. Ciężkie działania niepożądane obejmują obrzęk naczynioruchowy lub reakcje anafilaktyczne, zaburzenie czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne i neutropenię/agranulocytozę.

Częstość działań niepożądanych jest określona za pomocą następującej konwencji:

• Bardzo często (≥1/10)

- Często (≥1/100 do <1/10)

• Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)

- Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

• Bardzo rzadko (<1/10 000)

• Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

W obrębie każdej kategorii częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

¹ Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry: Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Nie zaleca się stosowania produktu Ampril HL w pierwszym trymestrze ciąży. Stosowanie produktu Ampril HL jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży.

Ciąża

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po narażeniu zarodka na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. U pacjentek planujących zajście w ciążę należy zmienić lek na inny lek przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa, chyba że uznaje się, że kontynuacja leczenia inhibitorem ACE jest konieczna. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE oraz, w razie konieczności, rozpocząć stosowanie innego leku.

Stwierdzono, że ekspozycja na inhibitor ACE/antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRAs) w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczność płodu u ludzi (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczność u noworodków (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia). W przypadku ekspozycji na inhibitor ACE od drugiego trymestru ciąży zaleca się ultradźwiękowe badanie czynności nerek i budowy czaszki.

Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować w kierunku hipotensji, skąpomoczu i hiperkaliemii.

Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach nie są wystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Hydrochlorotiazyd, w przypadku przedłużonej ekspozycji podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży, może powodować niedokrwienie płodowo-łożyskowe i ryzyko opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto, w przypadku narażenia w okresie około porodowym, zgłaszano występowanie rzadkich przypadków hipoglikemii i trombocytopenii u noworodków. Hydrochlorotiazyd może zmniejszać objętość osocza, jak również przepływ krwi przez macicę i łożysko.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym u kobiet w ciąży, z wyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy nie można zastosować żadnego innego leku.

Karmienie piersią

Ampril HL jest przeciwwskazany do stosowania w czasie karmienia piersią.

Ramipryl i hydrochlorotiazyd przenikają do mleka matki w takiej ilości, że prawdopodobne jest oddziaływanie na niemowlę karmione piersią w przypadku stosowania dawek terapeutycznych ramiprylu i hydrochlorotiazydu przez karmiące matki. Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią preferuje się stosowanie leków o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie w przypadku noworodków lub wcześniaków karmionych piersią. Hydrochlorotiazyd wydala się w mleku ludzkim. Przyjmowanie leków tiazydowych przez kobiety karmiące piersią było związane z osłabieniem lub nawet zatrzymaniem laktacji. Może wystąpić nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów, hipokaliemia i żółtaczka jąder podstawy mózgu. Ze względu na potencjalne występowanie ciężkich działań niepożądanych obu substancji czynnych u niemowląt karmionych piersią należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu przyjmowania leku, uwzględniając znaczenie leczenia dla matki.

Objawy

Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być m.in. nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z wyraźną hipotensją, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia świadomości, w tym śpiączka, drgawki pochodzenia mózgowego, niedowłady i porażenna niedrożność jelit.

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może wywołać ostre zatrzymanie moczu u pacjentów predysponowanych do takiego powikłania (np. z rozrostem gruczołu krokowego).

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Pacjenta należy dokładnie monitorować oraz poddać leczeniu objawowemu i wspomagającemu. Stosuje się głównie detoksyfikację (płukanie żołądka, podanie środków absorbujących) i przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów α1-adrenergicznych lub angiotensyny II (amidu angiotensyny). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.

Tabletka

Białe do białawych, niepowlekane, płaskie tabletki w kształcie kapsułki, z linią podziału na jednej stronie, oznaczone,,12.5”. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i diuretyki, kod ATC: C09BA05

Mechanizm działania

Ramipryl

Ramiprylat, czynny metabolit proleku - ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy: konwertaza angiotensyny; kininaza II). W osoczu i tkankach enzym katalizuje konwersję angiotensyny I do aktywnej substancji zwężającej naczynia - angiotensyny II, jak również katalizuje rozpad bradykininy, aktywnego związku rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszenie wytwarzania angiotensyny II i hamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń. Ponieważ angiotensyna II pobudza ponadto uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje spadek wydzielania aldosteronu. Przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE bywa słabsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskich) z nadciśnieniem tętniczym (populacja zwykle z nadciśnieniem z niskim stężeniem reniny) niż u chorych innych ras.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tej grupy leków moczopędnych nie jest w pełni poznany. Hamują one wchłanianie zwrotne sodu i chlorków w kanaliku dystalnym. Zwiększonemu wydalaniu nerkowemu tych jonów towarzyszy wzrost diurezy (na skutek osmotycznego wiązania wody). Zwiększa się także wydalanie potasu i magnezu, natomiast zmniejsza wydalanie kwasu moczowego. Mechanizmami działania obniżającego ciśnienie krwi mogą być: modyfikacja gospodarki jonami sodu, zmniejszenie ilości wody pozakomórkowej i objętości osocza, zmiana oporu naczyń nerkowych oraz osłabiona odpowiedź na noradrenalinę i angiotensynę II.

Działanie farmakodynamiczne

Ramipryl

Ramipryl powoduje znaczne zmniejszenie oporu przepływu krwi przez tętnice obwodowe. Na ogół nie powoduje to większych zmian w przepływie nerkowym oraz we współczynniku filtracji kłębuszkowej.

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego, mierzonego w pozycji leżącej i stojącej, bez wyrównawczego przyspieszenia czynności serca.

U większości pacjentów początek działania przeciwnadciśnieniowego rozpoczyna się w ciągu 1-2 godzin po podaniu doustnym pojedynczej dawki. Maksymalne działanie pojedynczej dawki leku występuje na ogół w ciągu 3 do 6 godzin po podaniu doustnym. Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki trwa na ogół 24 godziny.

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe podczas ciągłego leczenia ramiprylem występuje na ogół po 3-4 tygodniach. Wykazano, że działanie przeciwnadciśnieniowe w czasie długotrwałego leczenia utrzymuje się przez okres 2 lat.

Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje gwałtownego i nadmiernego ponownego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi.

Hydrochlorotiazyd

Po podaniu hydrochlorotiazydu początek diurezy występuje w ciągu dwóch godzin, maksymalny efekt działania - po około czterech godzinach i działanie utrzymuje się przez około 6-12 godzin.

Początek działania obniżającego ciśnienie występuje po 3-4 dniach i działanie może utrzymywać się aż do 7 dni po odstawieniu leku.

Obniżeniu ciśnienia towarzyszy nieznaczne zwiększenie ilości przesączu kłębuszkowego, oporu naczyń nerkowych i aktywności reninowej osocza.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skojarzone podawanie ramiprylu-hydrochlorotiazydu

W badaniach klinicznych stwierdzono, że takie skojarzenie powoduje większy spadek ciśnienia krwi niż stosowanie każdego z tych leków w monoterapii. Przypuszczalnie dzięki blokadzie układu renina-angiotensyna-aldosteron, dodanie ramiprylu do hydrochlorotiazydu powoduje tendencję do odwracania utraty potasu związanej z takimi diuretykami. Skojarzenie inhibitora ACE z diuretykiem tiazydowym wywołuje wpływ synergiczny na ciśnienie krwi oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii powodowanej przez sam diuretyk.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes ) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints ) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).

1. Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne i metabolizm Ramipryl

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego i w ciągu godziny osiąga stężenie maksymalne w osoczu. Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zmienia się znacząco w obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność aktywnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.

Ramiprylat, jedyny aktywny metabolit ramiprylu, osiąga stężenie maksymalne w osoczu 2-4 godziny po przyjęciu ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu po podawaniu raz na dobę zwykłych dawek ramiprylu występuje po około czterech dobach leczenia.

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami osocza w około 73%, a ramiprylat w około 56%.

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu oraz estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperazyny oraz soli glukuronowej ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja

Metabolity ulegają wydaleniu głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu obniża się w sposób wielofazowy. Z powodu silnego, wysycającego miejsca wiązania z ACE i powolnej dysocjacji połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje wydłużona faza końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu. Stwierdzono, że po wielu dniach dawkowania ramiprylu raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek: 1,25-2,5 mg. Różnica ta wiąże się z pojemnością saturacji enzymu dla wiązania ramiprylatu. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu ani metabolitów leku w mleku matki. Efekt dawek wielokrotnych nie jest jednak znany.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Nerkowe wydalanie ramiprylatu jest obniżone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Wynika stąd podwyższenie stężenia ramiprylatu w osoczu, obniżające się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu spowalnia się na skutek obniżenia aktywności esteraz wątrobowych i stężenie ramiprylu w osoczu wzrasta. Stężenie maksymalne ramiprylatu u takich pacjentów nie różni się jednak od występującego u osób z prawidłową czynnością wątroby.

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie

Po podaniu doustnym około 70% hydrochlorotiazydu wchłania się z przewodu pokarmowego. Hydrochlorotiazyd osiąga stężenie maksymalne w osoczu w ciągu 1,5-5 godzin.

Dystrybucja

Białka osocza wiążą 40% hydrochlorotiazydu.

Metabolizm

Hydrochlorotiazyd ulega minimalnemu, nieznaczącemu metabolizmowi wątrobowemu.

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest eliminowany prawie całkowicie (>95%) w postaci niezmienionej przez nerki; 50-70% pojedynczej dawki doustnej ulega eliminacji w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 5-6 godzin.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Nerkowe wydalanie hydrochlorotiazydu obniża się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest proporcjonalnie związany z klirensem kreatyniny. To powoduje wzrost stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu, obniżający się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby farmakokinetyka hydrochlorotiazydu nie zmienia się znacząco. Nie badano farmakokinetyki tego tiazydu u chorych z niewydolnością serca.

Ramipryl i hydrochlorotiazyd

Równoczesne podawanie ramiprylu i hydrochlorotiazydu nie wpływa na ich biodostępność. Produkt złożony można uważać za równoważnik biologiczny produktów zawierających jeden składnik.

Ramipryl i hydrochlorotiazyd

U szczurów i myszy skojarzenie ramiprylu i hydrochlorotiazydu nie powoduje ostrej toksyczności, aż do dawki 10 000 mg/kg. Badania nad wpływem dawek wielokrotnych, przeprowadzone na szczurach i małpach, wykazały jedynie zaburzenia równowagi elektrolitowej.

Nie prowadzono badań nad działaniem mutagennym i rakotwórczym tego skojarzenia leków.

W badaniach nad reprodukcją u szczurów i królików stwierdzono, że takie skojarzenie leków jest trochę bardziej toksyczne niż każdy pojedynczy składnik, ale w żadnym z badań nie zaobserwowano działania teratogennego produktu złożonego.

Ramipryl

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.

Długoterminowe badania na szczurach i myszach nie wykazały żadnego działania pronowotworowego. Kanaliki nerkowe z komórkami oksyfilnymi i kanaliki z hiperplazją komórek oksyfilnych u szczurów są uważane za reakcję na zmiany funkcjonalne i zmiany morfologiczne, a nie na zmiany nowotworowe lub przednowotworowe.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie był genotoksyczny in vitro w teście Amesa oceniającym mutagenność, prowadzonym na szczepach Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538 oraz w teście na obecność aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO), ani in vivo w testach z użyciem chromosomów mysich komórek rozrodczych, chromosomów szpiku kostnego chomika chińskiego i genu recesywnej letalnej cechy sprzężonej z płcią u Drosophila. Pozytywne wyniki testów uzyskano jedynie w badaniu in vitro komórek CHO w teście wymiany chromatyd siostrzanych (ang. Sister Chromatid Exchange) (klastogenność) i w teście na mysich komórkach chłoniaka (ang. Mouse Lymphoma Cell) (mutagenność), stosując stężenie hydrochlorotiazydu od 43 to 1300 µg/ml, oraz w teście nondysjunkcji Aspergillus nidulans przy nieokreślonym stężeniu.

Dwuletnie badania dotyczące żywienia przeprowadzone na myszach i szczurach prowadzone pod zwierzchnictwem amerykańskiego Narodowego Programu Toksykologicznego (ang. National Toxicology Program, NTP) nie wykazały dowodów na rakotwórczy potencjał hydrochlorotiazydu u samic myszy (w dawkach do około 600 mg/kg/dobę) lub u samców i samic szczurów (w dawkach do około 100 mg/kg/dobę). NTP znalazł jednak niejednoznaczne dowody na działanie rakotwórcze na komórki wątroby u samców myszy.

Produkt złożony zawierający ramipryl i hydrochlorotiazyd wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność pacjenta do koncentracji uwagi i reakcji, a tym samym stanowić ryzyko w sytuacjach wymagających szczególnej uwagi i koncentracji (np. podczas obsługiwania pojazdów lub urządzeń mechanicznych).

Powyższe działania niepożądane mogą występować szczególnie na początku leczenia lub podczas zamiany leków.

Nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn po podaniu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki.

Sodu wodorowęglan

Laktoza jednowodna

Kroskarmeloza sodowa

Skrobia żelowana

Sodu stearylofurman

Nie dotyczy.

Okres ważności

2 lata

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku

Pojemnik z PP (bezpieczny pojemnik) z materiałem higroskopijnym i pokrywką z PE w tekturowym pudełku

Opakowania: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 i 100 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.