Alyftrek

Produkt leczniczy Alyftrek w tabletkach jest wskazany w leczeniu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis, CF) u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, którzy mają co najmniej jedną mutację inną niż klasy I genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR ).

Produkt leczniczy Alyftrek powinien być przepisywany jedynie przez osoby należące do fachowego personelu medycznego mające doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności co najmniej jednej mutacji CFTR, która jest uznana za wrażliwą na podstawie danych klinicznych i (lub) badań in vitro (przy użyciu testu genotypowania). Produkt leczniczy Alyftrek należy stosować wyłącznie u osób z rozpoznaną mukowiscydozą. Rozpoznanie mukowiscydozy należy postawić na podstawie wytycznych diagnostycznych i oceny klinicznej.

Istnieje ograniczona liczba pacjentów z mukowiscydozą, u których występują mutacje niewymienione w tabeli 4, które mogą reagować na leczenie. W takich przypadkach leczenie można rozważyć, gdy lekarz uzna, że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko, i pod ścisłym nadzorem medycznym. Wyklucza to pacjentów z mukowiscydozą z dwiema mutacjami klasy I (zerowymi) (mutacje, o których wiadomo, że nie wytwarzają białka CFTR), ponieważ nie oczekuje się, aby wystąpiła u nich odpowiedź na leczenie modulatorami.

Dawkowanie

U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 miesiące w pierwszym roku leczenia a następnie co roku. U pacjentów z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie.

Dawkowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych podano w tabeli 1.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Każdą dawkę należy przyjmować w całości, raz na dobę, codziennie mniej więcej o tej samej porze, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz Sposób podawania).

Pominięcie dawki

Jeśli od pominięcia dawki minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a następnego dnia kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu.

Jeśli od pominięcia dawki minęło więcej niż 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a następnego dnia kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A

Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 2.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha)

Nie zaleca się dostosowywania dawki. Należy ściśle monitorować wyniki testów czynności wątroby.

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha)

Nie zaleca się stosowania. Należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ wyłącznie w przypadku, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli zostanie podjęta decyzja o stosowaniu tego produktu leczniczego nie jest zalecane dostosowywanie dawki. Należy ściśle monitorować wyniki badań czynnościowych wątroby.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha)

Nie należy stosować.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów chorych na mukowiscydozę z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane z badań klinicznych nie są dostępne. Produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 1 roku ze względu na wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania prowadzone na młodych szczurach z zastosowaniem tezakaftoru.

Sposób podawania

Do podania doustnego. Pacjentów chorych na mukowiscydozę należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ obecnie nie ma danych klinicznych potwierdzających inne sposoby podawania.

Tabletki należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Przykładowe posiłki i przekąski zawierające tłuszcze to takie, które przygotowano z wykorzystaniem masła lub oleju, lub które zawierają jajka, ser, orzechy, pełnotłuste mleko lub mięso.

W trakcie leczenia należy unikać posiłków i napojów zawierających grejpfruty.

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg deutiwakaftoru ( deutivacaftorum ), 20 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 4 mg wanzakaftoru ( vanzacaftorum ) w postaci wanzakaftoru wapniowego dwuwodnego.

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 125 mg deutiwakaftoru ( deutivacaftorum ), 50 mg tezakaftoru ( tezacaftorum ) i 10 mg wanzakaftoru ( vanzacaftorum ) w postaci wanzakaftoru wapniowego dwuwodnego.

Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę D-IVA+TEZ+VNZ

Induktory CYP3A

VNZ, TEZ i D-IVA są substratami CYP3A. VNZ i D-IVA są wrażliwymi substratami CYP3A. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu D-IVA+TEZ+VNZ. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A.

Przykłady umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A:

• ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego

  ( Hypericum perforatum ) i efawirenz.

Inhibitory CYP3A

Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, zwiększało pole pod krzywą (ang. area under the curve, AUC) produktu VNZ 10,5-krotnie, AUC TEZ 4,0-4,5-krotnie, a AUC D-IVA 11,1-krotnie. Dawkę D-IVA+TEZ+VNZ należy zmniejszyć w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A.

Przykłady silnych inhibitorów CYP3A:

• ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol

• telitromycyna i klarytromycyna.

Symulacje wskazywały, że jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A może zwiększać wartość AUC produktów VNZ, TEZ i D-IVA odpowiednio około 2,4- do 3,9-krotnie, 2,1-krotnie i 2,9- do 4,8-krotnie. Dawkę D-IVA+TEZ+VNZ należy zmniejszyć w przypadku równoczesnego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A.

Przykłady umiarkowanych inhibitorów CYP3A:

• flukonazol

• erytromycyna

• werapamil.

Jednoczesne podawanie produktu D-IVA+TEZ+VNZ z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na VNZ, TEZ i D-IVA. W trakcie leczenia należy unikać posiłków lub napojów zawierających grejpfruty.

Cyprofloksacyna

Produktu D-IVA+TEZ+VNZ nie oceniano pod kątem równoczesnego stosowania z cyprofloksacyną.

Cyprofloksacyna nie miała jednak klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na TEZ lub IVA i nie jest spodziewany klinicznie istotny wpływ na ekspozycję na VNZ lub D-IVA. Z tego względu nie jest konieczna modyfikacja dawki podczas równoczesnego podawania D-IVA+TEZ+VNZ z cyprofloksacyną.

Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają VNZ, TEZ i D-IVA

Substraty CYP2C9

D-IVA może hamować CYP2C9, z tego względu w trakcie jednoczesnego podawania produktu D-IVA+TEZ+VNZ z warfaryną zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR). Inne produkty lecznicze, w przypadku których może dojść do zwiększenia ekspozycji na D-IVA+TEZ+VNZ to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności.

Możliwość interakcji z transporterami

Nie oceniano jednoczesnego stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ z substratami glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein, P-gp). Jednoczesne podawanie tezakaftoru z iwakaftorem (TEZ+IVA) z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało jednak wartość AUC digoksyny 1,3-krotnie.

Podawanie D-IVA+TEZ+VNZ może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na produkty lecznicze, które są wrażliwymi substratami P-gp, co może nasilać lub wydłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie.

Na podstawie danych in vitro produkty VNZ, TEZ i D-IVA mają niski potencjał hamowania polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion transport polypeptide, OATP1B1) w klinicznie istotnych stężeniach. D-IVA ma podobny potencjał hamowania OATP1B1 jak IVA in vitro. Jednoczesne podawanie TEZ+IVA z pitawastatyną, substratem OATP1B1, nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na pitawastatynę.

Substraty białka oporności raka piersi ( ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP ) VNZ i D-IVA są inhibitorami białka BCRP warunkach in vitro. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ z substratami BCRP może zwiększać ekspozycję na te substraty; nie zostało to jednak zbadane klinicznie. W przypadku jednoczesnego podawania z substratami BCRP należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Nie oceniano jednoczesnego stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. TEZ w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii badano z etynyloestradiolem/ noretyndronem i stwierdzono, że produkty te nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. VNZ, TEZ i D-IVA mają niski potencjał indukowania lub hamowania CYP3A in vitro. Nie przewiduje się, aby produkt D-IVA+TEZ+VNZ miał wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występujące działania niepożądane u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych leczonych produktem Alyftrek obejmują ból głowy (15,8%) i biegunka (12,1%).

Częstość przerywania leczenia w badaniach klinicznych z powodu działań niepożądanych wynosi 3,8%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (1,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (1,3%).

Najczęstsze ciężkie działania niepożądane, które wystąpiły podczas stosowaniu produktu Alyftrek to zwiększenie aktywności AlAT (0,4%) oraz zwiększenie aktywności AspAT (0,4%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 3 przedstawia działania niepożądane obserwowane podczas stosowania D-IVA+TEZ+VNZ, TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^* Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego deutiwakaftor+ tezakaftor+wanzakaftor.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększona aktywność aminotransferaz

W badaniach 121-102 i 121-103 częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8 × GGN, >5 × GGN lub >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,5% i 6,0% w przypadku stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz wynosiła 9,0% w przypadku stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ. Spośród uczestników leczonych produktem D-IVA+TEZ+VNZ 1,5% przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz.

W badaniu 121-105, grupa B1, u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8 × GGN, >5 × GGN i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0%, 1,3% i 3,8%.

Epizody wysypki

W badaniach 121-102 i 121-103 częstość występowania epizodów wysypki (tj. wysypki i wysypki świądowej) wynosiła 11,0% w przypadku stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ. Nasilenie epizodów wysypki było zasadniczo łagodne lub umiarkowane. Częstość występowania epizodów wysypki wynosiła 9,4% u mężczyzn i 13,0% u kobiet.

Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej

W badaniach 121-102 i 121-103 częstość występowania maksymalnej aktywności kinazy fosfokreatynowej >5 × GGN wynosiła 7,9% w przypadku stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ. Spośród uczestników leczonych produktem D-IVA+TEZ+VNZ 0,2% przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności kinazy fosfokreatynowej.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ w badaniu 121-105, grupa B1, oceniano u 78 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Dane dotyczące bezpieczeństwa produktu D-IVA+TEZ+VNZ w badaniu 121-102 i badaniu 121-103 oceniano u 67 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 12 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży i jest także zgodny z profilem u dorosłych pacjentów.

Zwiększona aktywność aminotransferaz

W badaniu 121-105, grupa B1, u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat, częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8 × GGN, >5 × GGN i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,3% i 3,8%. U żadnego z pacjentów leczonych produktem Alyftrek nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz.

Wysypka

W badaniu 121-105 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat u 4 pacjentów (5,1%) wystąpił co najmniej 1 epizod wysypki. Wysypki miały łagodny przebieg. Wysypki te nie doprowadziły do trwałego lub czasowego przerwania leczenia.

Zmętnienie soczewki

W badaniu 121-105 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat u jednego pacjenta (1,3%) chorego na mukowiscydozę wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki.

Inne szczególne grupy pacjentów

Profil bezpieczeństwa stosowania produktu D-IVA+TEZ+VNZ był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, płci, początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second, ppFEV1) oraz regionów geograficznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 wyników ciąży) dotyczące stosowania D-IVA+TEZ+VNZ u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Alyftrek w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Ograniczone dane wskazują, że TEZ przenika do mleka ludzkiego i określono jego ilości w osoczu noworodków/dzieci karmionych piersią przez kobiety, które przyjmowały ten produkt leczniczy. VNZ przenika do mleka karmiących samic szczurów. Nie oceniano wpływu D-IVA, jednak ograniczone dane wskazują, że IVA przenika do mleka ludzkiego i określono jego ilości w osoczu noworodków/dzieci karmionych piersią przez kobiety, które przyjmowały ten produkt leczniczy.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie/nie podawać produktu Alyftrek, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu VNZ, TEZ i D-IVA na płodność u ludzi. Nie oceniano wpływu D-IVA na płodność u szczurów; IVA miał jednak wpływ na płodność u samic i samców szczurów.

Produkty VNZ i TEZ nie miały wpływu na płodność ani wskaźniki wydajności reprodukcyjnej u samic i samców szczurów.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Alyftrek. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

Tabletka powlekana (tabletka)

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg tabletki powlekane

Fioletowa, okrągła tabletka z wytłoczonym napisem „V4” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (średnica 7,35 mm).

Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg tabletki powlekane

Fioletowa tabletka w kształcie kapsułki z wytłoczonym napisem „V10” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 15 mm × 7 mm).

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX33

Mechanizm działania

VNZ i TEZ są korektorami CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne, ułatwiając przetwarzanie i transport wybranych zmutowanych form CFTR (w tym F508del- CFTR) w celu zwiększenia ilości białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. D-IVA zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanału (lub bramkowania) białka CFTR na powierzchni komórki.

Wynikiem skojarzonego działania VNZ, TEZ i D-IVA jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności CFTR mierzonej zarówno in vitro na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem CFTR, jak i na podstawie stężenia jonów chlorkowych w pocie u pacjentów chorych na mukowiscydozę.

Badanie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem CFTR w komórkach tarczycy szczura Fischera (ang. Fischer rat thyroid, FRT) z ekspresją zmutowanego CFTR

Odpowiedź transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem zmutowanego białka CFTR na D-IVA+TEZ+VNZ została określona w badaniach elektrofizjologicznych w komorze Ussinga przy użyciu panelu linii komórek FRT transfekowanych indywidualnymi mutacjami CFTR. Produkt D-IVA+TEZ+VNZ zwiększał transport chlorków w komórkach FRT z ekspresją wybranych mutacji CFTR.

Próg odpowiedzi transportu chlorków za pośrednictwem CFTR in vitro został określony jako wzrost netto o co najmniej 10% normy w stosunku do wartości początkowej, ponieważ jest on predykcyjny dla przewidzenia odpowiedzi klinicznej lub taka możliwość istnieje w uzasadnionym stopniu. W przypadku poszczególnych mutacji wielkość zmiany netto w stosunku do wartości początkowej w transporcie jonów chlorkowych za pośrednictwem CFTR in vitro nie koreluje z wielkością odpowiedzi klinicznej.

W mukowiscydozie obecność jednej mutacji CFTR wrażliwej na produkt D-IVA+TEZ+VNZ w oparciu o dane in vitro w komórkach FRT prawdopodobnie wywoła odpowiedź kliniczną.

Tabela 4 zawiera listę mutacji CFTR objętych wskazaniem do leczenia produktem Alyftrek. Występowanie mutacji CFTR wymienionych w tej tabeli nie powinno być stosowane zamiast rozpoznania mukowiscydozy ani jako jedyny wyznacznik do celów przepisywania leku.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie

W badaniu 121-102 (pacjenci chorzy na mukowiscydozę heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją w genie CFTR, przewidującą brak wytwarzania białka CFTR lub obecność białka CFTR, które nie transportuje chlorków i nie reaguje na inne modulatory CFTR (IVA i TEZ+IVA) in vitro ) różnica w leczeniu produktem D-IVA+TEZ+VNZ w porównaniu z IVA+TEZ+ELX pod względem średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej do 24. tygodnia wynosiła -8,4 mmol/l (95% CI: -10,5; -6,3; P <0,0001).

W badaniu 121-103 (pacjenci chorzy na mukowiscydozę homozygotyczni pod względem mutacji F508del, heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z mutacją bramkowania lub funkcji resztkowej lub co najmniej jedną mutacją wrażliwą na IVA+TEZ+ELX bez mutacji F508del ) różnica w leczeniu produktem D-IVA+TEZ+VNZ w porównaniu z IVA+TEZ+ELX pod względem średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej do 24. tygodnia wynosiła -2,8 mmol/l (95% CI: -4,7; -0,9; P = 0,0034).

W badaniu 121-105, grupa B1 (pacjenci chorzy na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat z co najmniej jedną mutacją wrażliwą na IVA+TEZ+ELX), średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej do 24. tygodnia wynosiła -8,6 mmol/l (95% CI: -11,0; -6,3).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Wpływ na odstęp QT

Przy ekspozycji odpowiadającej do 6 razy większej od obserwowanej przy maksymalnej zalecanej dawce produktu leczniczego VNZ i dawkach do 3 razy większych od maksymalnych zalecanych dawek produktów TEZ i D-IVA odstęp QT/QTc u zdrowych osób nie uległ wydłużeniu w stopniu klinicznie istotnym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych oceniano w dwóch, randomizowanych badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych produktem IVA+TEZ+ELX (badania 121-102 i 121-103). Profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat są poparte dowodami z badań produktu D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych (badania 121-102 i 121-103) oraz dodatkowymi danymi z otwartego badania fazy III (badanie 121-105, grupa B1).

Badania 121-102 i 121-103

Badanie 121-102 było trwającym 52 tygodnie, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym produktem IVA+TEZ+ELX z udziałem pacjentów chorych na mukowiscydozę, heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z mutacją w genie CFTR przewidującą brak wytwarzania białka CFTR lub obecność białka CFTR, które nie transportuje chlorków i nie reaguje na inne modulatory CFTR (IVA i TEZ+IVA) in vitro. Łącznie 398 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych otrzymywało produkt IVA+TEZ+ELX w 4-tygodniowym okresie wprowadzającym, a następnie zostało zrandomizowanych do otrzymywania produktu D-IVA+TEZ+VNZ lub IVA+TEZ+ELX w 52-tygodniowym okresie leczenia. Średni wiek wynosił 30,8 roku (zakres 12,2-71,6 lat; 14,3% w wieku poniżej 18 lat), a 41% stanowiły kobiety i 59% mężczyźni. Po 4 tygodniach okresu wprowadzającego średnia wartość ppFEV ₁ na początku badania wynosiła 67,1 punktu procentowego (zakres: 28,0–108,6), średni wynik według zrewidowanego kwestionariusza jakości życia w mukowiscydozie z domeną objawów ze strony układu oddechowego (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised [respiratory domain], CFQ-R RD) na początku badania wynosił 84,4 (zakres: 22,2–100), a średnia wartość stężenia jonów chlorkowych w pocie na początku badania wynosiła 53,9 mmol/l (zakres: 10,0 mmol/l–113,5 mmol/l).

Badanie 121-103 było trwającym 52 tygodnie, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym produktem IVA+TEZ+ELX z udziałem pacjentów chorych na mukowiscydozę, u których występował jeden z następujących genotypów: homozygotyczny pod względem mutacji F508del, heterozygotyczny pod względem mutacji F508del i mutacja bramkowania lub funkcji resztkowej lub co najmniej jedna mutacja wrażliwa na IVA+TEZ+ELX bez mutacji F508del. Łącznie 573 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 12 lat i starszych otrzymywało IVA+TEZ+ELX w 4-tygodniowym okresie wprowadzającym, a następnie zostało zrandomizowanych do otrzymywania produktu D-IVA+TEZ+VNZ lub IVA+TEZ+ELX w 52-tygodniowym okresie leczenia. Średni wiek wynosił 33,7 roku (zakres 12,2-71,2 lat; 13,8% w wieku poniżej 18 lat), a 48,9% stanowiły kobiety i 51,1% mężczyźni. Po 4-tygodniowym okresie wprowadzającym średnia wartość ppFEV1 na początku badania wynosiła 66,8 punktu procentowego (zakres: 36,4-112,5), średni wynik według kwestionariusza CFQ-R RD na początku badania wynosił 85,7 (zakres 27,8-100), a średnia wartość stężenia jonów chlorkowych w pocie na początku badania wynosiła 42,8 mmol/l (zakres: 10,0-113,3 mmol/l).

W obu badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy zastosowano do oceny równoważności w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany ppFEV1 od wartości początkowej do 24. tygodnia. Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy zastosowano do oceny wyższości w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej do 24. tygodnia.

Najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności w badaniach 121-102 i 121-103 zestawiono w tabeli 5.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

W badaniach 121-102 i 121-103 średnia bezwzględna zmiana w ppFEV1 od początku badania i bezwzględna zmiana w stężeniu jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 24. tygodnia utrzymywała się do 52. tygodnia.

Badanie 121-105

Badanie 121-105 było otwartym-badaniem z udziałem pacjentów chorych na mukowiscydozę z co najmniej jedną mutacją wrażliwą na IVA+TEZ+ELX. W kohorcie B1 oceniano bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność produktu D-IVA+TEZ+VNZ u łącznie 78 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średni wiek 9,1 roku [zakres 6,2 do 12,0 roku], z czego 43,6% było płci żeńskiej, a 56,4% ‒ płci męskiej) w 24-tygodniowym okresie leczenia.

W kohorcie B1 wszyscy uczestnicy przyjmowali produkt IVA+TEZ+ELX na początku badania. Średnia wartość ppFEV1 na początku badania w przypadku IVA+TEZ+ELX wynosiła 99,7 punktu procentowego (zakres: 29,3-146,0), średni wynik CFQ-R RD na początku badania w przypadku IVA+TEZ+ELX wynosił 84,8 (zakres 16,7-100), a średnie stężenie jonów chlorkowych w pocie na początku badania w przypadku IVA+TEZ+ELX wynosiło 40,4 mmol/l (zakres: 11,5 mmol/l-109,5 mmol/l).

W badaniu 121-105, grupa B1, pierwszorzędowymi punktami końcowymi były bezpieczeństwo stosowania i tolerancja. Punkty końcowe skuteczności obejmowały bezwzględną zmianę ppFEV1, bezwzględną zmianę stężenia jonów chlorkowych w pocie, bezwzględną zmianę wyniku domeny objawów ze strony układu oddechowego CFQ-R i liczbę zaostrzeń płucnych do 24. tygodnia.

Wyniki dotyczące skuteczności zestawiono w tabeli 6.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mukowiscydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży).

Farmakokinetyka produktów VNZ, TEZ i D-IVA u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. Po rozpoczęciu podawania produktu D-IVA+TEZ+VNZ raz na dobę stężenie w osoczu osiąga stan stacjonarny w ciągu 20 dni w przypadku VNZ, w ciągu 8 dni w przypadku TEZ i w ciągu 8 dni w przypadku D-IVA.

Po osiągnięciu stanu stacjonarnego w wyniku podawania produktu D-IVA+TEZ+VNZ współczynnik kumulacji w oparciu o wartość AUC wynosi w przybliżeniu 6,09 w przypadku VNZ, 1,92 w przypadku TEZ i 1,74 w przypadku D-IVA. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne produktu D-IVA+TEZ+VNZ w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 12 lat przedstawiono w tabeli 7.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Wchłanianie

Wchłanianie VNZ, TEZ i D-IVA charakteryzuje mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (tmax) wynosząca odpowiednio około 7,80 godziny (od 3,70 do 11,9 godziny), 1,60 godziny (1,40 do 1,70 godziny) i 3,7 godziny (2,7 do 11,4 godziny).

Ekspozycja na VNZ (AUC) zwiększa się w przybliżeniu 4 do 6-krotnie w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo. Ekspozycja na D-IVA zwiększa się w przybliżeniu 3 do 4-krotnie w przypadku podawania razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze w porównaniu z podawaniem na czczo, natomiast ekspozycja na TEZ nie zależy od posiłków.

Dystrybucja

VNZ i D-IVA wiążą się z białkami osocza w >99%, głównie z albuminą i alfa-1-kwaśną glikoproteiną. TEZ wiąże się z białkami osocza w około 99%, głównie z albuminą.

Po doustnym podaniu produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ średnia (SD) wartość pozornej objętości dystrybucji VNZ, TEZ i D-IVA wynosiła odpowiednio 90,4 l (31,3), 123 l (43,2) i 157 l (47,3). W przypadku VNZ, TEZ i D-IVA nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów.

Metabolizm

VNZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. VNZ nie ma głównych metabolitów obecnych w krążeniu.

TEZ jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie przez CYP3A4/5. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg TEZ znakowanego izotopem ¹⁴ C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami TEZ obecnymi w krążeniu u ludzi. M1-TEZ ma podobną moc działania do TEZ i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2- TEZ jest znacznie mniej farmakologicznie czynny niż TEZ lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny, mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji TEZ.

D-IVA jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, tworząc dwa główne krążące metabolity, M1-D-IVA i M6-D-IVA. M1-D-IVA ma około jedną piątą mocy D-IVA i jest uważany za farmakologicznie czynny. M6-D-IVA nie jest uważany za farmakologicznie czynny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ średnia (SD) wartość pozornego klirensu VNZ, TEZ i D-IVA wynosiła odpowiednio 1,18 (0,455) l/h, 0,937 (0,338) l/h i 6,52 (2,77) l/h. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej VNZ, TEZ i D-IVA po podaniu produktu złożonego D-IVA+TEZ+VNZ o stałej dawce w postaci tabletek wynosi odpowiednio około 54,0 (10,1) godziny, 92,4 (23,1) godziny i 17,3 (2,67) godziny. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej średnia (SD) efektywnego okresu półtrwania VNZ, TEZ i D-IVA po podaniu produktu złożonego D-IVA+TEZ+VNZ w stałej dawce w postaci tabletek wynosi u pacjentów chorych na mukowiscydozę odpowiednio około 92,8 (30,2) godziny, 22,5 (5,85) godziny i 19,2 (8,71) godziny.

Wydalanie

Po podaniu doustnym VNZ znakowanego izotopem ¹⁴ C w monoterapii większość czynnika radioaktywnego (91,6%) została wydalona z kałem, głównie w postaci metabolitów.

Po podaniu doustnym TEZ znakowanego izotopem ¹⁴ C w monoterapii większość dawki (72%) została wydalona z kałem (w postaci niezmienionej lub jako M2-TEZ), a około 14% z moczem (głównie jako M2-TEZ), co dało średni całkowity odzysk wynoszący 86% w czasie do 26 dni po podaniu dawki.

Dane przedkliniczne wskazują, że większość D-IVA znakowanego izotopem ¹⁴ C jest wydalana z kałem. Głównymi wydalanymi metabolitami D-IVA były M1-D-IVA i M6-D-IVA. Oczekuje się, że wydalanie D-IVA u ludzi będzie podobne do wydalania IVA, na podstawie podobnej struktury (izotopolog deuterowany) i danych nieklinicznych.

Po podaniu doustnym IVA znakowanego izotopem ¹⁴ C w monoterapii większość dawki IVA (87,8%) została wydalona z kałem po przemianie metabolicznej. Wyeliminowanie IVA i jego metabolitów z moczem było minimalne (tylko 6,6% IVA zostało odzyskane z moczem). Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie produktu D-IVA+TEZ+VNZ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). Po podaniu pojedynczej dawki produktu D-IVA+TEZ+VNZ u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowita ekspozycja na VNZ była o około 30% niższa, całkowita ekspozycja na TEZ była porównywalna, a całkowita ekspozycja na D-IVA była o 20% niższa w porównaniu do zdrowych osób dobranych pod względem demograficznym.

Zaburzenia czynności nerek

VNZ, TEZ i D-IVA są wydalane z moczem w nieistotnym stopniu (patrz Eliminacja).

Nie badano stosowania VNZ w monoterapii ani w skojarzeniu z TEZ i D-IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę i ciężką niewydolnością nerek (eGFR poniżej 30 ml/min) ani u pacjentów chorych na mukowiscydozę i schyłkową niewydolnością nerek. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (PK) ekspozycja na VNZ wydaje się podobna u pacjentów z łagodną (N = 126; eGFR 60 do poniżej 90 ml/min/1,73 m ² ) i umiarkowaną niewydolnością nerek (N = 2; eGFR 30 do poniżej 60 ml/min/1,73 m ² ) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m ² lub wartość większa).

W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na TEZ była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (N = 172; eGFR 60 do poniżej 90 ml/min/1,73 m ² ) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (N = 8; eGFR 30 do poniżej 60 ml/min/1,73 m ² ) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m ² lub wartość większa).

W analizie farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja na D-IVA była podobna u pacjentów z łagodnymi (N = 132; eGFR 60 do poniżej 90 ml/min/1,73 m ² ) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (N = 2; eGFR 30 do poniżej 60 ml/min/1,73 m ² ) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m ² lub wartość większa).

Rasa

Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę VNZ u osób rasy białej (N = 664) i innej niż biała (N = 44) na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki. Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 9 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 7 osób rasy azjatyckiej, 7 osób rasy mieszanej, 2 rdzennych Amerykanów lub rdzennych mieszkańców Alaski, 2 osoby o innym pochodzeniu etnicznym i 17 osób, których danych nie zebrano.

Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na TEZ u osób rasy białej (N = 652) i innej niż biała (N = 8). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 5 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów oraz 3 rdzennych mieszkańców Hawajów lub innych wysp Pacyfiku.

W analizie populacyjnej farmakokinetyki rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę D-IVA u osób rasy białej (N = 670) i innej niż biała (N = 41). Grupa osób rasy innej niż biała obejmowała 18 osób rasy czarnej lub Afroamerykanów, 2 osoby rasy azjatyckiej, 3 osoby rasy mieszanej, 1 osobę o innym pochodzeniu etnicznym i 17 osób, których danych nie zebrano.

Płeć

W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie ma klinicznie istotnych różnic między mężczyznami i kobietami w ekspozycji na VNZ (433 mężczyzn w porównaniu do 275 kobiet), TEZ i D-IVA.

Pacjenci w podeszłym wieku

Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego D-IVA+TEZ+VNZ włączono 2 pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 65 lat i starszych. Liczba ta nie była wystarczająca, aby możliwe było sprawdzenie, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych chorych na mukowiscydozę.

Dzieci i młodzież chore na mukowiscydozę w wieku od 6 do poniżej 18 lat

Ekspozycję na VNZ, TEZ i D-IVA w badaniach III fazy ustaloną na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 8. Ekspozycja na VNZ, TEZ i D-IVA u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 18 lat mieści się w zakresie obserwowanym u pacjentów dorosłych chorych na mukowiscydozę.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Wanzakaftor

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Wpływ na płodność i ciążę

VNZ nie wykazywał działania teratogennego u szczurów w dawce 10 mg/kg/dobę i 40 mg/kg/dobę u królików (odpowiednio 30-krotność i 22-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [ang. maximum recommended human dose, MRHD] na podstawie wartości AUC VNZ).

VNZ nie wykazywał wpływu na płodność i wczesny rozwój embrionalny szczurów przy doustnych dawkach do 12,5 mg/kg/dobę u samców i 10 mg/kg/dobę u samic (około 19-krotność MRHD u samców i 30-krotność MRHD u samic na podstawie wartości AUC wanzakaftoru). U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie VNZ przez łożysko.

Tezakaftor

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie TEZ przez łożysko.

Badania toksyczności prowadzone na młodych szczurach, poddanych ekspozycji od 7. do 35. dnia po urodzeniu (PND 7-35) (ang. postnatal day ), wykazywały śmiertelność i stan agonalny nawet przy małych dawkach. Wyniki były zależne od dawki i ogólnie bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy najwyższej dawce, która była około dwukrotnością zamierzonej ekspozycji u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit M1-TEZ są substratami glikoproteiny P. Mniejsza aktywność glikoproteiny P w mózgu młodych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1-TEZ w mózgu. Wyniki te prawdopodobnie nie dotyczą określonej we wskazaniu populacji dzieci w wieku 6 lat i starszych, u której poziom ekspresji glikoproteiny P jest równoważny poziomowi obserwowanemu u dorosłych.

Wpływ na płodność i ciążę

TEZ nie wykazywał wpływu na płodność i wczesny rozwój embrionalny szczurów przy doustnych dawkach do 200 mg/kg/dobę u samców i 100 mg/kg/dobę u samic (około 3-krotność MRHD u samców i 3-krotność MRHD u samic na podstawie wartości AUC tezakaftoru).

Deutiwakaftor

D-IVA jest deuterowanym izotopologiem IVA, z pomostem między ich profilami toksyczności ustalonymi w 13-tygodniowym badaniu toksyczności na szczurach. Nie przeprowadzono żadnych dodatkowych badań toksyczności produktu D-IVA, ponieważ dane dotyczące toksyczności z badań IVA są uważane za wystarczające do wykazania profilu toksyczności D-IVA.

W przypadku IVA dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Wpływ na płodność i ciążę (IVA)

Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL) w badaniach płodności wynosił 100 mg/kg/dobę (8-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samców szczura i 100 mg/kg/dobę (5-krotność MRHD na podstawie zsumowanych wartości AUC IVA i jego metabolitów) u samic szczura.

W badaniu przed- i pourodzeniowym IVA zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu 5-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej na IVA i jego metabolity u dorosłych ludzi po dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie IVA przez łożysko.

Badania na młodych zwierzętach

Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. dnia do 35. dnia po urodzeniu podawano dawki IVA 10 mg/kg/dobę i większe (0,3 razy większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na IVA i jego metabolity). Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych IVA od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na IVA poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy, którym podawano IVA. Potencjalne znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.

Deutiwakaftor+tezakaftor+wanzakaftor

W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach, w których jednocześnie stosowano VNZ, TEZ i D-IVA w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji.

Produkt leczniczy D-IVA+TEZ+VNZ wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów chorych na mukowiscydozę otrzymujących TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA, a także IVA w monoterapii. Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Rdzeń tabletki

Kroskarmeloza sodowa (E468)

Hypromeloza (E464)

Hypromelozy octanobursztynian

Magnezu stearynian (E470b)

Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i))

Sodu laurylosiarczan (E487)

Otoczka tabletki

Karmin (E120)

Lak aluminiowy błękitu brylantowego FCF (E133)

Hydroksypropyloceluloza (E463)

Hypromeloza (E464)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Talk (E553b)

Tytanu dwutlenek (E171)

Nie dotyczy.

Okres ważności

2 lata

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Blister termoformowany wykonany z folii polichlorotrifluoroetylenowej (PCTFE) laminowanej folią z polichlorku winylu (PVC) i uszczelniony pokryciem z folii blistrowej (aluminiowej). Wielkości opakowań:

Alyftrek ( deutiwakaftor 125 mg/tezakaftor 50 mg/wanzakaftor 10 mg ), tabletki powlekane

56 tabletek (4 blistry foliowe po 14 tabletek)

Alyftrek ( deutiwakaftor 50 mg/tezakaftor 20 mg/wanzakaftor 4 mg ), tabletki powlekane

84 tabletki (4 blistry foliowe po 21 tabletek)

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.