Afqlir

Produkt Afqlir jest wskazany do stosowania u dorosłych w celu leczenia:

• neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (ang.

  Age-related Macular Degeneration, AMD),

• zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki żółtej wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (jej gałęzi BRVO, ang. Branch Retinal Vein Occlusion lub żyły środkowej CRVO, ang. Central Retinal Vein Occlusion );,

• zaburzeń widzenia spowodowanych cukrzycowym obrzękiem plamki żółtej (DME, ang.

• Diabetic Macular Oedema ),

• zaburzeń widzenia spowodowanych neowaskularyzacją podsiatkówkową (ang. Choroidal Neovascularisation, CNV) wtórną do krótkowzroczności (CNV wtórna do krótkowzroczności).

Produkt Afqlir jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięcia do ciała szklistego.

Produkt Afqlir musi być podawany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego.

Dawkowanie

Wysiękowa postać AMD

Zalecana dawka produktu Afqlir wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu.

Leczenie produktem Afqlir rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w trzech kolejnych dawkach. Następnie odstęp pomiędzy dawkami wydłuża się do dwóch miesięcy.

Na podstawie oceny przez lekarza parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych, odstęp pomiędzy dawkami może pozostać dwumiesięczny lub może zostać bardziej wydłużony według zasady dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami wydłuża się o 2 lub 4 tygodnie, na tyle, aby podtrzymać odpowiedź w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych.

W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami.

Nie ma wymogu monitorowania pomiędzy wstrzyknięciami. Na podstawie opinii lekarza harmonogram monitorowania może być częstszy niż harmonogram wstrzyknięć.

Nie przeprowadzono badań dotyczących odstępów czasu między wstrzyknięciami dłuższych niż cztery miesiące lub krótszych niż 4 tygodnie.

Obrzęk plamki żółtej wtórny do niedrożności naczyń żylnych siatkówki RVO (jej gałęzi BRVO lub żyły środkowej CRVO)

Zalecana dawka produktu Afqlir wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu.

Po pierwszej iniekcji, kolejne iniekcje podawane są co miesiąc. Odstęp pomiędzy dwiema dawkami nie powinien być krótszy niż 1 miesiąc.

Jeśli z oceny parametrów wzrokowych i anatomicznych wynika, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuowania leczenia, produkt Afqlir należy odstawić.

Wstrzyknięcia co miesiąc kontynuuje się do uzyskania maksymalnej ostrości wzroku i/lub ustąpienia wszystkich objawów aktywności procesu chorobowego. Może być potrzebne wykonanie trzech lub więcej kolejnych, comiesięcznych iniekcji.

Leczenie można wówczas kontynuować według schematu „treat-and-extend” stopniowo wydłużając odstępy między kolejnymi dawkami, przy utrzymującej się odpowiedzi w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych; brak jest jednak wystarczających danych do określenia długości tych odstępów. W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami.

Harmonogram wizyt kontrolnych i iniekcyjnych powinien być określony przez lekarza prowadzącego na podstawie indywidualnej reakcji pacjenta.

Monitorowanie aktywności choroby może obejmować badania przeprowadzone przez lekarza, testy czynnościowe lub badania obrazowe (np. optyczną koherentną tomografię lub angiografię fluoresceinową).

Cukrzycowy obrzęk plamki żółtej

Zalecana dawka produktu Afqlir wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu. Leczenie produktem Afqlir rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w pięciu kolejnych dawkach, a następnie podaje się jedno wstrzyknięcie co dwa miesiące.

W oparciu o ocenę parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych dokonaną przez lekarza, odstęp pomiędzy dawkami może pozostać dwumiesięczny lub podlegać indywidualizacji, na przykład stosując schemat dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami zwiększa się zazwyczaj o 2 tygodnie, aby podtrzymać odpowiedź w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych. Dostępne są ograniczone dane dotyczące odstępów pomiędzy dawkami dłuższych niż 4 miesiące. W przypadku pogorszenia się parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami. Nie badano odstępów pomiędzy dawkami krótszych niż 4 tygodnie.

Harmonogram monitorowania powinien być określony przez lekarza prowadzącego.

Jeśli z oceny parametrów wzrokowych i anatomicznych wynika, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuowania leczenia, produkt Afqlir należy odstawić.

Neowaskularyzacja podsiatkówkowa wtórna do krótkowzroczności

Zalecana dawka produktu Afqlir obejmuje pojedyncze wstrzyknięcie do ciała szklistego i wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 0,05 ml roztworu.

Jeśli parametry wzrokowe i/lub anatomiczne wskazują na utrzymywanie się choroby, można podać dodatkowe dawki. Nawroty należy traktować jako nowy przejaw choroby.

Harmonogram monitorowania powinien być określony przez lekarza prowadzącego. Odstęp pomiędzy dwiema dawkami nie powinien być krótszy niż 1 miesiąc.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek

Nie przeprowadzono specyficznych badań z zastosowaniem afliberceptu u pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek.

Dostępne dane nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki afliberceptu w tej grupie pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak specjalnych wymagań. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania produktu Afqlir u pacjentów z DME w wieku powyżej 75 lat.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Afqlir u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie afliberceptu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: wysiękowa postać AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórna do krótkowzroczności.

Sposób podawania

Zabiegi wstrzyknięcia do ciała szklistego muszą być wykonywane przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w podawaniu iniekcji do ciała szklistego, zgodnie z medycznymi standardami i obowiązującymi wytycznymi. Należy zapewnić odpowiednie znieczulenie i jałowość, m.in. stosując miejscowo substancje bakteriobójcze o szerokim spektrum działania (np. powidon jodowany na skórę w okolicy oka, powieki i powierzchnię gałki ocznej). Zalecana jest chirurgiczna dezynfekcja rąk oraz użycie jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub odpowiednika).

Bezpośrednio po wstrzyknięciu do ciała szklistego pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wzrostu ciśnienia śródgałkowego. Odpowiednie monitorowanie może polegać na kontroli ukrwienia tarczy nerwu wzrokowego lub mierzeniu ciśnienia śródgałkowego. W razie potrzeby powinien być dostępny sterylny sprzęt do paracentezy.

Po zabiegu wstrzyknięcia do ciała szklistego należy poinstruować pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej (np. ból oka, zaczerwienienie oka, światłowstręt, niewyraźne widzenie).

Każdą ampułkostrzykawkę należy stosować do leczenia tylko jednego oka. Pobieranie wielu dawek z ampułkostrzykawki może zwiększać ryzyko zanieczyszczenia, a następnie zakażenia.

Ampułkostrzykawka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu do wstrzykiwań). Każda ampułkostrzykawka z produktem Afqlir zawiera objętość 0,165 ml i nie jest przeznaczona do wykorzystania w całości. Nadmiar objętości musi zostać usunięty przed iniekcją zalecanej dawki.

Podanie całej objętości ampułkostrzykawki może doprowadzić do przedawkowania. Aby usunąć pęcherzyki powietrza razem z nadmiarem produktu leczniczego, należy powoli naciskać tłok tak, aby podstawa kopulastego tłoka (nie szczyt kopułki) zrównała się z linią dawkowania na strzykawce (co odpowiada 0,05 ml, tj. 2 mg afliberceptu).

Igłę iniekcyjną należy wprowadzić do jamy ciała szklistego 3,5-4,0 mm za rąbkiem rogówki, unikając południka poziomego i kierując się w stronę środka gałki ocznej. Następnie podaje się objętość iniekcji 0,05 ml. Kolejne wstrzyknięcie należy podawać w inne miejsca twardówki.

Po wykonaniu iniekcji należy wyrzucić wszelkie niewykorzystane resztki produktu. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem,

1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg afliberceptu*.

Każda ampułkostrzykawka zawiera 6,6 mg afliberceptu w 0,165 ml roztworu. Taka objętość jest wystarczająca do podania pojedynczej dawki o objętości 0,05 ml, zawierającej 2 mg afliberceptu.

*Białko fuzyjne składające się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1, produkowanych w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda podana dawka o objętości 0,5 ml zawiera 0,02 mg polisorbatu 20 (E 432).

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Nie badano wspomagającego zastosowania terapii fotodynamicznej (ang. photodynamic therapy, PDT) z użyciem werteporfiny i afliberceptu, nie ustalono więc profilu bezpieczeństwa takiego leczenia.

Nadwrażliwość na substancję czynną aflibercept lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Czynne lub podejrzewane zakażenie gałki ocznej lub jej okolicy. Czynne, ciężkie zapalenie wnętrza gałki ocznej.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje związane z procedurą wstrzyknięcia do ciała szklistego

Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym wstrzyknięcia afliberceptu, miały związek z występowaniem zapalenia wnętrza gałki ocznej, stanu zapalnego wewnątrz oka, przedarciowego odwarstwienia siatkówki, przedarcia siatkówki oraz jatrogennej zaćmy urazowej.

Podczas podawania produktu Afqlir należy zawsze stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Ponadto, należy monitorować pacjentów przez tydzień po wstrzyknięciu, co pozwoli na wczesne rozpoczęcie leczenia ewentualnego zakażenia. Pacjentów należy poinstruować o konieczności niezwłocznego zgłaszania jakichkolwiek objawów, które mogłyby sugerować zapalenie wnętrza gałki ocznej lub którekolwiek z innych zdarzeń wymienionych powyżej.

Ampułkostrzykawka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu). Nadmiar objętości należy usunąć przed podaniem.

Obserwowano wzrost ciśnienia śródgałkowego w ciągu 60 minut od wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym także afliberceptu. Należy zastosować specjalne środki ostrożności u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną jaskrą (nie należy wstrzykiwać produktu Afqlir, gdy ciśnienie śródgałkowe wynosi ≥ 30 mmHg). We wszystkich przypadkach należy w odpowiedni sposób monitorować zarówno ciśnienie śródgałkowe jak i ukrwienie tarczy nerwu wzrokowego i w razie potrzeby zastosować odpowiednie postępowanie.

Immunogenność

Ponieważ Afqlir jest produktem białkowym, może wywoływać odczyny immunologiczne. Należy poinstruować pacjentów, aby zgłaszali wszelkie objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia śródgałkowego, tzn. ból, światłowstręt lub zaczerwienienie, gdyż mogą to być objawy świadczące o nadwrażliwości.

Działania ogólnoustrojowe

Po wstrzyknięciu doszklistkowym inhibitorów VEGF zgłaszano ogólnoustrojowe działania niepożądane, m.in. krwotoki i zdarzenia zakrzepowo–zatorowe; istnieje teoretyczne ryzyko, że może mieć to związek z hamowaniem VEGF. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Afqlir w leczeniu pacjentów z CRVO, BRVO, DME lub CNV wtórną do krótkowzroczności, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny mózgu lub zawał mięśnia sercowego. U tych pacjentów należy zachować ostrożność w okresie stosowania tego produktu leczniczego.

Inne

Podobnie jak w przypadku leczenia doszklistkowego AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności innymi preparatami anty-VEGF, w przypadku stosowania produktu Afqlir znajdują zastosowanie następujące informacje:

• Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności leczenia afliberceptem podawanym jednocześnie do obu oczu na poziomie ogólnoustrojowym. Jeśli jednocześnie wykonywane jest leczenie obu oczu, może to spowodować zwiększone narażenie ogólnoustrojowe, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

• Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń). Brak danych na temat jednoczesnego stosowania afliberceptu z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (ogólnoustrojowego lub miejscowego – do oka).

• Do czynników ryzyka mogących prowadzić do przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po leczeniu lekami anty-VEGF wysiękowej postaci AMD należy rozległe i (lub) daleko posunięte odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. Rozpoczynając leczenie produktem Afqlir, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki.

• Należy odstąpić od leczenia pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami plamki w stadium 3 lub 4.

• W razie pęknięcia siatkówki należy wstrzymać się z podaniem dawki i nie wznawiać leczenia do całkowitego wygojenia się pęknięcia.

• Podawanie leku należy wstrzymać i nie wznawiać leczenia przed kolejną wyznaczoną wizytą, jeśli wystąpi:

  • pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (BCVA) o ≥30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku;

  • wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki lub jeśli wielkość wylewu obejmuje ≥50% całkowitej powierzchni zmiany;

• Podawanie leku należy wstrzymać na 28 dni przed lub po wykonanych lub planowanych operacjach śródgałkowych.

• Produktu Afqlir nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym afliberceptu.

• Istnieje ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z niedokrwiennym CRVO i BRVO.

Leczenie nie jest zalecane u pacjentów, u których występują kliniczne objawy nieodwracalnej utraty wzroku spowodowanej niedokrwienną postacią CRVO/BRVO.

Populacje pacjentów, u których uzyskano ograniczone dane

Istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z DME w przebiegu cukrzycy typu I oraz u chorych na cukrzycę z odsetkiem HbA1c przekraczającym 12% bądź z proliferacyjną retinopatią cukrzycową.

Produktu leczniczego aflibercept nie badano u pacjentów z aktywnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi ani u pacjentów ze współistniejącymi chorobami oczu, takimi jak odwarstwienie siatkówki czy obecność otworu plamki. Nie ma także doświadczenia ze stosowaniem afliberceptu w leczeniu chorych na cukrzycę z niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym. Opisane powyżej braki informacji powinny być brane pod uwagę przez lekarza podczas stosowania produktu Afqlir u tych pacjentów.

W odniesieniu do CNV wtórnej do krótkowzroczności brak jest doświadczeń ze stosowaniem afliberceptu w leczeniu pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego, pacjentów, których wcześniej poddano leczeniu CNV wtórnej do krótkowzroczności, oraz pacjentów ze zmianami pozaplamkowymi.

Ważne informacje o niektórych składnikach

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Lek zawiera 0,02 mg polisorbatu 20 w każdej podanej dawce 0,05 ml (50 mikrolitrów) roztworu. Polisorbaty mogą wywoływać reakcje alergiczne. Należy zapytać pacjenta, czy rozpoznano u niego jakiekolwiek alergie.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W ośmiu badaniach III fazy populację objętą oceną bezpieczeństwa stanowiło łącznie 3102 pacjentów. Wśród nich, 2501 było leczonych dawką zalecaną wynoszącą 2 mg.

Ciężkie oczne działania niepożądane w badanym oku, związane z procedurą wstrzyknięcia, występowały z częstością mniejszą niż 1 na 1900 wstrzyknięć doszklistkowych afliberceptu i obejmowały one: ślepotę, zapalenie wnętrza gałki ocznej, odwarstwienie siatkówki, zaćmę urazową, zaćmę, krwotok do ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego oraz wzrost ciśnienia śródgałkowego.

Najczęstsze działania niepożądane (występujące u co najmniej 5% pacjentów leczonych afliberceptem) obejmowały: krwotok spojówkowy (25%), krwotok siatkówkowy (11%), zmniejszoną ostrość widzenia (11%), ból oka (10%), zaćmę (8%), wzrost ciśnienia śródgałkowego (8%), odłączenie ciała szklistego (7%) i męty w ciele szklistym (7%).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Dane dotyczące bezpieczeństwa przedstawione poniżej obejmują wszystkie działania niepożądane z ośmiu badań III fazy dotyczących wysiękowej postaci AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności z potencjalną możliwością związku przyczynowego z zabiegiem wstrzyknięcia leku lub produktem leczniczym.

Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, stosując następującą konwencję:

Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono w kolejności od najpoważniejszych.

Tabela 1: Wszystkie pojawiające się w trakcie leczenia działania niepożądane zgłaszane u pacjentów w badaniach III fazy (połączone w jedną pulę dane z poszczególnych badań III fazy dla następujących wskazań: wysiękowego AMD, CRVO, BRVO, DME i CNV wtórnej do krótkowzroczności) lub po wprowadzeniu produktu do obrotu

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

* Schorzenia, o których wiadomo, że są związane z wysiękową postacią AMD. Obserwowane jedynie w badaniach dotyczących wysiękowej postaci AMD.

** Zapalenie wnętrza gałki ocznej z dodatnimi i ujemnymi posiewami

*** W okresie po wprowadzeniu do obrotu, raporty dotyczące nadwrażliwości w tym wysypka, świąd, pokrzywka oraz pojedyncze przypadki ciężkich reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych.

**** Na podstawie raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych

W badaniach III fazy w wysiękowej postaci AMD zaobserwowano zwiększenie częstości występowania krwotoku spojówkowego u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Zwiększona częstość występowania była porównywalna u pacjentów leczonych ranibizumabem i afliberceptem.

Tętnicze powikłania zakrzepowo-zatorowe (ang. Arterial Thromboembolic Events, ATEs) są działaniami niepożądanymi potencjalnie związanymi z ogólnoustrojową inhibicją VEGF. Po doszklistkowym zastosowaniu inhibitorów VEGF istnieje potencjalne ryzyko tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru mózgu i zawału serca.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego aflibercept, z udziałem pacjentów z AMD, DME, RVO, CNV wtórną do krótkowzroczności oraz ROP obserwowano niską częstotliwość występowania tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i nie wykazano znaczących różnic między grupami poddanymi leczeniu afliberceptem a grupami kontrolnymi.

Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje ryzyko immunogenności produktu Afqlir.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym afliberceptu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania afliberceptu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zarodek i płód.

Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu śródgałkowym jest bardzo niska, nie należy stosować produktu Afqlir w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

W oparciu o bardzo ograniczone dane dotyczące ludzi, aflibercept może nieznacznie przenikać do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Aflibercept jest dużą cząsteczką białka i oczekuje się, że ilość leku wchłoniętego przez niemowlę będzie minimalna. Wpływ afliberceptu na noworodka/niemowlę karmione piersią jest nieznany.

Jako środek ostrożności nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania produktu Afqlir.

Płodność

Wyniki badań na zwierzętach z wysoką ekspozycją ogólnoustrojową wskazują, że aflibercept może upośledzać płodność zarówno u mężczyzn jak i u kobiet. Takich efektów nie spodziewa się po podaniu śródgałkowym, ze względu na bardzo niską ekspozycję ogólnoustrojową.

W badaniach klinicznych stosowano dawki do 4 mg w odstępach miesięcznych, miały również miejsce pojedyncze przypadki przedawkowania w dawce 8 mg.

Przedawkowanie zwiększoną objętością wstrzyknięcia może zwiększyć ciśnienie śródgałkowe. Dlatego też w razie przedawkowania należy monitorować ciśnienie śródgałkowe, a jeżeli lekarz prowadzący uzna to za niezbędne, należy rozpocząć odpowiednie leczenie.

Roztwór do wstrzykiwań

Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do brązowawo-żółtego, izoosmotyczny.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne / Środki antyneowaskularyzacyjne kod ATC: S01LA05.

Aflibercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym składającym się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów VEGF 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1.

Aflibercept jest produkowany w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA.

Aflibercept działa jako rozpuszczalny receptor przynętowy, który wiąże VEGF-A i PlGF z większym powinowactwem niż ich naturalne receptory i w ten sposób może zahamować wiązanie i aktywację tych pokrewnych receptorów VEGF.

Afqlir jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu/.

Mechanizm działania

Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A (VEGF-A) i łożyskowy czynnik wzrostu (ang. Placental Growth Factor, PlGF) należą do rodziny VEGF czynników angiogennych. Mogą one działać jako silne czynniki mitogenne i chemotaktyczne oraz czynniki zwiększające przepuszczalność naczyń określonych komórek śródbłonka. VEGF działa za pośrednictwem dwóch receptorów kinaz tyrozynowych, VEGFR-1 i VEGFR-2, znajdujących się na powierzchni komórek śródbłonka. PlGF wiąże się tylko z VEGFR-1, który jest także obecny na powierzchni leukocytów. Nadmierna aktywacja tych receptorów przez VEGF-A może powodować patologiczne nowotworzenie naczyń i nadmierną przepuszczalność naczyń. W tych procesach, PlGF może współdziałać z VEGF-A i jest również znany jako promotor infiltracji leukocytów oraz stanu zapalnego naczyń krwionośnych.

Działanie farmakodynamiczne

Wysiękowa postać AMD

Wysiękowa postać AMD charakteryzuje się patologiczną neowaskularyzacją podsiatkówkową (ang. Choroidal Neovascularisation, CNV). Wyciek krwi i płynu z CNV może spowodować pogrubienie lub obrzęk siatkówki i (lub) krwawienie podsiatkówkowe lub wewnątrzsiatkówkowe, co prowadzi do pogorszenia ostrości wzroku.

U pacjentów leczonych afliberceptem (jedno wstrzyknięcie na miesiąc przez trzy kolejne miesiące, a następnie jedno wstrzyknięcie co 2 miesiące), grubość centralnej części siatkówki [ang. Central Retinal Thickness, CRT] uległa zmniejszeniu niedługo po rozpoczęciu leczenia, a średni rozmiar CNV zmniejszył się. Podobne wyniki obserwowano podczas comiesięcznego leczenia ranibizumabem w dawce 0,5 mg.

W badaniu VIEW1, przy pomocy optycznej koherentnej tomografii (ang. Optical Coherence Tomography, OCT), odnotowano średnie zmniejszenie CRT (-130 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co dwa miesiące aflibercept 2 mg i -129 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co miesiąc ranibizumab 0,5 mg, pomiarów dokonano w tygodniu 52). Również w 52. tygodniu badania VIEW2 odnotowano średnie zmniejszenie CRT przy pomocy OCT (-149 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co dwa miesiące aflibercept 2 mg i -139 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co miesiąc ranibizumab w dawce 0,5 mg). Zmniejszenie wielkości CNV i zmniejszenie CRT na ogół utrzymywały się w drugim roku badań.

Badanie ALTAIR przeprowadzono wśród japońskich pacjentów z wcześniej nieleczoną wysiękową postacią AMD, wykazując podobne wyniki do uzyskanych w badaniach VIEW, stosując 3 początkowe, comiesięczne iniekcje afliberceptu 2 mg, następnie jedno wstrzyknięcie po kolejnych 2 miesiącach, a potem kontynuowano leczenie stosując schemat dawkowania „treat-and-extend”, w którym odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami były zmienne (dostosowanie odstępów o 2 lub o 4 tygodnie), do maksymalnie 16 tygodni, według wcześniej określonych kryteriów. W 52. tygodniu odnotowano średnie zmniejszenie centralnej grubości siatkówki (CRT) w OCT o -134,4 i -126,1 mikrometrów odpowiednio dla grupy z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie i grupy z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie. Odsetek pacjentów bez obecności płynu w OCT w 52. tygodniu wynosił odpowiednio 68,3% i 69,1% w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie i w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie.Zmniejszenie CRT na ogół utrzymywało się w obu ramionach leczenia w drugim roku badania ALTAIR.

Badanie ARIES zaprojektowano w celu oceny równoważności schematu dawkowania „treat-and- extend” afliberceptu 2 mg, rozpoczętego bezpośrednio po podaniu 3 początkowych, comiesięcznych iniekcji i jednego dodatkowego wstrzyknięcia po 2 miesiącach, w porównaniu ze schematem dawkowania „treat-and-extend” rozpoczętym po pierwszym roku leczenia. W przypadku pacjentów wymagających częstszego dawkowania niż co 8 tygodni, przynajmniej raz w trakcie badania, CRT pozostawało wyższe, ale średnia redukcja CRT od oceny wyjściowej do 104. tygodnia wynosiła −160,4 mikrometrów, podobnie jak w przypadku pacjentów leczonych w odstępach co 8 tygodni lub rzadziej.

Obrzęk plamki żółtej wtórny do CRVO i BRVO

W przebiegu CRVO i BRVO dochodzi do niedokrwienia siatkówki, które daje sygnał do uwalniania VEGF, co z kolei destabilizuje połączenia zamykające i sprzyja proliferacji komórek śródbłonka.

Zwiększenie ekspresji VEGF wiąże się z uszkodzeniem bariery krew-siatkówka, zwiększoną przepuszczalnością naczyń, obrzękiem siatkówki i powikłaniami związanymi z neowaskularyzacją.

U pacjentów leczonych afliberceptem w dawce 2 mg, którzy otrzymali 6 comiesięcznych wstrzyknięć wystąpiła stała, szybka i wyraźna odpowiedź w zakresie parametrów morfologicznych (mierzona poprawą średniej CRT). W tygodniu 24. redukcja CRT była statystycznie większa w porównaniu z grupami kontrolnymi we wszystkich trzech badaniach (COPERNICUS w CRVO: -457 w porównaniu z -145 mikrometrami; GALILEO w CRVO: -449 w porównaniu z -169 mikrometrami; VIBRANT w BRVO: -280 w porównaniu z -128 mikrometrami).

Odnotowany spadek wyjściowej CRT utrzymywał się do zakończenia każdego badania – tzn. do tygodnia 100. w badaniu COPERNICUS, do tygodnia 76. w badaniu GALILEO i do tygodnia 52. w badaniu VIBRANT.

Cukrzycowy obrzęk plamki

Cukrzycowy obrzęk plamki jest konsekwencją retinopatii cukrzycowej i charakteryzuje się wzrostem przepuszczalności naczyń i uszkodzeniem naczyń włosowatych siatkówki, co może prowadzić do pogorszenia ostrości widzenia.

U pacjentów leczonych afliberceptem, z których większość była sklasyfikowana jako pacjenci z cukrzycą typu II, obserwowano szybką i utrzymującą się odpowiedź w zakresie parametrów morfologicznych (CRT, poziom DRSS).

W badaniach VIVID ^DME i VISTA ^DME stwierdzono statystycznie istotny wyższy średni spadek wartości wyjściowej CRT w 52. tygodniu badania u pacjentów leczonych afliberceptem w porównaniu do grupy kontrolnej poddawanej laseroterapii: odpowiednio o -192,4 i -183,1 mikrometra w grupach leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz o -66,2 i -73,3 mikrometra w grupach kontrolnych. W 100. tygodniu spadek utrzymywał się nadal i wynosił w badaniach VIVID ^DME i VISTA ^DME odpowiednio -195,8 i -191,1 mikrometra w grupach leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz -85,7 i -83,9 mikrometra w grupach kontrolnych.

W badaniach VIVID ^DME i VISTA ^DME oceniano w sposób wstępnie określony ≥2-stopniową poprawę w skali DRSS. Wskaźnik DRSS był ocenialny u 73,7% pacjentów w badaniu VIVID ^DME i u 98,3% pacjentów w badaniu VISTA ^DME. W 52. tygodniu badania odpowiednio u 27,7% i 29,1% w grupach leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz u 7,5% i 14,3% w grupach kontrolnych wystąpiła ≥2-stopniowa poprawa DRSS. W 100. tygodniu odpowiednie odsetki wynosiły 32,6% i 37,1% w grupach leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni oraz 8,2% i 15,6% w grupach kontrolnych.

W badaniu VIOLET porównywano trzy różne schematy dawkowania produktu leczniczego aflibercept w dawce 2 mg w leczeniu DME, po co najmniej jednym roku leczenia ze stałymi odstępami między dawkami, w którym to roku leczenie rozpoczynano od pięciu kolejnych comiesięcznych dawek, a następnie podawano lek co 2 miesiące. W 52. tygodniu i 100. tygodniu badania, tj. w drugim i trzecim roku leczenia, średnie zmiany CRT były klinicznie podobne w grupach leczonych według schematów:

„treat-and-extend” (2T&E), w zależności od potrzeby ( pro re nata ) (2PRN) oraz leczonych afliberceptem w dawce 2 mg co 8 tygodni (2Q8) i wynosiły odpowiednio -2,1, 2,2 i -18,8 mikrometra w 52.tygodniu oraz 2,3, -13,9 i -15,5 mikrometra w 100. tygodniu.

Neowaskularyzacja podsiatkówkowa wtórna do krótkowzroczności

Neowaskularyzacja podsiatkówkowa (CNV) wtórna do krótkowzroczności jest częstą przyczyną utraty wzroku u osób dorosłych z patologiczną krótkowzrocznością. Choroba rozwija się w drodze mechanizmu gojenia się ran w następstwie pęknięć błony Brucha i stanowi najbardziej zagrażający wzrokowi mechanizm w przebiegu patologicznej krótkowzroczności.

U pacjentów leczonych afliberceptem w badaniu MYRROR (jedno wstrzyknięcie podano na początku leczenia, a dodatkowe wstrzyknięcia podano w przypadku utrzymywania się choroby lub nawrotu), wartość CRT spadła krótko po rozpoczęciu leczenia, na korzyść afliberceptu w 24. tygodniu (odpowiednio -79 i -4 mikrometry w grupie leczonej afliberceptem w dawce 2 mg oraz w grupie kontrolnej) i utrzymywała się do 48. tygodnia.

Dodatkowo średni rozmiar zmian CNV uległ zmniejszeniu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wysiękowa postać AMD

Bezpieczeństwo i skuteczność afliberceptu oceniano u pacjentów z wysiękową postacią AMD w dwóch podwójnie maskowanych, randomizowanych badaniach wieloośrodkowych z aktywną kontrolą (VIEW1 i VIEW2), w których łącznie 2 412 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (1817 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 49 do 99 lat (średnio 76 lat). W tych badaniach klinicznych około 89% (1616/1817) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 63% (1139/1817) było w wieku 75 lat lub starszych. W każdym badaniu pacjentów w stosunku 1:1:1:1 losowo przydzielono do 1 z 4 następujących schematów dawkowania:

1. aflibercept w dawce 2 mg co 8 tygodni po 3 początkowych dawkach comiesięcznych (aflibercept 2Q8);

2. aflibercept w dawce 2 mg co 4 tygodnie (aflibercept 2Q4);

3. aflibercept w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (aflibercept 0,5Q4); oraz

4. ranibizumab w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (ranibizumab 0,5Q4).

W drugim roku badań pacjenci nadal otrzymywali tę samą dawkę, do której zostali początkowo zrandomizowani, ale według zmodyfikowanego schematu dawkowania, kierującego się oceną wpływu na widzenie oraz efektów anatomicznych, ze zdefiniowanym przez protokół maksymalnym odstępem dawkowania wynoszącym 12 tygodni.

W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set ), u których utrzymano widzenie tj. utrata mniej niż 15 liter w badaniu ostrości wzroku w 52. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi.

W 52. tygodniu badania VIEW1, 95,1% pacjentów w grupie aflibercept 2Q8 utrzymało widzenie w porównaniu do 94,4% pacjentów w grupie ranibizumab 0,5Q4.W 52. tygodniu badania VIEW2, 95,6% pacjentów w grupie aflibercept 2Q8 utrzymało widzenie w porównaniu do 94,4% pacjentów w grupie ranibizumab 0,5Q4. W obu badaniach leczenie afliberceptem okazało się nie gorsze i klinicznie równoważne w porównaniu do grupy ranibizumab 0,5Q4.

Szczegółowe wyniki połączonej analizy obu badań są przedstawione w tabeli 2 i na rycinie 1 poniżej.

Tabela 2: Wyniki w zakresie skuteczności w 52. tygodniu (pierwotna analiza) i w 96. tygodniu; połączone dane z badań VIEW1 i VIEW2 ^B)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

^A) BCVA: Najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: Badanie Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: Średnie najmniejszych kwadratów w teście ANCOVA PPS: Per Protocol Set (wg protokołu)

^B) Wszystkie analizy zostały wykonane na pełnym zbiorze danych (ang. Full Analysis Set, FAS), metodą przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward, LOCF) z wyjątkiem odsetka pacjentów z zachowaną ostrością wzroku w 52 tygodniu, która jest wykonana na zbiorze wg protokołu

^C) Różnica jest wartością w grupie leku aflibercept minus wartość w grupie ranibizumabu. Wartość dodatnia oznacza przewagę leku aflibercept.

^D) Przedział ufności (ang. Confidence interval, CI) obliczony poprzez aproksymację do krzywej normalnej.

^E) Po rozpoczęciu leczenia trzema dawkami podawanymi co miesiąc.

^F) Przedział ufności leżący całkowicie powyżej progu -10% oznacza równoważność leku aflibercept względem ranibizumabu.

Rycina 1. Średnia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 96. tygodnia na podstawie połączonych danych pochodzących z badań VIEW1 i VIEW2 Tygodnie

Aflibercept 2 mg Q8 tygodnie

Ranibizumab 0,5 mg Q4 tygodnie

Średnia zmiana ostrości wzroku (litery) W połączonej analizie danych z VIEW1 i VIEW2 aflibercept wykazał znamienne klinicznie zmiany względem wartości początkowej we wstępnie określonym drugorzędowym punkcie końcowym dotyczącym skuteczności na podstawie kwestionariusza funkcji wzroku National Eye Institute (ang. National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25), bez klinicznie istotnych różnic w porównaniu z ranibizumabem. Wielkość tych zmian była podobna do zmian obserwowanych w publikacjach, które odpowiadały uzyskaniu 15 liter w zakresie najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang. Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

W drugim roku badań skuteczność zazwyczaj utrzymywała się do ostatniej oceny w tygodniu 96. i 2–4% pacjentów wymagało wszystkich wstrzyknięć wykonywanych co miesiąc, a jedna trzecia pacjentów wymagała co najmniej jednego wstrzyknięcia z odstępem pomiędzy dawkami wynoszącym tylko jeden miesiąc.

Spadek średniej powierzchni CNV był widoczny we wszystkich grupach dawkowania w obu badaniach.

Wyniki skuteczności we wszystkich ocenianych podgrupach (np. wiek, płeć, pochodzenie etniczne, wyjściowa ostrość wzroku, rodzaj zmiany, rozległość zmiany) w każdym badaniu oraz w połączonej analizie były zgodne z wynikami uzyskanymi w ogólnej populacji.

ALTAIR było 96-tygodniowym wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniem z udziałem 247 pacjentów japońskich z wcześniej nieleczoną wysiękową postacią AMD, zaprojektowanym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa afliberceptu stosowanego w schemacie dawkowania „treat-and-extend” z modyfikacją odstępów między dawkami według dwóch różnych schematów (o 2 i o 4 tygodnie).

Wszyscy pacjenci otrzymywali comiesięczne dawki afliberceptu2 mg przez 3 miesiące, a następnie jedno wstrzyknięcie po kolejnych 2 miesiącach. W tygodniu 16 pacjenci zostali poddani randomizacji w stosunku 1:1 do dwóch grup leczonych: 1) aflibercept w schemacie „treat-and-extend” z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie oraz 2) aflibercept w schemacie „treat-and-extend” z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie. Decyzję o wydłużeniu lub skróceniu odstępu między kolejnymi dawkami podejmowano na podstawie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych zdefiniowanych w protokole, przy czym maksymalny odstęp między dawkami wynosił 16 tygodni w przypadku obu grup.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była średnia zmiana BCVA pomiędzy oceną wyjściową i tygodniem 52. Drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek pacjentów z utratą ≤15 liter oraz odsetek pacjentów z poprawą BCVA o co najmniej 15 liter pomiędzy oceną wyjściową a tygodniem 52.

W tygodniu 52 pacjenci w grupie leczonej schematem „treat-and-extend” z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie zyskali średnio 9,0 liter w stosunku do oceny wyjściowej w porównaniu z 8,4 litery u osób w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie [różnica w liczbie liter obliczona metodą najmniejszych kwadratów [LS] (95% CI): -0,4 (-3,8;3,0), ANCOVA]. Odsetek pacjentów z utratą ≤ 15 liter w obu grupach leczonych był podobny (96,7% w grupie z modyfikacją

• 2 tygodnie i 95,9% w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie). Odsetek pacjentów z poprawą o ≥15 liter w tygodniu 52 wynosił 32,5% w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i 30,9% w grupie z modyfikacją

• 4 tygodnie. Odsetek pacjentów, u których wydłużono odstęp między dawkami do 12 tygodni lub dłużej wynosił 42,3% w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i 49,6% w grupie z modyfikacją

• 4 tygodnie. Ponadto w grupie, w której modyfikowano odstępy między dawkami o 4 tygodnie, u 40,7% pacjentów odstęp wydłużono do 16 tygodni. Podczas ostatniej wizyty do 52 tygodnia, u 56,8% i 57,8% pacjentów - odpowiednio - w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i w grupie z

  modyfikacją o 4 tygodnie zaplanowano termin kolejnego wstrzyknięcia po okresie 12 tygodni lub dłuższym.

W drugim roku badania skuteczność na ogół utrzymywała się aż do ostatniej oceny w 96. tygodniu włącznie: pacjenci w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 2 tygodnie zyskali średnio 7,6 liter w stosunku do oceny wyjściowej, a pacjenci w grupie z modyfikacją odstępów między dawkami o 4 tygodnie 6,1 litery. Odsetek pacjentów, u których wydłużono odstęp między dawkami do 12 tygodni lub dłużej wynosił 56,9% w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i 60,2% w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie. Podczas ostatniej wizyty przed 96. tygodniem, u 64,9% i 61,2% pacjentów - odpowiednio - w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie zaplanowano termin kolejnego wstrzyknięcia po okresie 12 tygodni lub dłuższym. W drugim roku leczenia zarówno pacjenci w grupie z modyfikacją o 2 tygodnie i w grupie z modyfikacją o 4 tygodnie otrzymali średnio odpowiednio 3,6 i 3,7 wstrzyknięć. W ciągu 2 lat leczenia pacjenci otrzymali średnio 10,4 wstrzyknięć.

Profil bezpieczeństwa dotyczący gałki ocznej i profil bezpieczeństwa ogólnoustrojowego były podobne do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego w głównych badaniach VIEW1 i VIEW2.

ARIES było 104-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniem z udziałem 269 pacjentów z wcześniej nieleczoną wysiękową postacią AMD, zaprojektowanym w celu oceny równoważności pod względem skuteczności, jak również bezpieczeństwa schematu dawkowania „treat-and-extend” rozpoczynanego po podaniu 3 kolejnych, dawek comiesięcznych, a następnie jednego dodatkowego wstrzyknięcia po 2 miesiącach, w porównaniu ze schematem dawkowania „treat-and-extend” rozpoczynanym po pierwszym roku leczenia.

W badaniu ARIES oceniano również odsetek pacjentów, którzy wymagali częstszego leczenia niż co 8 tygodni, w zależności od decyzji badacza. Spośród 269 pacjentów, 62 pacjentów otrzymało częstsze dawkowanie przynajmniej raz w trakcie trwania badania. Tacy pacjenci kontynuowali udział w badaniu i otrzymywali leczenie według najlepszej oceny klinicznej badacza, ale nie częściej niż co 4 tygodnie, a po tym czasie możliwe było ponowne wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami. Średni odstęp pomiędzy kolejnymi podaniami leku po podjęciu decyzji o zastosowaniu częstszego leczenia wynosił 6,1 tygodnia. W 104. tygodniu wartość BCVA była niższa u pacjentów wymagających intensywniejszego leczenia przynajmniej raz w czasie trwania badania, w porównaniu z pacjentami, którzy tego nie wymagali, a średnia zmiana BCVA od oceny wyjściowej do zakończenia badania wynosiła +2,3 ± 15,6 liter. Wśród pacjentów, którzy otrzymali częstsze leczenie, u 85,5% ostrość wzroku została utrzymana, tzn. nastąpiła utrata mniej niż 15 liter, a u 19,4% nastąpiła poprawa

• 15 liter lub więcej. Profil bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących leczenie częściej niż co 8 tygodni był porównywalny z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa w badaniach VIEW 1 i VIEW 2.

Obrzęk plamki żółtej wtórny do CRVO

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania afliberceptu u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej wtórnym do CRVO poddano ocenie w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie maskowanych badaniach kontrolowanych pozorowanym podawaniem produktu (COPERNICUS i GALILEO), w których łącznie 358 pacjentów otrzymało leczenie i spełniło kryteria oceny skuteczności (217 leczonych afliberceptem). Wiek pacjentów wynosił od 22 do 89 lat (średnio 64 lata). W badaniach dotyczących CRVO około 52% (112/217) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia afliberceptem było w wieku 65 lat lub starszych, a około 18% (38/217) było w wieku 75 lat lub starszych. W obu badaniach pacjentów losowo przydzielono w proporcji 3:2 do grupy otrzymującej 2 mg afliberceptu podawanego co 4 tygodnie (2Q4) lub do grupy kontrolnej otrzymującej pozorowane iniekcje co 4 tygodnie, w sumie 6 iniekcji.

Po podaniu 6 kolejnych comiesięcznych iniekcji pacjenci otrzymywali leczenie tylko wtedy, gdy spełniali określone wcześniej kryteria leczenia, z wyjątkiem pacjentów z grupy kontrolnej w badaniu GALILEO, którzy nadal otrzymywali terapię pozorowaną (kontrola kontroli) aż do 52. tygodnia.

Począwszy od tego punktu czasowego, wszyscy pacjenci byli leczeni, jeśli spełniali określone wcześniej kryteria.

W obu badaniach głównym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów, którzy w 24. tygodniu uzyskali co najmniej 15 liter w BCVA w porównaniu z wartościami wyjściowymi.

Drugorzędową zmienną skuteczności była zmiana ostrości wzroku w 24. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi.

W obu badaniach różnica pomiędzy badanymi grupami była statystycznie istotna i wskazywała na przewagę afliberceptu. Maksymalna poprawa ostrości wzroku została osiągnięta w 3. miesiącu leczenia z późniejszą stabilizacją osiągniętej ostrości wzroku i CRT, aż do 6. miesiąca. Ta statystycznie istotna różnica utrzymywała się przez 52 tygodnie.

Szczegółowe wyniki analizy obu badań przedstawiono w tabeli 3 i na rysunku 2 poniżej.

Tabela 3: Wyniki w zakresie skuteczności w tygodniu 24, 52 i 76/100 (pełen zestaw analiz z LOCF ^C ) w badaniach COPERNICUS i GALILEO

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

A) Różnica wynika z aflibercept 2 mg Q4 minus kontrola.

^B) Różnicę i przedział ufności (CI) obliczono przy użyciu testu Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dostosowanego do regionu (Ameryka w porównaniu z resztą świata w badaniu COPERNICUS i Europa w porównaniu z obszarem Azja/Pacyfik w badaniu GALILEO) i kategorii wartości wyjściowej BCVA (>20/200 i ≤20/200).

^C) BCVA: najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. best-corrected visual acuity ) ETDRS: Badanie Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: metoda przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward ) SD: odchylenie standardowe (ang. standard deviation ) LS: Średnie najmniejszych kwadratów w teście ANCOVA ^D) Średnia różnica i przedział ufności w metodzie LS na podstawie modelu ANCOVA z takimi czynnikami jak grupa leczona, region (Ameryka w porównaniu z resztą świata w badaniu COPERNICUS i Europa w porównaniu z obszarem Azja/Pacyfik w badaniu GALILEO) oraz kategoria wartości wyjściowej BCVA (>20/200 i ≤20/200)

E) W badaniu COPERNICUS, pacjenci z grupy kontrolnej mogli otrzymywać aflibercept w razie potrzeby nawet co 4 tygodnie w okresie od 24. do 52. tygodnia; pacjenci odbywali wizyty co 4 tygodnie.

F) W badaniu COPERNICUS, zarówno pacjenci z grupy kontrolnej jak i pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej aflibercept 2 mg otrzymywali aflibercept 2 mg w razie potrzeby nawet co 4 tygodnie w okresie od 52. do 96. tygodnia; pacjenci odbywali obowiązkowe wizyty co kwartał, lecz w razie konieczności mogli odbywać wizyty dodatkowe z częstotliwością nawet co 4 tygodnie.

G) W badaniu GALILEO, zarówno pacjenci z grupy kontrolnej jak i pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej aflibercept 2 mg otrzymywali aflibercept 2 mg w razie potrzeby nawet co 8 tygodni w okresie od 52. do 68. tygodnia; pacjenci odbywali obowiązkowe wizyty co 8 tygodni.

Rycina 2: Średnia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 76/100. tygodnia w zależności od leczonej grupy w badaniach COPERNICUS i GALILEO (pełen zestaw analiz)

Aflibercept jest podawany bezpośrednio do ciała szklistego, aby uzyskać odpowiedni miejscowy efekt w oku.

Wchłanianie/Dystrybucja

Aflibercept po podaniu do ciała szklistego jest wolno wchłaniany z oka do układu krążenia i występuje w krążeniu ogólnym głównie w formie nieaktywnego, stabilnego kompleksu z VEGF, natomiast tylko „wolny aflibercept” jest zdolny do wiązania endogennego VEGF.

W farmakokinetycznym badaniu cząstkowym z udziałem 6 pacjentów z neowaskularnym AMD i częstym pobieraniem próbek, maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu (ogólnoustrojowe Cmax) było niskie, średnio około 0,02 mikrograma/ml (zakres od 0 do 0,054) w ciągu 1 do 3 dni po wstrzyknięciu 2 mg leku do ciała szklistego, a dwa tygodnie po podaniu było niewykrywalne u prawie wszystkich pacjentów. Aflibercept podawany do ciała szklistego co 4 tygodnie nie kumuluje się w osoczu.

Na modelach zwierzęcych wykazano, iż średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu jest około 50 do 500 razy niższe od stężenia afliberceptu wymaganego do hamowania aktywności biologicznej ogólnoustrojowego VEGF o 50%, zmiany ciśnienia krwi zaobserwowano po osiągnięciu stężenia około 10 mikrogramów/ml wolnego afliberceptu w krążeniu. Ciśnienie powracało do wartości wyjściowej, gdy poziom spadł poniżej około 1 mikrograma/ml. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników obserwowano, że po podaniu pacjentom do ciała szklistego 2 mg afliberceptu, średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu jest ponad 100 razy niższe niż jego stężenie wymagane do związania połowy ogólnoustrojowego VEGF (2,91 mikrograma/ml). Z tego względu występowanie ogólnoustrojowych efektów farmakodynamicznych, takich jak zmiany ciśnienia krwi, jest mało prawdopodobne.

W farmakokinetycznych badaniach uzupełniających u pacjentów z CRVO, BRVO, DME lub CNV wtórną do krótkowzroczności średnie wartości Cmax wolnego afliberceptu w osoczu były podobne i mieściły się w zakresie 0,03–0,05 mikrogramów/ml, a indywidualne wartości nie przekraczały 0,14 mikrogramów/ml. Następnie, zazwyczaj w ciągu tygodnia, wartości stężenia wolnego afliberceptu w osoczu obniżały się do wartości poniżej lub do granicy oznaczalności; u wszystkich pacjentów po 4 tygodniach stężenie przed podaniem kolejnej dawki było nieoznaczalne.

Eliminacja

Ponieważ aflibercept jest produktem na bazie białka, nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu.

Wolny aflibercept wiąże VEGF tworząc stabilny, nieaktywny kompleks. Podobnie jak w przypadku innych dużych białek oczekuje się, że zarówno wolny jak i związany aflibercept są usuwane poprzez katabolizm proteolityczny.

Zaburzenie czynności nerek

Nie przeprowadzono szczególnych badań z udziałem afliberceptu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.

Analiza właściwości farmakokinetycznych u pacjentów w badaniu VIEW2, z których 40% miało zaburzenia czynności nerek (24% łagodne, 15% umiarkowane, a 1% ciężkie), nie wykazała różnic w odniesieniu do stężenia aktywnego leku po podaniu do ciała szklistego co 4 lub 8 tygodni.

Podobne wyniki zaobserwowano u pacjentów z CRVO w badaniu GALILEO, u pacjentów z DME w badaniu VIVID ^DME i u pacjentów z CNV wtórną do krótkowzroczności w badaniu MYRROR.

W badaniach nieklinicznych nad toksycznością dawek wielokrotnych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie ogólnoustrojowe było znacznie większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi po podaniu do ciała szklistego w planowanej dawce klinicznej, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

U małp otrzymujących aflibercept do ciała szklistego przy ogólnoustrojowej ekspozycji przekraczającej maksymalne dawki podawane ludziom, obserwowano nadżerki i owrzodzenia nabłonka oddechowego w małżowinach nosowych. Ekspozycja ogólnoustrojowa w przeliczeniu na Cmax i AUC na wolny aflibercept była, odpowiednio, około 200- i 700-krotnie wyższa w porównaniu z odpowiednimi wartościami obserwowanymi u ludzi po podaniu dawki doszklistkowej wynoszącej 2 mg. Na poziomie niewywołującym dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) wynoszącym 0,5 mg/oko u małp ekspozycja ogólnoustrojowa była odpowiednio 42- i 56-krotnie większa w przeliczeniu na Cmax i AUC.

Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwego działania mutagennego lub rakotwórczego afliberceptu.

W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonych na ciężarnych królikach wykazano, że podany dożylnie (3 do 60 mg/kg) jak również podskórnie (0,1 do 1 mg/kg) aflibercept ma wpływ na rozwój wewnątrzmaciczny. Dawki na poziomie NOAEL u samic wynosiły odpowiednio 3 mg/kg lub 1 mg/kg. Nie zidentyfikowano poziomu NOAEL w odniesieniu do rozwoju płodowego. Przy dawce 0,1 mg/kg ekspozycja ogólnoustrojowa na wolny aflibercept w oparciu o Cmax i łączne AUC była odpowiednio o około 17 i 10 razy większa w porównaniu z odpowiednimi wartościami obserwowanymi u ludzi po podaniu do ciała szklistego dawki 2 mg.

Wpływ na płodność samców i samic oceniano w ramach 6-miesięcznego badania na małpach, którym podawano dożylnie aflibercept w dawkach od 3 do 30 mg/kg. Na wszystkich poziomach dawek obserwowano brak występowania lub nieregularne miesiączki związane ze zmianami w poziomie hormonów płciowych żeńskich oraz zmiany w morfologii i ruchliwości plemników. Na podstawie Cmax i AUC w odniesieniu do wolnego afliberceptu podawanego dożylnie w dawce 3 mg/kg ogólnoustrojowa ekspozycja była odpowiednio o około 4 900-krotnie i 1 500-krotnie większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi po podaniu leku do ciała szklistego w dawce 2 mg. Wszystkie zmiany były odwracalne.

Wstrzyknięcie produktu Afqlir wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów mogą wystąpić przejściowe zaburzenia widzenia związane z zabiegiem wstrzyknięcia lub badaniem oczu. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu odzyskania prawidłowych funkcji wzrokowych.

Polisorbat 20 (E 432) Histydyna L-histydyny monochlorowodorek jednowodny Trehalozy dwuwodzian Wodorotlenek sodu (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Okres ważności

3 lata

Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C do 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Nieotwarty blister można przechowywać poza lodówką (poniżej 30 °C) do 7 dni. Po otwarciu blistra należy zachować warunki aseptyczne.

Roztwór w ampułkostrzykawce (ze szkła typu I) oznaczonej linią dawkowania, z kopułą tłoka (z gumy elastomerowej) i z połączeniem Luer-Lock z nasadką na końcówce (z gumy elastomerowej). Każda ampułkostrzykawka zawiera objętość wynoszącą 0,165 ml. Opakowanie zawiera 1 ampułkostrzykawkę.

Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Jedna ampułkostrzykawka jest przeznaczona do jednorazowego użytku, wyłącznie do jednego oka. Pobranie wielu dawek z ampułkostrzykawki może zwiększyć ryzyko zanieczyszczenia i późniejszego zakażenia.

Ampułkostrzykawka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg afliberceptu (odpowiadająca 0,05 ml roztworu) Instrukcja użycia ampułkostrzykawki:

Przechowywanie i kontrola

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.

Przygotowanie i podawanie Każdą ampułkostrzykawkę należy stosować do leczenia tylko jednego oka. Nie otwierać jałowego blistra z ampułkostrzykawką poza czystym pomieszczeniem zabiegowym.

W celu wykonania wstrzyknięcia do ciała szklistego należy używać igły iniekcyjnej 30 G x ½ cala. Wykonać poniższe kroki z zachowaniem zasad aseptyki.

Opis ampułkostrzykawki

Nasadka strzykawki Uchwyt na palec Oznaczenie dawki 0,05 ml Korek gumowy Końcówka Luer Lock Trzon tłoka

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków.